楊亞南，呂君君，王柯，劉冬梅

骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

楊亞南，呂君君，王柯，劉冬梅

骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是肌細(xì)胞生存和活動(dòng)的微環(huán)境，其組成成分和結(jié)構(gòu)直接影響肌細(xì)胞的活動(dòng)和功能。在胰島素抵抗的病理過程中，骨骼肌ECM發(fā)生病理性重塑，如膠原蛋白沉積、透明質(zhì)酸增多、ECM膜蛋白整合素信號(hào)通路激活、基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑平衡失調(diào)。這些病理性變化都會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性下降。

胰島素抵抗；細(xì)胞外基質(zhì)；骨骼??；纖維化；整合素；綜述

[本文著錄格式]楊亞南，呂君君，王柯，等.骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑與胰島素抵抗的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐, 2017,23(4)：398-401.

CITED AS：Yang YN,Lü JJ,Wang K,et al.Remodeling of skeletal muscle extracellular matrix and insulin resistance(review)[J]. Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(4)：398-401.

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是指靶器官對(duì)正常濃度胰島素的生理利用度下降，主要發(fā)生在骨骼肌、脂肪、肝臟等外周組織，是導(dǎo)致2型糖尿病及其并發(fā)癥的主要因素[1]。骨骼肌約占全身質(zhì)量的40%，在胰島素介導(dǎo)葡萄糖吸收過程中起重要作用[2]。骨骼肌是餐后胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的主要位點(diǎn)，在正常血糖高胰島素狀態(tài)下，80%的血糖攝取發(fā)生在骨骼肌[2]。骨骼肌IR是機(jī)體系統(tǒng)出現(xiàn)IR的主要原因。相應(yīng)地，改善骨骼肌IR可以提高機(jī)體的糖代謝水平。

關(guān)于肥胖相關(guān)的骨骼肌IR發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制，已有許多研究。這些研究支持如下理論：①骨骼肌線粒體功能缺陷；②骨骼肌脂肪代謝有害產(chǎn)物堆積；③肥胖引起的慢性低水平炎性反應(yīng)。近年來研究表明，IR與骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)重塑之間存在密切聯(lián)系。在IR病理過程中，ECM發(fā)生病理性重塑，如膠原蛋白沉積、透明質(zhì)酸增多等[3-4]。通過藥物或運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善ECM病理性重塑，機(jī)體胰島素敏感性提高[5-6]。

1 骨骼肌ECM

ECM是骨骼肌的主要組成部分，是肌細(xì)胞生存和活動(dòng)的微環(huán)境，其組成成分和結(jié)構(gòu)的改變(即性狀改變)直接影響肌細(xì)胞的活動(dòng)和功能[7]。ECM主要成分包括膠原蛋白、蛋白聚糖、鏈接蛋白、層粘連蛋白，以及在ECM生成和分解動(dòng)態(tài)平衡中起重要作用的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)。ECM各成分相互作用，對(duì)ECM的結(jié)構(gòu)和功能有重要的調(diào)節(jié)作用。ECM通過基底膜上的鏈接蛋白與細(xì)胞內(nèi)骨架產(chǎn)生聯(lián)系，并對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)施調(diào)控[7-8]。

2膠原蛋白

膠原蛋白是骨骼肌ECM最豐富的結(jié)構(gòu)成分，不僅支持組織結(jié)構(gòu)，而且為肌細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和形變提供黏附和遷移的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。骨骼肌膠原蛋白主要(超過90%)包括三種亞型，即膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ。Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白屬于纖維類膠原，Ⅳ型膠原蛋白是基底膜最豐富的結(jié)構(gòu)成分[5]。在IR的病理過程中，膠原蛋白沉積是骨骼肌ECM病變的主要特征[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和/或高脂飲食不僅抑制胰島素信號(hào)通路，而且破壞骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能，包括纖維化。纖維化主要是ECM的過度沉積，而膠原蛋白是最主要的沉積蛋白[10]。人和動(dòng)物肌肉IR病理過程中，膠原蛋白發(fā)生沉積[5,11]。Kang等[5]通過基因手段使線粒體靶向過氧化氫酶過度表達(dá)，或通過藥理學(xué)手段用磷酸二酯酶5抑制劑西地那非治療高脂喂養(yǎng)所致的IR小鼠，均發(fā)現(xiàn)伴隨IR的改善，ECM膠原蛋白表達(dá)下降。這些研究表明膠原蛋白沉積與IR之間存在聯(lián)系。

IR與骨骼肌ECM膠原蛋白沉積之間的內(nèi)在機(jī)制，目前還不明了，可能與巨噬細(xì)胞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[11]，肥胖患者骨骼肌巨噬細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞可分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)，TGFβ1激活或使Smad3磷酸化，刺激Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)。與正常人相比，肥胖患者骨骼肌活檢Smad3磷酸化和總蛋白水平升高[12]。敲除小鼠Smad3基因可以減少骨骼肌纖維化和IR[13]。Pincu等發(fā)現(xiàn)，12周有氧運(yùn)動(dòng)可以降低高脂膳食引起小鼠骨骼肌巨噬細(xì)胞的增加，同時(shí)伴隨TGFβ1-Smad3信號(hào)通路減弱和膠原蛋白沉積降低[11]。

3 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是大分子非支鏈陰離子糖胺聚糖，是ECM的重要成分，具有支持細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞遷移等的多重功能[3]。

透明質(zhì)酸在IR的病理過程中發(fā)揮重要作用。透明質(zhì)酸沉積增加葡萄糖和胰島素的擴(kuò)散距離，阻礙底物向肌肉組織傳遞，同時(shí)損害新生血管生長(zhǎng)和功能。

ECM與內(nèi)皮細(xì)胞間存在密切聯(lián)系，血流量和毛細(xì)血管的募集對(duì)血糖和胰島素向肌肉正確傳遞起關(guān)鍵作用[14]。肌肉血流量降低與IR相關(guān)，肌肉血管密度與外周胰島素作用呈正相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，在IR動(dòng)物骨骼肌、主動(dòng)脈和腎臟，以及2型糖尿病患者血液中，透明質(zhì)酸含量增多。骨骼肌透明質(zhì)酸含量增多與肥胖狀態(tài)骨骼肌IR有關(guān)。Kang等[3]應(yīng)用聚乙二醇重組變體PH20(PEGPH20)降解骨骼肌ECM透明質(zhì)酸，肌肉葡萄糖攝取提高，同時(shí)改善肝臟和脂肪等組織IR。PEGPH20降解透明質(zhì)酸，增加高脂喂養(yǎng)小鼠的血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖。毛細(xì)血管網(wǎng)的擴(kuò)增可以增加葡萄糖和胰島素向骨骼肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同時(shí)降低組織炎癥，提高胰島素敏感性[3]。

遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，CD44(透明質(zhì)酸的主要膜受體)與2型糖尿病之間存在密切聯(lián)系[16]。CD44是細(xì)胞膜糖蛋白，參與細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞黏附、遷移、血管增生調(diào)控和內(nèi)皮細(xì)胞增殖[17]。慢性炎癥反應(yīng)在IR的病理過程中發(fā)揮重要作用[18]。通過特異性基因敲除CD44或抗CD44抗體處理小鼠，可緩解高脂喂養(yǎng)小鼠引起的IR和脂肪組織炎癥[16]。透明質(zhì)酸與CD44相互作用可能通過影響內(nèi)皮或者血管功能來調(diào)節(jié)組織胰島素敏感性。動(dòng)脈壁透明質(zhì)酸水平增加，被公認(rèn)為糖尿病大血管病變的特征[17]。

4 整合素

ECM重塑與膳食引起的代謝組織IR相關(guān)。整合素是ECM的膜受體，參與胰島素作用的調(diào)節(jié)[14]。整合素是由α和β亞基構(gòu)成的異質(zhì)二聚體。目前發(fā)現(xiàn)的24種哺乳動(dòng)物整合素只有4種結(jié)合膠原蛋白，它們共享β1亞基，分別與α1、α2、α10、α11形成二聚體[5]。整合素在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞方面起重要作用。如含β1亞基的整合素受體參與胰島素刺激胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)的磷酸化，以及IRS相關(guān)磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B/Akt的活性。特異性敲除肌肉整合素β1基因可引起普通飼料喂養(yǎng)小鼠全身胰島素敏感性下降[19]。

研究發(fā)現(xiàn)[3-5]，整合素α2β1在IR的病理過程中發(fā)揮重要作用。整合素相關(guān)激酶(integrin-linked kinase,ILK)是ILKPINCH-parvin(IPP)復(fù)合物的核心成分[20]。IPP復(fù)合物作為整合素下游信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐，通過與整合素α2β1胞漿結(jié)構(gòu)域結(jié)合，參與許多信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[21]。Kang等通過特異性敲除骨骼肌ILK，發(fā)現(xiàn)可以改善高脂誘導(dǎo)的骨骼肌IR，同時(shí)伴隨Akt磷酸化和骨骼肌毛細(xì)血管的增加[20]。

黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是細(xì)胞膜非受體絡(luò)氨酸激酶，整合素下游信號(hào)分子，同時(shí)作為磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路的激活劑，在外周組織胰島素信號(hào)傳導(dǎo)方面起重要作用[22]。FAK可以調(diào)節(jié)肝組織和骨骼肌中胰島素刺激的糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[19]。Viglino等[23]發(fā)現(xiàn)，藥物或siRNA抑制FAK，可以降低游離脂肪酸刺激心肌細(xì)胞葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，重新激活FAK可以緩解葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。

5 MMPs

MMPs屬于鋅依賴蛋白酶家族，負(fù)責(zé)幾乎所有ECM蛋白的降解[24]。由于潛在的廣泛蛋白降解能力，在生理或IR等病理過程中，MMPs在調(diào)節(jié)ECM周轉(zhuǎn)和重塑、血管生成等方面起重要作用[4]。

MMPs的失調(diào)與肥胖和糖尿病病理過程有關(guān)。MMP-2和MMP-9屬于膠原蛋白酶，是主要的全身循環(huán)MMPs，特異性降解膠原蛋白Ⅳ。肥胖和糖尿病患者M(jìn)MP-2和MMP-9濃度升高。MMPs過度激活造成胰島素受體胞外結(jié)構(gòu)域和其他受體蛋白水解，從而導(dǎo)致胰島素功能受損[25-26]。

Tinahones等[27]發(fā)現(xiàn)，在病態(tài)肥胖狀態(tài)下，脂肪組織MMP-9基因表達(dá)與HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)呈正相關(guān)。在高脂膳食引起IR的小鼠骨骼肌中，MMP-9活性下降；基因敲除MMP-9可以加劇高脂小鼠的IR[4]。MMP-9活性下降導(dǎo)致肌肉IR，一方面與膠原蛋白沉積有關(guān)，另一方面也與毛細(xì)血管合成減少相關(guān)。毛細(xì)血管密度受損是IR和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理之一，而MMP-9可以通過刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的產(chǎn)生和分泌，調(diào)節(jié)血管合成[28-29]。

盡管MMP-2和MMP-9底物特異性相似，表達(dá)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式卻不同，參與的生物過程也不同。MMP-2可以被MMP-14激活，在血管形成過程中切割基底膜和ECM，為內(nèi)皮幼芽遷移提供路徑，形成新的毛細(xì)血管。MMP-2是否也通過調(diào)節(jié)毛細(xì)血管形成影響骨骼肌的糖代謝，還有待于進(jìn)一步研究闡明[30]。

TIMPs通過直接結(jié)合MMP活性位點(diǎn)抑制MMP的活性，包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4四種類型[31]。代謝綜合征和糖尿病患者血中TIMP-1和TIMP-2水平升高[32]；基因敲除TIMP-2加劇高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病，損害MMP-14(激活MMP-2)活性[33-34]。肥胖小鼠脂肪組織TIMP-3表達(dá)降低，基因敲除TIMP-3引起脂肪肝和脂肪組織炎癥[35]。組織TIMPs活性增加對(duì)代謝起保護(hù)作用，但存在組織和環(huán)境依賴性。TIMPs是MMPs的重要內(nèi)源性抑制劑，可應(yīng)對(duì)ECM的過度降解。TIMPs活性增加的有利影響是否完全基于抑制MMPs的活性，增加ECM的穩(wěn)定，有待進(jìn)一步研究[24]。

6 小結(jié)

骨骼肌ECM重塑在IR和2型糖尿病的病理過程中發(fā)揮重要作用。IR病理過程中炎癥反應(yīng)增多和促纖維化信號(hào)通路TGF-Smad3激活，導(dǎo)致膠原蛋白、透明質(zhì)酸等成分沉積，阻礙血管生成，損害內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)葡萄糖、胰島素等物質(zhì)向肌細(xì)胞傳遞形成物理障礙，影響肌細(xì)胞葡萄糖攝取。ECM成分改變引起整合素下游信號(hào)通路激活，并影響胰島素功能，從而引起骨骼肌IR。MMPs和TIMPs失調(diào)使胰島素受體胞外結(jié)構(gòu)域和其他受體蛋白水解，從而導(dǎo)致胰島素功能受損。

總之，ECM在調(diào)節(jié)胰島素作用方面起重要作用。但其作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。全面認(rèn)識(shí)ECM在調(diào)節(jié)胰島素作用方面的作用，將為糖尿病的預(yù)防和治療提供新的契機(jī)。

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Remodeling of Skeletal Muscle Extracellular Matrix and Insulin Resistance(review)

YANG Ya-nan,Lü Jun-jun,WANG Ke,LIU Dong-mei
School of Kinesiology,Shanghai University of Sport,Shanghai 200438,China

LIU Dong-mei.E-mail：liudongmei@sus.edu.cn

Skeletal muscle extracellular matrix(ECM)is the microenvironment for muscle cells to survive and function.Changes in ECM components and structure directly affect the activity and function of muscle cells.Pathological remodeling occurs to skeletal muscle ECM in insulin resistance,including collagen deposition,hyaluronan accumulation,activation of membrane protein integrin signaling pathway,and the imbalance of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases,while all those would impair the tissue insulin sensitivity.

insulin resistance;extracellular matrix;skeletal muscle;fibrosis;integrin;review

R587

A

1006-9771(2017)04-0398-04

2016-11-10

2017-01-23)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.007

1.國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.31470060)；2.上海體育學(xué)院研究生教育創(chuàng)新基金項(xiàng)目(No.yjscx2015070)。

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海市200438。作者簡(jiǎn)介：楊亞南(1989-)，男，漢族，河南汝州市人，碩士研究生，主要研究方向：慢性病與骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑。通訊作者：劉冬梅(1975-)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特市人，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：人體運(yùn)動(dòng)生理與慢性病的預(yù)防和治療。E-mail：liudongmei@sus.edu.cn。