陳 明，曾 明，何興軒

（1.中南大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生毒理系，湖南長沙 410078；2.Department of Human Genetics and Genomic Sciences，Mount Sinai School of Medicine，New York，NY 10029，USA）

·綜 述·

肺纖維化疾病生物標志物的研究進展

陳 明1，曾 明1，何興軒2

（1.中南大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生毒理系，湖南長沙 410078；2.Department of Human Genetics and Genomic Sciences，Mount Sinai School of Medicine，New York，NY 10029，USA）

肺纖維化是一組由多種病因引起的慢性肺部疾病，其病因復雜，發(fā)病機制不明，目前大部分肺纖維化疾病尚無有效治療方法，患者生存質量和預后較差。近年來，關于肺纖維化疾病的易感和效應生物標志物研究取得重要進展，其對疾病的篩查和早期診斷，乃至療效評估和預后判斷都具有重要意義。本文綜述了與特發(fā)性肺纖維化（IPF）相關的MUC5B基因多態(tài)性和基質金屬蛋白酶7、與矽肺相關的血紅素加氧酶1和血硒及與多種肺纖維化疾病相關的涎液化糖鏈抗原6、肺表面活性蛋白D和鞘磷脂類信號通路等潛在生物標志物的研究進展，為深入探討肺纖維化疾病的預防和診治提供新思路。

肺；纖維化；生物標志物

肺纖維化是由多種病因引起的以大量成纖維細胞增殖和聚集，間質膠原增多及細胞外基質（extra?cellular matrix，ECM）沉積，同時伴有炎癥和損傷導致組織結構破壞和功能受損為特征的一組慢性肺部疾病，包括特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmo?nary fibrosis，IPF）、塵肺、過敏性肺炎、結節(jié)?。ㄓ址Q肉樣瘤病）及藥物和放射線導致的肺纖維化［1］。IPF是常見的肺纖維化疾病之一，2000～2012年歐洲和北美地區(qū)的IPF發(fā)病率約為3～9/10萬人年，東亞和南美地區(qū)稍低，但IPF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且隨年齡而增加［2］。美國≥65歲醫(yī)療保險人群中IPF的發(fā)病率達93.7/10萬人年，患者確診后的中位生存期約為3.8年［3］。矽肺也是一種嚴重的肺纖維化疾病，以肺部廣泛結節(jié)性纖維化為主，近年來我國每年報告的矽肺新患者約1萬例，占職業(yè)病總報告例數(shù)的30%～40%［4］。肺纖維化疾病的病因復雜，發(fā)病機制尚未完全闡明，不同患者病情變化差異較大，臨床上通過患者癥狀和影像學及病理組織學結果等進行診斷，但往往一經診斷已處于晚期，患者在疾病早期多為可逆炎癥性的病理改變，而發(fā)展至肺纖維化階段則無法逆轉，這對患者的預后和結局極為不利，且目前缺乏有效的治療藥物和方法，患者生存期和生命質量普遍低，疾病死亡率高，因此肺纖維化疾病的早防和早診顯得極為重要。近年來，學者們致力于探尋和研究各種肺纖維化疾病相關的生物學標志物，如易感生物標志以篩檢高危人群，效應生物標志反映早期生物效應、肺組織結構和（或）功能改變及疾病形成，連續(xù)監(jiān)測其水平有助于診斷疾病、評估療效、預測患者臨床轉歸和結局等。雖然目前尚無相關生物標志物應用于臨床，但研究也取得了重要進展，本文將重點介紹幾種IPF和矽肺等肺纖維化疾病相關的生物學標志物的進展。

1 IPF相關生物標志物

1.1 黏蛋白5B（mucin 5B，MUC5B）

MUC5B是支氣管腺體分泌的一種凝膠形成型黏蛋白，是呼吸道黏液的主要成分，在保護呼吸道上皮細胞和氣道黏膜免疫防御中具有關鍵作用［5］。近年來研究顯示，MUC5B基因變異與IPF疾病發(fā)病相關。Seibold等［6］應用全基因組連鎖掃描檢測了83例家族性間質性肺炎、492例散發(fā)性IPF患者和322例對照人群的肺組織中黏蛋白基因的遺傳變異，發(fā)現(xiàn)編碼MUC5B基因啟動子區(qū)一個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）（G＞T的變異），記為rs35705950 SNP。結果顯示，攜帶突變T基因（純合子突變TT型和雜合子突變GT型）者與無突變T基因者相比，其家族性間質性肺炎的患病風險〔比值比（odds ratio，OR）分別為6.8和20.8〕與散發(fā)性IPF的患病風險（OR值分別為9.0和21.8）均增加，這提示MUC5B基因變異可能是家族性間質性肺炎和IPF發(fā)病的危險因素。隨后Wei等［7］發(fā)現(xiàn)，MUC5B基因變異與IPF的關聯(lián)強度高于過敏性肺炎等其他間質性肺疾?。╥ntersti?tial lung disease，ILD）。Stock等［8］研究也表明，rs35705950 SNP是IPF發(fā)病的危險因素，與肉樣瘤病及系統(tǒng)性硬化癥相關ILD（systemic sclerosisassociated ILD，SSc-ILD）無相關性。Borie等［9］發(fā)現(xiàn)，T等位基因的分布不受年齡、性別、肺功能和吸煙習慣等的影響，但可能與種族相關，其在法國黑人IPF患者中未檢測到危險的T等位基因。Hori?masu等［10］檢測日本和德國IPF患者血中DNA也發(fā)現(xiàn)，MUC5B rs35705950 SNP的T等位基因頻率雖均高于其健康對照人群，但日本的IPF、非特異性間質性肺炎患者及健康人群中T基因頻率皆顯著低于德國（3.4%，1.7%和0.8%vs 33.1%，27.4%和4.3%）。Wang等［11］檢測中國IPF患者血樣本DNA也發(fā)現(xiàn)，健康人群中T等位基因頻率明顯低于文獻中對白種人群的記錄（0.66%vs 10%）。另一項研究［12］也指出，rs35705950 SNP是墨西哥IPF患者的危險因素（OR=7.36），但與韓國IPF患者無明顯關聯(lián)。綜上，對肺組織和血液樣本的檢測結果均顯示，MUC5B rs35705950 SNP是IPF患病的危險因素，提示其可作為IPF疾病的易感性生物標志物，但其是否對不同種族人群具有不同的意義需要深入研究。

此外，MUC5B突變可能對評估IPF疾病的預后具有一定價值。在歐和美進行的兩項隊列研究均顯示，基因型為GT和TT的IPF患者的死亡風險明顯低于基因型為GG的患者；且在增加MUC5B基因型這一因素后IPF生存模型的預測準確率顯著提高［13］。MUC5B基因突變被認為是IPF發(fā)病的危險因素，又顯示出與IPF患者生存率提高存在關聯(lián)，可能的解釋是其引起IPF發(fā)病風險增加而危害程度較小，導致其發(fā)病率增高而死亡率相對降低。但Jiang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，MUC5B rs35705950基因多態(tài)性不僅增加IPF的易感性，同時也增加疾病的嚴重程度，降低患者的總體生存率，其5年隨訪研究顯示與野生型純合子的IPF患者相比，攜帶T等位基因的IPF患者用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO）均下降，總體生存率也有所降低。

1.2 基質金屬蛋白酶7（matrix metalloprotease-7，MMP-7）

MMP是一組結構和功能相似的內肽酶，MMP-7是其中一員，由激活的Ⅱ型肺泡上皮細胞產生，通過調控ECM代謝，激活或降解生長因子、趨化因子和細胞表面受體，促進細胞遷移等在肺纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。正常狀態(tài)下MMP分泌較低，而在組織損傷修復過程中分泌明顯增加［15］。Zuo等［16］發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺泡和細支氣管上皮細胞內含有大量MMP-7，而正常肺實質中含量極微，用博來霉素氣管滴注MMP-7基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)其并不發(fā)生肺纖維化，這提示MMP-7可能是肺纖維化形成的一個重要調控因子。Foster等［17］在IPF患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中也檢測到表達增加的MMP-7。此外，IPF患者BALF中有過量MMP-7的前體物質（proMMP-7）和少量激活的MMP-7，其含量顯著高于健康對照組［18］。Morais等［19］分析MMP-7對IPF和其他肺纖維化疾病的鑒別診斷能力發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清MMP-7水平明顯高于健康對照組、普通型間質性肺炎、繼發(fā)性非特異性間質性肺炎和肉樣瘤病患者；通過受試者工作特征曲線分析，發(fā)現(xiàn)當MMP-7截斷值為3.91 μg·L-1時，其曲線下面積、靈敏度和特異度分別為0.73%，72.3%和66.3%，這表明MMP-7可有效區(qū)分IPF與其他肺纖維化疾病。Rosas等［20］發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清中MMP-7濃度明顯高于過敏性肺炎、肉瘤樣病和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）患者，結合血清MMP-1和MMP-7水平可有效鑒別亞急性（慢性）過敏性肺炎和IPF，敏感度和特異度分別為96.3%和87.2%。IPF患者血清和BALF中MMP-7均明顯高于結節(jié)病患者，且與患者肺彌散功能指標DLCO呈負相關［21］。與輕度IPF和COPD患者比較，中度IPF患者肺組織中MMP-7基因表達也明顯增高［22］。與以上結果不同，Kennedy等［23］研究顯示，與正常對照組比較，IPF和SSc-ILD患者血清MMP-7水平均明顯增加（分別為2.85和5.41 μg·L-1）。

研究表明，MMP-7可能是IPF潛在的預后生物標志物。Richards等［24］在探索性和驗證性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，MMP-7含量低的IPF患者中位生存期較高（分別為4.6和4.3年），而MMP-7含量高的IPF患者中位生存期顯著較低，分別為2.0和2.2年；以性別、肺功能指標FVC和DLCO及血漿MMP-7濃度作為變量建立個人死亡率預測指數(shù)，在驗證性隊列研究中應用此指數(shù)可預測患者死亡率，這提示綜合患者臨床表現(xiàn)和分子生物標志物對預測IPF患者預后具有重要價值。MUC5B基因變異和MMP-7是近幾年研究較多且潛力較大的IPF相關生物標志物，有多個大樣本隊列研究的重復驗證，在IPF疾病診斷和預后評估中可能具有重大價值。

2 矽肺相關生物標志物

2.1 血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）

HO-1是血紅素分解代謝過程中的限速酶，能將其代謝為膽紅素、Fe2+和CO，HO-1可在底物血紅素、重金屬、內毒素、炎癥細胞因子及前列腺素等的誘導下生成增加，肺上皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞都能生成HO-1；HO-1對氧化劑誘導的細胞和組織損傷具有保護作用，在維持細胞穩(wěn)態(tài)中具有重要作用［25］。二氧化硅（SiO2）粉塵引起肺組織氧化應激是矽肺發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一，ROS生成增加可直接損傷細胞和組織，也可通過促進炎癥因子分泌等最終引起肺組織廣泛纖維化，而HO-1作為抗氧化酶可保護ROS引起的氧化應激相關病理過程，從而減輕肺組織炎癥反應等［26］。SatoT等［27］比較矽肺與COPD患者及健康人群肺組織中HO-1水平，并用SiO2粉塵懸浮液氣管滴注小鼠建立矽肺模型。結果顯示，矽肺患者和模型小鼠肺組織中SiO2沉積部位有大量HO-1表達，矽肺患者HO-1及血漿8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxy?guanosine，8-OHdG）（一種氧化損傷的標志物）均明顯高于對照組和COPD患者，且HO-1水平與血漿8-OHdG呈負相關，與肺活量和1 s用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）呈正相關；此外，矽肺小鼠HO-1水平隨染塵時間增加而升高，表明SiO2粉塵可誘導肺組織HO-1生成增加。Nagatomo等［28］也得到相似結果，其免疫組化實驗顯示矽肺模型大鼠肺組織中HO-1陽性的細胞多為肺泡巨噬細胞，且HO-1表達隨染塵時間和劑量增加而明顯增加。但有研究顯示，矽肺患者體內HO-1水平并非隨病情增加而逐漸增加。李俠等［29］發(fā)現(xiàn)，矽肺Ⅰ～Ⅲ期患者血清HO-1的水平均顯著高于健康對照組，但隨著矽肺期別的增加HO-1的含量呈下降趨勢。Fukui等［30］的動物研究也顯示，大鼠BALF中HO-1水平在氣管滴注SiO2微粒懸浮液后先升高后下降，在滴注后24 h升高，在72 h降至基準線，這提示HO-1可能作為一種效應標志物用于矽肺早期診斷。由于上述實驗動物研究多為檢測一次染塵后機體HO-1的水平，與矽肺人群間斷連續(xù)性接塵的模式存在差別，人群研究也未連續(xù)監(jiān)測HO-1的表達水平，其結果的臨床和實際意義還需要多中心、大樣本的隊列研究等的證實。

2.2 血硒

硒是人體重要的微量營養(yǎng)元素之一，也是谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx）活性中心硒半胱氨酸的重要組成部分，GSH-Px能催化還原型谷胱甘肽成為氧化型谷胱甘肽，使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，從而保護細胞膜的結構及功能不受過氧化物的干擾及損害。因此，硒也具有潛在的抗氧化功能［31］。血清硒蛋白P含有大約40%～60%的血清硒，可用于估算體內硒的水平［32］。日本的1項病例對照研究顯示，矽肺患者血清硒與硒蛋白P的濃度呈正相關（OR值分別為0.768和0.781），血清硒顯著低于正常對照組（74.0 vs 116 μg·L-1），患者血清硒蛋白P也低于對照組（4.2 vs 5.8 mg·L-1）；且Ⅳ塵肺患者的血清硒和硒蛋白P水平均顯著低于Ⅱ、Ⅲ期矽肺患者，并隨矽肺嚴重程度呈下降趨勢［33］。張淑敏等［34］開展的一項包含71例矽肺患者和38例健康人群的回顧性病例對照研究也得到相似結果，矽肺患者血清硒和硒蛋白P的濃度分別為69.0 μg·L-1和4.5 mg·L-1，均顯著低于對照組的125.0 μg·L-1和6.2 mg·L-1，且Ⅲ期矽肺患者的血清硒和硒蛋白P水平均顯著低于Ⅰ、Ⅱ期矽肺患者。這說明矽肺患者血清硒水平低于正常人群，且與疾病嚴重程度相關，可能對于矽肺的診斷和分期具有重要意義。

3 其他肺纖維化疾病相關生物標志物

3.1 涎液化糖鏈抗原6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）

KL-6又名MUC1，是黏蛋白家族中的一組附膜糖蛋白，主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞和支氣管上皮細胞表達。當上皮細胞受損，KL-6會進入血液循環(huán)，檢測其水平有助于判斷肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細胞再生和多種肺部疾病的活動情況［35］。近年來研究顯示，KL-6可作為診斷某些肺部疾病并發(fā)肺纖維化的血清學標志物。韓文銘等［36］發(fā)現(xiàn)，COPD合并肺間質纖維化的患者血清KL-6含量明顯增加。接受放療的肺部惡性腫瘤患者在出現(xiàn)放射性肺炎臨床癥狀前血清KL-6水平即顯著升高，并呈肺部病變加重范圍越大則血清KL-6水平越高的傾向；給予糖皮質激素治療后，隨著臨床癥狀和肺部影像的改善，患者血清KL-6水平逐漸下降；這提示動態(tài)監(jiān)測放療患者的血清KL-6水平有利于較早預知放射性肺炎的發(fā)生，并對評價治療效果具有一定作用［37］。血清KL-6有助于評估藥物誘導的ILD疾病的活動情況及生存預后。Kawase等［38］研究顯示，341名使用表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑治療的非小細胞肺癌患者中有20例發(fā)生ILD，9例死于ILD，發(fā)生ILD時患者的血清KL-6值與基線值之比可準確區(qū)分患者是否發(fā)生急性間質性肺炎，并對患者的預后生存情況判斷具有較高準確性。KL-6在評估過敏性肺炎疾病活動情況中可能有一定價值。Ohnishi等［39］發(fā)現(xiàn)，急性過敏性肺炎患者的血清KL-6濃度顯著高于慢性過敏性肺炎患者（1883×103vs 683× 103U·L-1）。此外，Bonella等［40］發(fā)現(xiàn)，SSc-ILD患者血清KL-6含量較健康人群明顯升高，患者血清KL-6水平與其高分辨率CT纖維化評分顯著正相關（r= 0.68），與DLCO和FVC呈負相關，與疾病活動系數(shù)顯著相關（r=0.73）。Kumánovics等［41］的回顧性隊列研究也顯示，SSc-ILD患者血清KL-6水平與其肺功能呈負相關，其基線值較高的SSc-ILD患者死亡率較高，這提示KL-6可能是評估SSc-ILD患者肺功能狀態(tài)及預后的潛在標志物。綜上，多種肺纖維化疾病均檢測到含量升高的血清KL-6，其敏感度高而特異性相對較低，可能在肺纖維化疾病的輔助診斷或預后評估中具有重要價值，相關研究還需要繼續(xù)開展。

3.2 肺表面活性蛋白D（surfactant proteins-D，SP-D）

肺表面活性物質是由肺泡Ⅱ型上皮細胞合成并分泌的一種脂蛋白復合物，具有降低肺泡表面張力、提高肺順應性、促進肺氣體交換、參與肺的防御等生理功能；其主要成分是90%磷脂和8%～10%肺表面活性蛋白，SP有SP-A，SP-B，SP-C和SP-D 4種亞型，SP-D主要由肺Ⅱ型上皮細胞和位于下呼吸道的Clara細胞分泌［42］，正常情況下血液中只存在少量，當組織受損時SP-D會進入血液循環(huán)，故檢測血清SP-D有助于評估肺組織損傷等改變［43］。Kotecha等［44］發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者BALF中SP-D含量明顯高于對照人群，為其2.4倍（5332 vs 2214 μg·L-1）。兒童和成人CF患者的血清SP-D也均顯著高于其相應的健康對照人群，但兒童和成人SP-D含量無統(tǒng)計學差異，這提示血清SP-D的變化可能對診斷CF疾病具有潛在價值［45］。但Noah等［46］發(fā)現(xiàn)，CF患者BALF中SP-D水平顯著低于對照組，合并感染的CF患者尤甚；免疫組化實驗也顯示，感染和炎癥的CF患者肺組織中SP-D表達較低。此外，急性呼吸窘迫綜合征、ILD、IPF患者血清SP-D也顯著高于對照人群［43］。韓文慧等［47］研究顯示，0+期（胸片表現(xiàn)尚不夠診斷為Ⅰ期者）重癥煤工塵肺患者的全肺灌洗回收液中SP-D含量顯著高于輕癥組，并與患者CT肺正常密度容積百分比呈高度負相關（r=-0.801）。比較不同肺纖維化疾病患者的SP-D水平，Satos等［48］發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性胸膜肺實質彈力纖維增生癥患者的SP-D含量顯著高于IPF和非特異性肺間質肺炎患者。而結締組織相關間質性肺疾病患者與健康對照人群或慢性肺間質肺炎患者的血清SP-D含量并無統(tǒng)計學差異［49］。以上肺纖維化疾病患者血清SP-D水平均不同于健康人群，提示以SP-D診斷各型肺纖維化疾病可能具有一定價值，但目前缺乏系統(tǒng)的人群研究，且針對CF疾病的結果不一，進一步的研究還有待開展。

3.3 鞘磷脂類信號通路相關物質

鞘磷脂類信號通路是指鞘磷脂、神經酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）等鞘磷脂代謝物質在鞘磷脂酶、神經酰胺酶、鞘氨醇激酶、鞘磷脂合酶、神經酰胺合酶，磷酸化酶等的作用下相互轉換，將細胞外信號分子經細胞膜傳入細胞內發(fā)揮效應，調節(jié)細胞的生長、增殖、凋亡和分化的過程［1］。近年來，研究顯示鞘磷脂類信號通路在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Dhami等［50］用博來霉素氣管滴注野生小鼠可致其發(fā)生肺纖維化，其肺組織內酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinases，ASM酶）及酸性神經酰胺酶（acid ceramidase，ACD酶）活性與對照組相比均明顯增高。金豐等［51］研究也顯示，在矽塵誘導小鼠胚胎成纖維細胞NIH3T3纖維化的過程中，ASM酶的活性隨細胞纖維化程度的加重而升高，且給予ASM酶抑制劑可降低細胞膠原蛋白Ⅲ的表達，這表明ASM酶/ACD酶的激活參與肺纖維化的形成，抑制ASM酶活性可能減輕肺纖維化。鞘磷脂類信號通路的中心分子神經酰胺在多種肺纖維化疾病中表達增加。CF患者肺組織免疫組化結果顯示，與肺動脈高壓和肺氣腫患者及健康肺捐獻者相比，其下呼吸道上皮細胞中神經酰胺水平明顯升高［52］。Scarpa等［53］在COPD患者肺組織中也檢測到含量增高的神經酰胺，并與患者氣體交換功能受損相關，這提示升高的神經酰胺可能對診斷肺纖維化具有指導意義。S1P是神經酰胺的下游代謝產物，其可能也是肺纖維化疾病的潛在診斷標志物。IPF患者肺組織中鞘氨醇激酶1表達顯著升高，患者血清和BALF中S1P含量也明顯高于對照組，且BALF中S1P含量與患者DLCO，F(xiàn)EV1和FVC呈負相關（r值分別為-0.87，-0.72和-0.68）［54］。鞘磷脂類信號通路參與肺纖維化的形成，其相關代謝物和酶活性的變化可能對診斷肺纖維化具有重要作用，但其在各種肺纖維化疾病中的表達是否存在差別，血清和肺組織及BALF中鞘磷脂類信號通路相關物質水平對診斷肺纖維化疾病是否具有意義亟待深入研究。

4 結語

除了以上近年來研究較多的幾種生物標志物，還有轉化生長因子β1、胰島素樣生長因子、端粒酶的突變、YKL-40、Clara細胞蛋白（CC16）等與肺纖維化疾病相關的潛在生物標志物的研究。因為眾多生物標志物是反映機體氧化應激、炎癥反應或組織損傷等的指示物，所以單獨將某種生物標志物用于鑒別診斷一組病理表現(xiàn)相似的纖維化疾病尚缺乏特異性。有研究顯示，聯(lián)合≥2種的標志物能提高診斷肺纖維化疾病的準確率，如結合KL-6，SP-A，SP-D和MMP-7 4種血清標志物診斷IPF疾病，其敏感性達100%，與單一血清診斷指標比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）［55］。聯(lián)合患者影像學信息和SP-D，KL-6和CC16 3種分子生物標志物可用于篩檢和預測肺纖維化患者是否并發(fā)肺氣腫［56］。這提示建立包含患者臨床表現(xiàn)和影像學特征及分子生物學標志物的診斷模型可能對診斷某些肺纖維化疾病具有實際應用價值。期待在今后的研究中，深入探討現(xiàn)有生物學標志物并研究其聯(lián)合應用的實際意義，提出靈敏度和特異度都可觀的篩檢和診斷方法及預后評估模型。

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Research progress in biomarkers of pulmonary fibrosis diseases

CHEN Ming1，ZENG Ming1，HE Xing-xuan2
（1.Department of Health Toxicology，School of Public Health，Central South University，Changsha 410078，China；2.Department of Human Genetics and Genomic Sciences，Mount Sinai School of Medicine，New York 10029，USA）

Pulmonary fibrosis is a group of chronic lung diseases induced by various causes. Because of its complex etiology and pathogenesis，most of the pulmonary fibrosis diseases have no effective treatment currently and the quality of life and prognosis of patients are poor.Recent studies on biomarkers of susceptibility and effect associated with pulmonary fibrosis have made great progress，which is of great significance for screening and early diagnosis of the disease，and even for the evaluation of therapeutic efficacy and prognosis.This paper reviews some potential biomarkers of pulmonary fibrosis diseases，including the mucin 5B promoter variant and matrix metalloprotease-7 associated with idiopathic pulmonary fibrosis，heme oxygenase-1 and serum Se related to silicosis，Krebs von den Lungen-6，surfactant proteins-D and sphingolipids signaling associated with various pulmonary fibrosis，in order to provide new ideas for further research on the prevention and treatment of pulmonary fibrosis diseases.

lungs；fibrosis；biomarkers

ZENG Ming，E-mail：mingz19@Hotmail.com；HE Xing-xuan，E-mail：xingxuan.he@gmail.com

R446

A

1000-3002-（2017）02-0187-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.02.10

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81673225）；and Funda?mental Research Funds for Central Universities of Central South University（2016zzts489）

2016-09-06 接受日期：2017-02-08）

（本文編輯：齊春會）

國家自然科學基金（81673225）；中南大學中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金（2016zzts489）

陳 明，女，碩士研究生，主要從事環(huán)境毒理學研究。通訊作者：曾 明，E-mail：mingz19@hotmail.com；何興軒，

E-mail：xingxuan.he@gmail.com