李沐涵 程海波 李 黎 馬艷霞 趙鳳鳴 陳海彬 周紅光 吳勉華

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

·綜 述·

中藥對(duì)腦缺血和缺血/再灌注性損傷的保護(hù)作用研究*

李沐涵 程海波 李 黎 馬艷霞 趙鳳鳴 陳海彬 周紅光 吳勉華△

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

為了探討中藥在缺血性腦損傷和缺血再灌注腦損傷方面的腦保護(hù)作用，查閱近10年相關(guān)文獻(xiàn)及研究報(bào)道，從實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論等方面總結(jié)了相關(guān)中藥復(fù)方、單味中藥及有效成分的腦保護(hù)作用，為今后進(jìn)一步研究相關(guān)中藥或復(fù)方的腦保護(hù)作用以及臨床應(yīng)用提供有效參考。

缺血性腦損傷 缺血/再灌注腦損傷 腦保護(hù) 中藥

腦缺血是因大腦血流障礙引起大腦缺血、缺氧，導(dǎo)致局部腦組織水腫、壞死或軟化。缺血/再灌注損傷（CI/ RI）是指缺血腦組織在恢復(fù)血流灌注后腦組織損傷進(jìn)一步加重，通常伴隨神經(jīng)細(xì)胞損傷，神經(jīng)功能破壞，腦梗死灶形成，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。據(jù)調(diào)查缺血性腦損傷及缺血/再灌注損傷已經(jīng)成為了威脅人類生命的重要因素之一，病后即使患者恢復(fù)意識(shí)，但往往伴隨嚴(yán)重的后遺癥，諸如肢體麻木、半身不遂、腦萎縮等，嚴(yán)重影響患者的智力和生活質(zhì)量。近年來實(shí)驗(yàn)研究表明，多種中藥復(fù)方、單味中藥及有效提取成分在防治缺血性和缺血/再灌注腦損傷方面有良好的療效，本文將近十年有關(guān)治療缺血性腦損傷和缺血/再灌注腦損傷的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行如下綜述。

1 中藥復(fù)方

小續(xù)命湯由麻黃、桂枝、防風(fēng)、防己、杏仁、黃芩、人參、甘草、大棗、川芎、白芍、大附子、生姜組成，是治療中風(fēng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的代表方劑。Rui Lan等通過組織形態(tài)學(xué)觀察，小續(xù)命湯顯著改善缺血/再灌注模型大鼠缺血受損區(qū)細(xì)胞形態(tài)、線粒體的完整性，TUNNEL法檢測(cè)凋亡細(xì)胞顯著減少，Western Blot和免疫熒光顯示小續(xù)命湯治療可下調(diào)凋亡基因P53和Bax表達(dá)，上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，抑制細(xì)胞色素C和Smac/Diablo的釋放以及Caspase-9和Caspase-3的激活［1］。路暢等研究發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯有效成分對(duì)局灶性腦缺血/再灌注大鼠損傷恢復(fù)早期即產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)理可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)氧化－抗氧化平衡有關(guān)［2］。

補(bǔ)陽還五湯由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、地龍、紅花、桃仁組成，為補(bǔ)氣活血之代表方，臨床常用來治療麻痹和中風(fēng)。周賽男等［3］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯組在各時(shí)間點(diǎn)腦梗死面積均明顯小于同時(shí)相模型組，神經(jīng)功能評(píng)分也均較模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HE染色顯示補(bǔ)陽還五湯組海馬和皮質(zhì)細(xì)胞形態(tài)明顯改善，細(xì)胞排列較模型組整齊。史文心等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯對(duì)大鼠腦組織有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少海馬神經(jīng)元損傷，促進(jìn)海馬5-HT含量顯著增多有關(guān)［4］。

黃芪注射液是臨床治療缺血性腦血管疾病的常用藥物。Guangli Liu等研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能顯著降低局灶性腦缺血損傷模型大鼠的神經(jīng)元細(xì)胞細(xì)胞凋亡和梗死灶面積，缺血區(qū)細(xì)胞形態(tài)和動(dòng)物行為學(xué)功能顯著改善，其機(jī)制可能是通過抑制凋亡基因JNK3的mRNA和蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［5］。韋云飛等研究黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血損傷后腦組織巢蛋白（Nestin）及星形膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、微管相關(guān)蛋白（MAP2）陽性細(xì)胞數(shù)的表達(dá)，結(jié)果顯示黃芪注射液組各時(shí)間點(diǎn)Nestin及GFAP、MAP2陽性細(xì)胞數(shù)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而黃芪注射液組和對(duì)照組的Nestin-GFAP陽性細(xì)胞數(shù)于各時(shí)間點(diǎn)明顯多于Nestin-MAP2陽性細(xì)胞數(shù)，說明黃芪注射液可通過增加Nestin的表達(dá)而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化［6］。

地黃飲子是臨床常用常用補(bǔ)腎填髓法治療缺血性腦血管疾病的常用方［7］，宮健偉等研究發(fā)現(xiàn)與模型組比較，地黃飲子組能顯著降低Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）蛋白表達(dá)，升高Bcl-2蛋白表達(dá)，實(shí)驗(yàn)研究表明地黃飲子在大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)可下調(diào)Bax、Caspase-3蛋白及升高Bcl-2蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)作用［8］。

圣腦康臨床常用來治療各種急慢性腦血管疾病。Lin Chen等研究發(fā)現(xiàn)圣腦康能有效降低缺血再灌注造成的神經(jīng)缺損評(píng)分和梗死灶面積，治療組大鼠血清中丙二醛（MDA）、iNOS（誘導(dǎo)型）和TNOS（總）含量降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）含量升高，組織學(xué)檢測(cè)表明損傷腦組織神經(jīng)元凋亡減少，機(jī)制研究表明凋亡基因Caspase-3表達(dá)減低［9］。

2 單味中藥或有效成分

香港遠(yuǎn)志為遠(yuǎn)志科遠(yuǎn)志屬植物，主要分布在中國大陸江西、福建、廣東、四川等地，可安神益智、祛痰開竅、消散癰腫，是失眠多夢(mèng)、癲癇、驚風(fēng)，以及咳嗽痰多等癥的臨床常用藥。詹海濤等研究發(fā)現(xiàn)，香港遠(yuǎn)志提取物治療能夠顯著改善缺血/再灌注模型大鼠的神經(jīng)缺損癥狀，顯著降低腦梗死面積、血清神經(jīng)元烯醇化酶、缺損區(qū)神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能是通過上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2，下調(diào)凋亡基因Bax表達(dá)，抑制缺損區(qū)細(xì)胞凋亡［10］。也有報(bào)道香港遠(yuǎn)志提取物對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，機(jī)制可能是下調(diào)nNOS（神經(jīng)元型）、iNOS的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)功能［11］。詹海濤等同時(shí)報(bào)道香港遠(yuǎn)志總黃酮苷也可改善缺血/再灌注模型大鼠神經(jīng)缺損癥狀，顯著降低腦梗死面積、血清神經(jīng)元烯醇化酶、缺損區(qū)神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能是通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）和熱休克蛋白70（HSP70）的表達(dá)，延緩神經(jīng)元死亡實(shí)現(xiàn)的［12］。

大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒等作用，現(xiàn)代研究表明大黃具有抗炎、抗衰老、降低血脂、改善血黏度的作用，對(duì)心腦血管系統(tǒng)也具有廣泛的藥理作用。嚴(yán)志康等采用缺血再灌注模型研究發(fā)現(xiàn)，大黃可顯著改善缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)改變，減輕細(xì)胞腫脹程度、神經(jīng)功能評(píng)分以及梗死面積；心臟取血，發(fā)現(xiàn)大黃組全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著降低，從血液流變學(xué)角度論證了大黃對(duì)缺血性腦保護(hù)的作用［13］。另有文獻(xiàn)報(bào)道大黃減輕缺血/再灌注區(qū)細(xì)胞受損程度，與抗凋亡基因Bcl-2升高，凋亡基因bax降低關(guān)系密切［14］。李建生等研究發(fā)現(xiàn)大黃苷元可降低缺血/再灌注模型大鼠神經(jīng)癥狀評(píng)分、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，其bcl-2基因表達(dá)增強(qiáng)，Bax基因表達(dá)減少［15］。

山茱萸肉入藥為成熟果實(shí)，可補(bǔ)益肝腎、收澀固脫，為臨床平補(bǔ)陰陽之要藥。張麗等實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可降低局灶性腦缺血模型大鼠保護(hù)缺血再灌注腦損傷大鼠神經(jīng)功能和神經(jīng)元［16］。有研究發(fā)現(xiàn)山茱萸主要成分莫諾苷可升高缺血/再灌注模型大鼠腦組織SOD含量和神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)［17］，增加GSH含量，同時(shí)降低Caspase-3表達(dá)［18］。

葛根為解表、發(fā)散風(fēng)熱常用中藥，臨床多用于治療外感發(fā)熱、斑疹不透、項(xiàng)背強(qiáng)痛、熱痢、脾虛泄瀉等癥。張義兵等采用大鼠局灶性腦缺血模型的研究發(fā)現(xiàn)，3′-甲氧基葛根素可改善局灶性腦缺血引起的神經(jīng)行為學(xué)障礙，減少缺血引起的腦梗死范圍和腦含水量；顯著提高腦缺血再灌模型大鼠缺血區(qū)海馬過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px活性和皮層CAT活性；降低腦缺血再灌模型大鼠缺血區(qū)海馬過氧化脂質(zhì)（LPO）和乳酸（LD）的含量，提示其腦保護(hù)作用可能與其抗氧化作用有關(guān)［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用與上調(diào)抗調(diào)亡基因Bc1-2表達(dá)有關(guān)，從而延緩遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的發(fā)生［20］。王培源等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葛根黃酮能明顯降低缺血/再灌注模型大鼠腦組織含水量，縮小腦梗死體積，提高SOD活性，降低MDA的含量，減輕自由基反應(yīng)對(duì)腦組織的損傷［21］。

川芎為傘形科植物，主要功效為活血行氣，祛風(fēng)止痛，是臨床各種血瘀氣滯證、風(fēng)濕痹痛證的常用藥。川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，臨床上用于治療腦梗塞方面療效肯定。邱芬利等用大鼠局灶性缺血模型研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能夠使大鼠缺血梗死灶面積明顯減小，能夠減小缺血側(cè)半球腦組織含水量，有效地保護(hù)缺血梗死周圍區(qū)神經(jīng)元的形態(tài)和功能，提示川芎嗪對(duì)腦缺血后神經(jīng)元及腦缺血周圍神經(jīng)元有顯著保護(hù)作用［22］。凌婧等用TTC染色法發(fā)現(xiàn)川芎油可顯著降低缺血再灌注損傷大鼠腦梗死體積，同時(shí)可降低受損腦組織NO和MDA含量，減輕自由基損傷［23］。

人參大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺，安神益智，臨床常用于元?dú)馓撁摗⒎纹⑿哪I氣虛等癥。人參皂苷Rg1已作為復(fù)方制劑的主要成分之一在臨床上用于治療腦血管疾病，胡霞敏等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可明顯減少缺血再灌注模型大鼠腦梗死面積，改善神經(jīng)功能癥狀，同時(shí)缺血區(qū)缺血側(cè)細(xì)胞凋亡程度、Caspase-3蛋白表達(dá)降低，而Bcl-2的蛋白表達(dá)增加［24］。胡瑜等通過大鼠局灶性腦缺血損傷模型發(fā)現(xiàn)，一定劑量人參皂苷Rb3能明顯緩解腦缺血大鼠的行為學(xué)癥狀，減輕其腦水腫程度，降低血清中MDA含量，升高SOD含量，并能減少其腦梗死面積，減輕組織病理學(xué)損傷［25］。趙海波等［26］通過短暫性局灶性大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞（MCAO）模型，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd組在用藥后第3日和第7日的神經(jīng)功能評(píng)分與模型組相比有顯著性差異；TTC染色結(jié)果表明，人參皂苷Rd能夠顯著減小腦梗死體積；Iba1免疫染色結(jié)果顯示，人參皂苷Rd治療組在用藥后第3天和第7天，人參皂苷Rd處理組則明顯減弱了缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。

黃芪為豆科植物可補(bǔ)氣健脾、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫，臨床可用于脾、肺氣虛證，及氣虛自汗和氣血虧虛證。黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分，具有抗炎、降壓、改善心肌缺血及清除自由基等作用［27］。周軍等研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷明顯降低局灶性缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷纳窠?jīng)學(xué)評(píng)分，明顯減輕缺血大鼠腦梗死組織重量，缺血區(qū)腦組織SOD、谷胱甘肽（GSH）活性增加，MDA含量降低，證明黃芪甲苷可能通過增強(qiáng)機(jī)體清除自由基能力，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕腦組織損傷。Chao Guo等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪的另一重要成分毛蕊異黃酮可改善缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)缺損癥狀，減輕腦組織梗死面積；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示缺血區(qū)腦組織MDA、蛋白質(zhì)羰基、活性氧（ROS）含量降低，SOD、GSH-Px含量升高，且成劑量依賴性；免疫組化結(jié)果顯示缺血區(qū)腦組織4-羥基-2-壬烯醛（一種特殊的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物）含量降低，證明抗氧化性增強(qiáng)可能是毛蕊異黃酮腦保護(hù)機(jī)制之一［28］。

紅景天苷是景天科植物紅景天的主要成分之一，陳秀娟［29］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷給藥能夠顯著改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能評(píng)分，明顯降低梗死面積、腦組織含水量；同時(shí)紅景天苷給藥組的SOD活性顯著高于模型組，提高了腦內(nèi)的抗氧化酶活性；降低髓過氧化物酶（MPO）活性和炎癥因子TNF-α的表達(dá)，從而減輕腦水腫、降低白細(xì)胞浸潤(rùn)，保護(hù)腦組織。

胡黃連苷2是從中藥胡黃連干燥根莖提取的有效的成分之一。Yuliang Guo等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胡黃連苷2可降低缺血再灌注模型大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分、缺血區(qū)梗塞面積、凋亡細(xì)胞數(shù)，以及降低缺血區(qū)腦組織TLR4，NF-κB和TNF-α等炎癥因子，從而抑制了缺血區(qū)細(xì)胞凋亡和因缺血再灌注引起的炎癥反應(yīng)［30］。

3 結(jié) 語

通過文獻(xiàn)的總結(jié)可以看到，在我國巨大的中醫(yī)藥寶庫中，眾多的中藥包括中藥復(fù)方制劑、單味中藥以及有效成分均對(duì)大腦缺血性損傷發(fā)揮著良好的療效。以往的研究大多關(guān)注藥效，諸如神經(jīng)功能評(píng)分、腦組織的抗氧化能力以及凋亡基因的表達(dá)等方面的改變，對(duì)腦缺血或缺血再灌注損傷復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制探討較少，因此就很難解釋中藥對(duì)疾病的治療原理，反應(yīng)不出中藥多靶點(diǎn)、多機(jī)制的治療優(yōu)勢(shì)。此外期望能夠篩選出可以長(zhǎng)期服用，并且可以有效預(yù)防老年性的突發(fā)性腦卒中、中風(fēng)的藥物，減少腦缺血的發(fā)病率，也是中藥提倡“未病先治”的目的所在。

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R743.3

A

1004-745X（2017）04-0648-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.04.027

2016-10-20）

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81273717）；國家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目（81503535）

△通信作者（電子郵箱：1983songqiang@163.com）