熊洪亮、車武強(qiáng)綜述, 蔣雄京審校

綜述

腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療

熊洪亮、車武強(qiáng)綜述, 蔣雄京審校

腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療是近幾十年來(lái)爭(zhēng)議較大的話題，主要聚焦在：（1）藥物治療是否能延緩或阻斷腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展，預(yù)防其破裂；（2）藥物治療能否降低腹主動(dòng)脈瘤患者總體心血管事件的發(fā)生率。圍繞以上問(wèn)題，本文就抗高血壓藥物、降脂藥物和抗血小板藥物治療腹主動(dòng)脈瘤的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述，期望能為腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療提供臨床參考。

主動(dòng)脈瘤，腹；藥物治療

腹主動(dòng)脈瘤是指腹主動(dòng)脈擴(kuò)張＞50%或直徑超過(guò)30 mm的動(dòng)脈退行性疾病[1]，是臨床上最為常見(jiàn)的動(dòng)脈瘤。其病因有特異性，如血管炎癥性疾病、單基因突變等，而大部分系老年動(dòng)脈粥樣硬化性病變。國(guó)外流行病學(xué)研究表明，腹主動(dòng)脈瘤的患病率與年齡密切相關(guān)，50歲以下人群腹主動(dòng)脈瘤的患病率很低，隨著年齡的增長(zhǎng)會(huì)逐步升高，在65歲以上人群中患病率可達(dá)4%，其中男性約為女性的3～5倍[2]。腹主動(dòng)脈瘤的破裂風(fēng)險(xiǎn)與其直徑大小和增長(zhǎng)速率關(guān)系密切（圖1）[3,4]，對(duì)于直徑大于55 mm的腹主動(dòng)脈瘤，其破裂風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。腹主動(dòng)脈瘤一旦破裂，死亡率可高達(dá)90%[5]。

目前指南建議：對(duì)于直徑＞55 mm或擴(kuò)張速度＞10 mm/y的腹主動(dòng)脈瘤，考慮到其存在較大的破裂風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極采取手術(shù)治療（外科動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)或腔內(nèi)支架修復(fù)術(shù)）；而對(duì)于直徑不到55 mm的腹主動(dòng)脈瘤患者，其破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，手術(shù)獲益小，因此不提倡有創(chuàng)手術(shù)干預(yù)，可通過(guò)改善生活方式以及接受合理的藥物治療來(lái)減緩腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展，預(yù)防其破裂[2]。腹主動(dòng)脈瘤患者除了存在瘤體破裂的風(fēng)險(xiǎn)外，往往還合并較高心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明，約45%的腹主動(dòng)脈瘤患者最后死于心肌梗死或腦卒中[6]。基于以上事實(shí)，腹主動(dòng)脈瘤藥物治療的主要目的有二：（1）延緩瘤體擴(kuò)張速度、降低破裂風(fēng)險(xiǎn)；（2）降低整體心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于腹主動(dòng)脈瘤藥物治療方面的研究不少，但療效爭(zhēng)議很大?，F(xiàn)綜述近幾十年來(lái)的研究現(xiàn)狀及未來(lái)探索方向，供臨床決策參考。

1 腹主動(dòng)脈瘤的病理生理

腹主動(dòng)脈瘤的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全研究清楚，但通常認(rèn)為主動(dòng)脈炎癥、平滑肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解和氧化應(yīng)激等可能參與其中，另外，感染和結(jié)締組織疾病可能也與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[7]。

腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病過(guò)程主要包括以下三個(gè)階段：（1）發(fā)病早期即血管中膜層彈力蛋白丟失期：在某些因素的作用下，血管平滑肌細(xì)胞激活，血管壁淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而引起基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)增多，最終造成血管中膜層彈力蛋白逐漸丟失。該機(jī)制的觸發(fā)可能與肺炎或自身免疫性疾病等有關(guān)；（2）發(fā)病中期即血管纖維化代償期：血管壁彈力蛋白丟失后，彈性纖維代償性增生，同時(shí)可伴有膠原蛋白的沉積；（3）發(fā)病后期即血管壁擴(kuò)張破裂期：在血流剪應(yīng)力、氧化應(yīng)激和血管局部炎癥等作用下MMP表達(dá)增多，造成MMP與其抑制物嚴(yán)重失衡，從而引起血管壁的擴(kuò)張和破裂[8,9]。

2 腹主動(dòng)脈瘤的藥物治療

2.1 抗高血壓藥物

指南推薦：對(duì)于伴有高血壓的腹主動(dòng)脈瘤患者，一旦診斷應(yīng)立刻采取降壓治療，通過(guò)合理的治療將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以內(nèi)，以減少心血管事件的發(fā)生[2]。目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（ACEI/ARB）和β受體阻滯劑在腹主動(dòng)脈瘤治療中研究較多。

2.1.1 ACEI/ARB

ACEI/ARB用于治療腹主動(dòng)脈瘤，不僅有降壓作用，還具有逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能紊亂、減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、以及直接抑制心血管病理性重塑的功能。腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的主要效應(yīng)肽AngⅡ可通過(guò)增加白細(xì)胞黏附分子和趨化因子等發(fā)揮促炎癥作用，從而促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生。此外，Ang II受體1（AT1）也被認(rèn)為與腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病過(guò)程中彈性蛋白丟失、平滑肌細(xì)胞凋亡及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等相關(guān)[10]。因此減少Ang II的產(chǎn)生和阻斷AT1被認(rèn)為是治療腹主動(dòng)脈瘤的重要靶點(diǎn)。

Xiong等[11]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，培哚普利可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增厚以及血管壁中膜彈力蛋白丟失，阻止腹主動(dòng)脈瘤的形成以及減緩瘤壁的擴(kuò)張速度。Alsac等[12]在腹主動(dòng)脈瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，培哚普利可抑制MMPs的表達(dá)，從而延緩腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張。最近，Seto等[13]還證實(shí)腎素直接抑制劑阿利吉侖可顯著減慢腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張速度和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

雖然目前大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACEI/ARB可能是治療腹主動(dòng)脈瘤的有效藥物，但相關(guān)臨床研究得出的結(jié)論卻是矛盾的。Hackam等[14]一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上腹主動(dòng)脈瘤患者人群中，服用ACEI可增加腹主動(dòng)脈瘤的穩(wěn)定性，降低腹主動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)，且該作用獨(dú)立于降壓作用之外。但Sweeting等[15]一項(xiàng)納入1 701例腹主動(dòng)脈瘤患者的前瞻性研究卻發(fā)現(xiàn)，ACEI不但不具有延緩腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的作用，反而會(huì)加快其發(fā)展。此外，Kokje等[16]一項(xiàng)系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，目前大多數(shù)研究并不能證實(shí)ACEI/ARB具有減緩腹主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速度的作用，這其中不乏一些樣本量大、前瞻性研究。

另外，腹主動(dòng)脈瘤患者合并冠心病的比例較高，約1/3的腹主動(dòng)脈瘤住院患者伴有癥狀性冠心病，20%的患者10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)心血管事件[17]。Kristensen等[18]一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究表明，接受ACEI或ARB治療的腹主動(dòng)脈瘤患者，相比于未接受該類藥物治療的患者，死亡率可明顯降低。由于ACEI/ARB在延緩動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中具有重要的作用，因此ACEI/ARB在預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤患者心血管事件發(fā)生方面可能具有重要的作用。

ACEI/ARB在治療腹主動(dòng)脈瘤方面機(jī)制研究較為清楚，雖然目前關(guān)于其能否有效治療腹主動(dòng)脈瘤存在一些分歧，但不能就此否定它們的作用，后期需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。

2.1.2 β受體阻滯劑

早期動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可通過(guò)降低血壓和抑制基質(zhì)蛋白降解來(lái)抑制腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)大。Gadowski等[19]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可顯著地降低腹主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速度。然而，Rughani等[20]一項(xiàng)Meta分析卻表明，普萘洛爾治療腹主動(dòng)脈瘤的作用非常小，并且普萘洛爾在受試者中的耐受性差，脫失率高達(dá)40%，該研究不推薦普萘洛爾用于腹主動(dòng)脈瘤的治療。另一項(xiàng)Meta分析還發(fā)現(xiàn)血壓與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展沒(méi)有直接的關(guān)系，但血壓升高與腹主動(dòng)脈瘤的破裂關(guān)系密切，嚴(yán)格地控制血壓對(duì)于預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤破裂有重要的意義[21]。

關(guān)于β受體阻滯劑是否能降低腹主動(dòng)脈瘤患者心血管事件發(fā)生率也存在爭(zhēng)議。早期DECREASE研究[22]表明，對(duì)于行血管外科手術(shù)的患者，圍術(shù)期使用比索洛爾可降低心血管事件發(fā)生率。但一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻表明在腹主動(dòng)脈瘤患者中使用美托洛爾并不能減低全因死亡率、腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)死亡率以及非致死性心血管事件發(fā)生率[23]。另外，Scali等[24]一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑不能改善腹主動(dòng)脈瘤患者的臨床結(jié)局，甚至可能會(huì)增加不良事件的發(fā)生，如心肌梗死。

β受體阻滯劑在抑制腹主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張方面可能作用不明顯，但對(duì)于降低心血管事件發(fā)生率可能有一定的作用。因此美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）指南推薦[25]：對(duì)于合并高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的腹主動(dòng)脈瘤患者，為減少相關(guān)不良心血管事件發(fā)生，可適當(dāng)?shù)厥褂忙率荏w阻滯劑。

2.2 他汀類藥物

目前他汀類藥物在腹主動(dòng)脈瘤患者中運(yùn)用較為廣泛，該藥物不僅可以降低血脂水平，還可以減緩腹主動(dòng)脈瘤患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，降低不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物治療腹主動(dòng)脈瘤的機(jī)制主要包括：抗炎、抗氧化、減少M(fèi)MP分泌。

在動(dòng)物研究方面，Golledge等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈瘤小鼠服用辛伐他汀后，瘤體直徑可緩慢縮小，并且MMP-9的表達(dá)明顯被抑制。Takahashi等[27]在大鼠中也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過(guò)抑制Rho激酶活性和減少M(fèi)MP-12的表達(dá)，抑制Ang II介導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤形成。

在臨床研究方面，Periard 等[28]一項(xiàng)納入589例腹主動(dòng)脈瘤患者（瘤體直徑25～55mm）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，服用他汀類藥物組動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速度可減少1.5 mm/y。Karrowni等[29]一項(xiàng)回顧性研究也有類似結(jié)果：服用他汀類藥物的患者與不服用他汀類藥物的患者相比，動(dòng)脈瘤擴(kuò)張速度可降低2.3 mm/y。然而，F(xiàn)erguson等[30]一項(xiàng)納入652例腹主動(dòng)脈瘤患者前瞻性研究卻沒(méi)有得出以上結(jié)論，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和血脂水平與腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張并沒(méi)有顯著的關(guān)系。

近期Takagi等[31]一項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物治療腹主動(dòng)脈瘤的Meta分析表明，他汀類藥物在預(yù)防直徑＜55 mm的腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)一步擴(kuò)張方面效果明顯，可一定程度地減緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展，應(yīng)在腹主動(dòng)脈瘤患者中常規(guī)使用。

在降低心血管事件發(fā)生率發(fā)面，de Bruin等[32]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明腹主動(dòng)脈瘤開(kāi)放手術(shù)或腔內(nèi)治療前進(jìn)行他汀類藥物治療，可降低心血管相關(guān)死亡，提高患者的遠(yuǎn)期生存率。Kertai等[33]還發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈外科手術(shù)后，長(zhǎng)期使用他汀類藥物，可降低全因死亡率和心血管死亡率。盡管多項(xiàng)研究證實(shí)他汀類藥物對(duì)于降低腹主動(dòng)脈瘤患者心血管事件發(fā)生率有積極作用，可最近de Martino等[34]一項(xiàng)回顧性研究卻發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈瘤患者術(shù)前使用他汀類藥物并不能降低心肌梗死發(fā)生率和死亡率。

總之，他汀類藥物在抑制腹主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張和降低心血管事件發(fā)生率方面可能都有重要的作用。因此指南也推薦[2]，腹主動(dòng)脈瘤患者應(yīng)常規(guī)接受他汀類藥物治療，以減少不良心血管事件的發(fā)生。

2.3 抗血小板藥

腹主動(dòng)脈瘤通常會(huì)伴有附壁血栓形成，血栓大小往往與瘤體直徑大小有關(guān)。血栓形成后會(huì)產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞、蛋白水解酶以及促炎性細(xì)胞因子，從而加快腹主動(dòng)脈瘤發(fā)展的進(jìn)程。Lindholt等[35]一項(xiàng)納入148例腹主動(dòng)脈瘤患者的隊(duì)列研究顯示，直徑在40～49 mm之間的腹主動(dòng)脈瘤患者服用阿司匹林，能一定程度減緩瘤體的發(fā)展速度，而對(duì)于動(dòng)脈瘤直徑＜40 mm的腹主動(dòng)脈瘤患者，服用與不服用阿司匹林并沒(méi)有差別。Karlsson等[36]一小樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，101例服用阿司匹林的腹主動(dòng)脈瘤患者瘤體平均增長(zhǎng)率為1.8mm/y，未服用阿司匹林的腹主動(dòng)脈瘤患者為2.6mm/y，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿司匹林可減緩腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)展進(jìn)程。然而Ferguson等[30]一項(xiàng)313例的隊(duì)列研究卻沒(méi)有得出抗血小板治療能有效治療腹主動(dòng)脈瘤的結(jié)論。

關(guān)于抗血小板治療是否能降低腹主動(dòng)脈瘤患者心血管事件發(fā)生率，也開(kāi)展過(guò)幾項(xiàng)研究。一項(xiàng)Meta分析表明，對(duì)于心血管疾病高危患者進(jìn)行抗血小板治療，可降低死亡、心肌梗死以及腦卒中等不良事件的發(fā)生率[37]。Parr等[38]一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈瘤患者瘤體內(nèi)血栓大小與心血管事件發(fā)生率（腦卒中、心肌梗死和心血管相關(guān)死亡等）和瘤體的擴(kuò)張速度呈正相關(guān)，抗血小板治療可能能使腹主動(dòng)脈瘤患者獲益。另外，相關(guān)研究還表明血栓相關(guān)產(chǎn)物（纖維蛋白原和D-二聚體）會(huì)增加血液循環(huán)中白細(xì)胞的活性，加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而增加心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[39]。盡管抗血小板治療被認(rèn)為與降低心血管事件發(fā)生率關(guān)系密切，但De Martino等[34]卻在一項(xiàng)回顧性研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗血小板治療具有降低腹主動(dòng)脈瘤患者心血管相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。

總之，抗血小板藥物對(duì)于減緩腹主動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張速度可能有效，但需要大規(guī)模的臨床研究加以證實(shí)。另外，抗小血板藥物對(duì)于預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤患者心血管事件的發(fā)生可能也具有重要的作用。

3 總結(jié)

腹主動(dòng)脈瘤是一種較為常見(jiàn)的主動(dòng)脈退行性疾病，與遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素等相關(guān)。小直徑的腹主動(dòng)脈瘤不應(yīng)積極修復(fù)，而應(yīng)該接受合理的藥物治療，控制相關(guān)的心血管疾病危險(xiǎn)因素，以降低瘤體破裂和不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

ACEI/ARB目前還沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明它們可以減緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展，但可用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。β受體阻滯劑治療腹主動(dòng)脈瘤的作用較小，且存在一定的副作用，因此不推薦腹主動(dòng)脈瘤患者常規(guī)服用β受體阻滯劑，但對(duì)于合并其他心血管疾病的腹主動(dòng)脈瘤患者，可以適當(dāng)使用。他汀類藥物可能是治療腹主動(dòng)脈瘤的有效藥物，對(duì)于保守治療的腹主動(dòng)脈瘤患者以及需要手術(shù)干預(yù)的腹主動(dòng)脈瘤患者均可考慮使用他汀類藥物?？寡“逅幬镏委煾怪鲃?dòng)脈瘤目前研究還不夠充分，其確切的療效還需進(jìn)一步臨床研究去證實(shí)，小劑量使用可減少不良心血管事件的發(fā)生。

目前，腹主動(dòng)脈瘤藥物治療的相關(guān)證據(jù)大多來(lái)源于動(dòng)物研究和臨床回顧性研究，未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多的大規(guī)模、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證明藥物與腹主動(dòng)脈瘤的作用關(guān)系，以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

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100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

熊洪亮 碩士研究生 主要從事頑固性高血壓及外周血管疾病研究 Email:xhlcmu@163.com 通訊作者:蔣雄京 Email：jxj103@hotmail.com

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1000-3614（2017）12-1243-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 12.027

2017-02-19）

（編輯：曹洪紅）