曹一得、李良鵬綜述，陳鑫審校

胱天蛋白酶募集域蛋白家族在心血管疾病中的作用研究進(jìn)展

曹一得、李良鵬綜述，陳鑫審校

近年來關(guān)于胱天蛋白酶募集域蛋白（caspase recruitment domain protein，CARD）的研究較多，主要發(fā)現(xiàn)其與免疫、炎癥及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)有關(guān)。有研究表明，CARD家族在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，參與了心肌肥厚、心肌纖維化和心肌梗死等的病理、生理過程。壓力超負(fù)荷、缺血缺氧、交感神經(jīng)激活等各種刺激因素均可顯著影響CARD家族成員活性, 進(jìn)而通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子κB、絲裂原活化蛋白激酶等多種信號(hào)通路的表達(dá)影響心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。深入探討CARD家族成員的調(diào)控機(jī)制，有望為心血管疾病的防治提供新的線索。結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，本文就CARD家族成員在心血管系統(tǒng)生理、病理過程中的作用予以綜述。

綜述；胱天蛋白酶募集域蛋白；心血管疾??；信號(hào)通路

1 心血管疾病概述

近些年來，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和國(guó)民生活水平的變化，心血管疾病的發(fā)病率明顯升高，心血管疾病死亡也成為中國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位，且農(nóng)村居民心血管病的死亡率增加速度比城市居民更快[1,2]。心血管疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問題。

2 胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD） 概述

CARD最初發(fā)現(xiàn)與胱天蛋白酶（caspases）表達(dá)調(diào)控相關(guān)聯(lián)，因其通過CARD-CARD相互作用并與caspases相關(guān)因子結(jié)合、觸發(fā)凋亡反應(yīng)而得名[3]。在分子結(jié)構(gòu)上，CARD家族的成員均含有CARD結(jié)構(gòu)域，且目前因家族成員眾多，基于其整體結(jié)構(gòu)域的不同將CARD家族分為4個(gè)亞家族：（1）核苷酸結(jié)合域（nucleotide-binding domian，NBD）-CARDs，例如 Apaf-1、CARD6、CARD12、NOD1和NOD2等；（2）Coiled-coil-CARDs，例 如 CARD9、CARD10/carma3、CARD11/carma1 和 CARD14/carma2 等；（3）Bipartite-CARDs， 例 如 RIP2、ASC、 ARC、Bcl10/CIPER、 caspase-1,-2,-4,-5,-9 和 CARDINAL/CARD8等；（4）CARD-only proteins：ICEBERG 和 PSEUDO-ICE/COP。CARD家族與caspase基因有著密不可分的關(guān)系，例如：PSEUDO-ICE和ICEBERG分別與caspase-1的前結(jié)構(gòu)域有92%和53%的序列同一性[4,5]；Nod1與胱天蛋白酶的前體結(jié)合，能促進(jìn)caspase-9誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[6]； CARD12可能涉及caspase-1對(duì)炎癥和凋亡刺激的激活[7-9]等。胱天蛋白酶募集域凋亡抑制因子（apoptosis repressor with caspase recruitment domain，ARC）可以選擇性地作用于caspase蛋白，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。ARC是一種抗凋亡因子，磷酸化形式才能使其發(fā)揮抗凋亡活性，磷酸化使得ARC可以從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體中從而它可以與caspase-8和caspase-2結(jié)合，抑制它們的活性，減少凋亡的發(fā)生[10,11]。CARD家族成員參與調(diào)節(jié)許多重要生物過程，在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。近年，隨著對(duì)CARD家族成員的深入研究，其與心血管疾病的相互關(guān)聯(lián)尤其引人關(guān)注。探討這種關(guān)系的原理和機(jī)制，不僅可以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)心血管系統(tǒng)的病理生理過程，而且也可為疾病的診斷和治療提供新的思路。

3 CARD與高血壓

目前的研究發(fā)現(xiàn)，ARC與高血壓存在聯(lián)系。ARC是CARD家族中的一員，最初在骨骼肌和心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。Quadrilatero等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ARC在大多數(shù)組織中表達(dá)低或者缺失，在骨骼肌和心肌中表達(dá)很高，但在高血壓過程中的心肌、骨骼肌、血管平滑肌細(xì)胞中卻呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。ARC蛋白水平在小鼠主動(dòng)脈縮窄后導(dǎo)致的擴(kuò)張型心肌病及心力衰竭中減少，在高血壓中下調(diào)。其直接原因仍不清楚，可能是氧化應(yīng)激增強(qiáng)的結(jié)果，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4 CARD與心肌梗死

CARD3是心肌梗死后損害心肌的危險(xiǎn)因素，但CARD9是心肌梗死后抑制心室重構(gòu)的保護(hù)因子。CARD3又稱Rip2、RICK，是一個(gè)隸屬于CARD家族的受體蛋白。許多研究表明，CARD3在多種細(xì)胞死亡中被激活[13]：比如，CARD3在神經(jīng)元調(diào)節(jié)caspase-1的凋亡激動(dòng)中有重要作用[14]。CARD3的過表達(dá)也導(dǎo)致了許多細(xì)胞的凋亡，例如人胚胎腎細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞（MCF7）。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CARD3的缺失對(duì)心肌梗死后的心臟具有保護(hù)作用，其過表達(dá)加重了心肌梗死后的炎癥和凋亡。CARD3在缺血性心臟病后心力衰竭患者的心臟和小鼠心肌梗死后心力衰竭的心臟中表達(dá)增高。敲除心臟特異性CARD3能提高存活率，減少心肌梗死面積，改善心肌梗死后的心臟功能；而心臟特異的CARD3過表達(dá)增加了心肌梗死的死亡率，擴(kuò)大了心肌梗死面積，加重心功能失調(diào)；激活CARD3會(huì)促進(jìn)心肌梗死介導(dǎo)的心肌凋亡，并且增強(qiáng)心肌梗死后的炎癥反應(yīng)。心肌梗死數(shù)分鐘后，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2），c-Jun 氨基末端激酶（JNK1/2） 和 p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）在缺血的心肌和未受影響的左心室部分均被激活。值得注意的是，p38的表達(dá)水平在心肌梗死后CARD3過表達(dá)小鼠中明顯升高，但在CARD3敲除的小鼠中顯著減少，這暗示了CARD3可能通過MAPK通路來調(diào)節(jié)心肌梗死。激活核轉(zhuǎn)錄因子κB （NF-κB）通路的炎癥因子能誘導(dǎo)CARD3表達(dá)增加，進(jìn)而正向調(diào)節(jié)NF-κB通路的激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和心肌梗死后一系列的心肌損傷加重。CARD3介導(dǎo)的心肌梗死后心室重構(gòu)多數(shù)依賴于NF-κB和p38信號(hào)通路的激活，但是p38與NF-κB在心肌梗死后心室重構(gòu)上的相互聯(lián)系有待進(jìn)一步研究。

CARD9是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)的一類蛋白分子，主要在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)，可通過多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，激活后影響炎癥反應(yīng)，也在先天性免疫中起重要作用。賈之祥等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后CARD9表達(dá)上調(diào)，CARD9能抑制心肌梗死后的心肌重構(gòu)，并對(duì)心肌梗死后早期的炎癥反應(yīng)有一定的抑制作用從而影響此后心肌重構(gòu)。CARD9表達(dá)可能通過NF-κB、MAPK等信號(hào)通路影響下游因子的激活，這些激活的因子如何影響炎癥有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 CARD與心肌肥厚

CARD6與ARC均能夠延緩心肌肥厚的發(fā)生與發(fā)展，并且ARC已被證實(shí)可以阻止去甲腎上腺素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管緊張素II（Ang II）介導(dǎo)的心肌肥厚[17]。CARD6是CARD家族中重要的一員，首先被發(fā)現(xiàn)與免疫及腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CARD6明顯延緩了人類擴(kuò)張型心肌病進(jìn)展和鼠類壓力過載誘導(dǎo)的心臟肥厚。CARD6的分解加速了壓力過載誘導(dǎo)的心肌肥厚、纖維化和心功能改變。相反，心臟特異性的CARD6過表達(dá)則可明顯減緩心肌肥厚的應(yīng)答。CARD6介導(dǎo)的對(duì)抗心臟肥厚的保護(hù)作用歸因于絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶1（MEKK1）依賴的MEKERK1/2和JNK1/2信號(hào)的負(fù)向調(diào)節(jié)，但CARD6的抗肥厚效應(yīng)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入探討。此外，CARD6也能阻止心臟纖維化，并且減少慢性壓力過載導(dǎo)致的多種纖維化因子的表達(dá)，然而CARD6抑制心臟纖維化的機(jī)制還有待闡明。

萬帝等[19]的研究表明了ARC對(duì)心肌肥厚的影響，其結(jié)果提示，ARC磷酸化水平的降低可能是導(dǎo)致高血壓致心肌肥厚的因素。Murtaza等[17]研究顯示，ARC的過表達(dá)可以阻止心肌肥厚的發(fā)生，敲除內(nèi)分泌的ARC或者阻止其磷酸化使心肌更容易肥厚。過氧化氫酶的敲除可導(dǎo)致蛋白激酶CK2（CK2）的氧化，使得其不能在蘇氨酸149位點(diǎn)將ARC磷酸化，從而導(dǎo)致心肌肥厚發(fā)生。表明過氧化氫酶可以保持ARC的磷酸化并且延緩心肌肥厚的發(fā)生。Murtaza等[20]的另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，ARC可以通過控制細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）來調(diào)控內(nèi)皮素-1（ET-1）介導(dǎo)的心肌肥厚，CK2介導(dǎo)的ARC磷酸化引發(fā)了其在線粒體中的功能，從而ET-1介導(dǎo)ROS的上調(diào)被阻斷，抑制了心肌肥厚的發(fā)生，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

6 CARD與動(dòng)脈粥樣硬化

CARD與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系還不是很明確。目前研究表明，CARD8可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的誘導(dǎo)因素。CARD8是自身免疫的一部分，涉及到通過核酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域2（NOD2）來抑制NF-κB通路的激活，導(dǎo)致免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活。CARD8的基因產(chǎn)生被認(rèn)為是炎癥復(fù)合物的一部分。許多研究表明，CARD8基因編碼C10X變異體中的外顯子5的無意義T30A多形現(xiàn)象（rs2043211）與不同的炎癥疾病（包括炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茲海默?。┯嘘P(guān)[21-29]。Paramel等[30]研究了兩類非依賴的瑞典人群FIA（First Myocardial Infarction in Northern Sweden）和SCARF（Stockholm Coronary Atherosclerosis Risk Factor）CARD8在動(dòng)脈粥樣硬化患者中的表達(dá)和在心肌梗死患者中CARD8多形性基因序列rs2043211的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CARD8在人頸動(dòng)脈斑塊中表達(dá)增高，而rs2043211多形性與CARD8 的表達(dá)增加有關(guān)，與血清低單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平和C-反應(yīng)蛋白水平有關(guān)，但與心肌梗死無關(guān)。rs2043211基因位點(diǎn)周圍的基因可能會(huì)導(dǎo)致其多形性，也可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，然而這些基因在動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死發(fā)病機(jī)制中的作用仍有待研究。

Rip2是一個(gè)絲氨酸和蘇氨酸激酶，它能激活NF-κB 并且通過Toll樣受體（TLR）信號(hào)和Nod樣受體來介導(dǎo)信號(hào)通路[31-35]。近年來的研究表明，Rip2的調(diào)節(jié)涉及到一個(gè)新的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：Rip2不僅正向調(diào)節(jié)NF-κB的活性，而且激活NF-κB通路的炎癥因子介導(dǎo)了增長(zhǎng)的Rip2的表達(dá)[36]。Levin等[37]研究表明，在Rip2巨噬細(xì)胞敲除小鼠的血管壁中脂質(zhì)聚集和炎癥反應(yīng)是分開的，Rip2是細(xì)胞脂質(zhì)代謝和心血管疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。其研究結(jié)果顯示，雖然骨髓Rip2缺失的小鼠局部和系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)降低，但內(nèi)皮下的脂質(zhì)聚集增加。進(jìn)一步的分析表明，Rip2 的正常功能是作為巨噬細(xì)胞中TLR4的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。在Rip2敲除的巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的聚集依賴于TLR4并且Rip2缺乏介導(dǎo)了TLR4依賴的胞飲作用。

7 CARD與心肌纖維化

CARD與心肌纖維化的研究并不多?，F(xiàn)有的研究提示，CARD9能促進(jìn)高血壓下的心臟炎癥反應(yīng)，加重心肌纖維化。任京媛[38]的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠Ang Ⅱ刺激下誘導(dǎo)產(chǎn)生高血壓后，體內(nèi)巨噬細(xì)胞中CARD9陽性細(xì)胞表達(dá)增多，繼而釋放大量炎癥因子，促進(jìn)心臟炎癥反應(yīng)；同時(shí)心肌間質(zhì)和血管周圍大量膠原沉積，心肌成纖維細(xì)胞生成增多，心臟纖維化加重。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Ang Ⅱ能介導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)的CARD9激活下游的NF-кB/p65和JNK、p38信號(hào)通路促進(jìn)心臟炎癥和纖維化。Cao等[39]研究發(fā)現(xiàn)，CARD9特異性敲除可以通過p38 MAPK通路保護(hù)心肌，防止因高脂飲食而引起的心功能失調(diào)和心肌間質(zhì)纖維化。

8 CARD與心肌缺血再灌注

ARC能夠保護(hù)心肌缺血再灌注后的心肌組織。ARC通過泛素化被蛋白酶體所識(shí)別，它與別的抗凋亡蛋白不同的是，它只有一種凋亡途徑。ARC泛素化受體位點(diǎn)的突變阻止了它的降解并增強(qiáng)了細(xì)胞保護(hù)作用，而下調(diào)的ARC水平是心肌細(xì)胞凋亡的征兆。Donath等[40]研究表明，ARC可以阻止壓力過載導(dǎo)致的左心室重構(gòu)障礙以及心功能失調(diào)和心力衰竭，但ARC的缺失會(huì)使缺血再灌注損傷后的心肌梗死面積增加。Yao等[41]研究顯示，ARC的過表達(dá)可以通過阻止線粒體細(xì)胞色素C的釋放抑制缺血介導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞（H9C2）細(xì)胞凋亡，而ARC只有在磷酸化后才能從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體來表達(dá)其抗凋亡的活性。ARC的轉(zhuǎn)染減少了小鼠心臟缺血再灌注后梗死面積，并且阻止了心肌病的發(fā)生，但ARC的敲除使小鼠對(duì)心臟缺氧損傷的敏感性增加。硫氫化鈉作為硫化氫的原料和前體，可以抑制鈣神經(jīng)素（可使ARC去磷酸化）的活性并且增強(qiáng)ARC的磷酸化來阻止細(xì)胞凋亡從而減少了心肌梗死面積。ARC的抗凋亡活性依賴于其磷酸化狀態(tài)，這個(gè)狀態(tài)是由CK2的磷酸化效應(yīng)和鈣神經(jīng)素的去磷酸化效應(yīng)共同維持平衡的。但ARC抗凋亡的激活會(huì)被再氧化和心肌缺血再灌注所抑制。

9 CARD與心力衰竭

Li等[42]研究表明，ARC在心臟中的表達(dá)有保護(hù)心臟抵抗心力衰竭發(fā)展的效應(yīng)。它的表達(dá)通過抑制caspase的激活阻斷了內(nèi)在的和外在的凋亡通路。但ARC與caspase-8的相互作用可被分揀微管連接蛋白13（SNX13）影響，SNX13通過其N端PXA區(qū)域介導(dǎo)的ARC胞內(nèi)運(yùn)輸。SNX13的減少通過影響ARC的溶酶體降解機(jī)制和前凋亡級(jí)聯(lián)的激活來阻斷ARC的分選，從而導(dǎo)致ARC輸送到一個(gè)不合適的區(qū)域（溶酶體）來降解。caspase-8在ARC的抑制被移除后激活，導(dǎo)致了心肌的凋亡。鈣離子可影響心肌細(xì)胞的凋亡，而ARC是一種抗凋亡因子，也是一個(gè)鈣離子連接蛋白并且可以抑制鈣離子介導(dǎo)凋亡[43]，已有研究表明，ARC的C末端 149位點(diǎn)上的蘇氨酸（T149）磷酸化與其胞內(nèi)定位和抗凋亡作用密切相關(guān)[44]。ARC可在肌漿網(wǎng)中通過推遲氧化應(yīng)激后鈣離子的釋放參與調(diào)節(jié)線粒體鈣離子平衡。如果ARC的C末端出現(xiàn)蘇氨酸149位點(diǎn)的突變，會(huì)導(dǎo)致ARC亞細(xì)胞定位的改變和抗凋亡功能的喪失[45]，并且失去與鈣離子結(jié)合的能力。

10 CARD在心血管疾病中的作用機(jī)制

CARD在心血管疾病中的作用機(jī)制目前研究并不是很多，主要涉及MERK、JNK、p38-MAPK和NF-κB通路。MERK和JNK是CARD3和CARD6分別調(diào)節(jié)心肌梗死和心肌肥厚的主要通路。MAPK和NF-κB通路則主要涉及CARD9對(duì)心肌的保護(hù)作用，也參與了CARD3對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)的調(diào)節(jié)。MAPK和NF-κB這兩條炎癥通路在CARD作用于心血管疾病中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，各條通路之間的相互聯(lián)系也有待發(fā)現(xiàn)。CARD在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病中的作用機(jī)制也需要我們深入探索。

11 展望

CARD家族主要涉及細(xì)胞免疫、炎癥與凋亡的蛋白家族，其在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，CARD3的缺失對(duì)心肌梗死后的心臟有保護(hù)作用；CARD6的過表達(dá)具有延緩心肌肥厚的作用；CARD8與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；CARD9能抑制心肌梗死后的心室重構(gòu)，其缺失卻能抑制Ang Ⅱ產(chǎn)生的高血壓引起的一系列炎癥反應(yīng)；而ARC對(duì)心血管疾病的發(fā)生具有保護(hù)和延緩作用。對(duì)于CARD家族在心血管疾病中的作用機(jī)制，現(xiàn)有研究主要集中與NF-κB、MAPK等信號(hào)通路有關(guān)，其具體的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。鑒于CARD家族在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到的重要作用，我們希望能對(duì)CARD家族做更進(jìn)一步的研究，將CARD家族因子作為心血管疾病臨床治療新的有效靶點(diǎn)。

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南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金面上項(xiàng)目（2015NJMU045）；江蘇省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（BK20160132）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（81600225）

210000 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院） 心胸血管外科

曹一得 博士研究生 主要研究方向?yàn)樾难芗膊?Email：cydeggs@163.com 通訊作者：陳鑫 Email: stevecx@njmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2017）10-1034-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.024

2017-05-11）

（編輯：朱柳媛）