位景香，王永堂，魯秀敏

創(chuàng)傷后應激障礙的中醫(yī)療法及其機制研究進展①

位景香1，王永堂2，魯秀敏1

創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)是經歷威脅性、突發(fā)性或災難性事件導致的個體延遲出現(xiàn)以及長期持續(xù)存在的精神障礙。PTSD主要涉及海馬、杏仁核、前額葉以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，但具體的發(fā)病機制尚不完全明確。PTSD的中醫(yī)治療，包括中藥、針灸、情志療法越來越受到關注，治療機制可能涉及神經元保護、調控學習記憶、抗應激、調節(jié)HPA軸等。

創(chuàng)傷后應激障礙；中醫(yī)；機制；綜述

[本文著錄格式] 位景香，王永堂，魯秀敏.創(chuàng)傷后應激障礙的中醫(yī)療法及其機制研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23 (1):54-58.

CITED AS:Wei JX,Wang YT,Lu XM.Advance in Traditional Chinese Medicine for posttraumatic stress disorder:effects and mechanisms(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(1):54-58.

創(chuàng)傷后應激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是一種暴露于創(chuàng)傷性事件后產生的應激障礙，患者主要表現(xiàn)為回避、闖入性及警覺性增高三種典型癥狀。最初創(chuàng)傷記憶影響與PTSD的神經生物學機制有關，包括海馬、杏仁核、前額葉及下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸等結構和功能改變，嚴重時甚至會導致抑郁、精神分裂、自殺等諸多問題。PTSD的發(fā)生多集中于交通事故[1]、地震和戰(zhàn)爭等重大事件后，已引起社會和醫(yī)學界的高度重視。

目前PTSD的主要治療方法有西醫(yī)治療、中醫(yī)治療及心理治療。其中中醫(yī)治療因具有副作用少、資源豐富、價格低廉等優(yōu)點，越來越受到關注。已有研究表明，部分中藥能明顯改善PTSD癥狀，特別是電針治療在臨床隨機對照試驗中療效顯著[2]。本文對PTSD的中醫(yī)療法研究進展進行簡要概述，并就其作用機制進行初步探討。

1 PTSD后機體結構及功能改變

1.1 海馬

海馬位于腦顳葉內，是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分。海馬負責日常生活中的學習和記憶，涉及條件恐懼加工和陳述性記憶對外界環(huán)境的編碼過程。研究表明，當機體受到條件性恐懼刺激時，神經元對信號的不恰當處理會引起海馬結構改變，進而引起海馬與杏仁核之間相互作用的改變。

1.2 杏仁核

杏仁核是表達和恐懼形成的關鍵區(qū)域，其中中央核和杏仁基底外側核被認為是恐懼和記憶學習的重要中樞，在記憶損害應激，特別是闖入性記憶應激中起關鍵作用。海馬的功能與杏仁核密切相關，杏仁核和海馬都是中樞神經系統(tǒng)應激反應比較敏感的部位，杏仁核功能是否正常與PTSD關系密切。谷氨酸對應激狀態(tài)下杏仁核具有至關重要的作用[3]。杏仁核中神經遞質相關應激引起的神經可塑性，可能成為新的治療靶點。

1.3 前額葉

前額葉(prefrontal cortex,PFC)調控行為、思想和情感，為靈活回應提供全面監(jiān)管，具有目標導向性，包括抑制沖動、調節(jié)注意力，同時可以深入了解有關自己和他人的行為。利用心理表征來引導行為是一個基本的抽象思維構建，經常應用于記憶工作過程中。前額葉是大腦的進化延續(xù)，占人類大腦皮質的1/3，支配著人的主要行為。在靈長類動物中，前額葉具有復雜的相互連接，用于調控大腦其他部位的抑制或激活，如抑制杏仁核的恐懼反應，特別是與PTSD相關的一系列癥狀。病變的前額葉不僅會引起注意力不集中、無法控制自己的沖動和魯莽行為，而且會抑制排除認知干擾的能力，如抑制不恰當?shù)挠洃沎4]。前額葉不僅規(guī)范我們的清醒狀態(tài)，如通過去甲腎上腺素(noradrenergic,NE)作用減少應激反應[5]，還可以提供冷靜、理性、靈活響應所需的腦生理基礎。

1.4 HPA

HPA組成神經內分泌系統(tǒng)，主要調節(jié)外界應激引起的機體反應。急性應激介入HPA的活性，可以提高神經可塑性，也可以抑制其作用，取決于環(huán)境條件和個體經歷。糖皮質激素(glucocorticoid,GC)是神經內分泌系統(tǒng)的最終產物，可提高神經可塑性，還能增強情感記憶的形成[6]。暴露在反復或慢性緊張刺激的環(huán)境下，會損害神經可塑性，最終導致行為和認知缺陷。暴露在慢性應激條件下會引起神經精神障礙，如PTSD、抑郁及焦慮等。

2 PTSD的中醫(yī)療法

心理干預效果不夠穩(wěn)定，而西藥藥物療效滯后，存在殘留癥狀的患者高達70%，且藥物價格昂貴，副作用大[7]。中醫(yī)治療具有毒副作用小、價格低廉等優(yōu)點，可以緩解主要癥狀，如惡夢、易怒、睡眠障礙，成為研究的重要方向。實驗及臨床研究已證實，針灸能有效治療抑郁[8]、焦慮、睡眠障礙等PTSD樣癥狀。

2.1 中藥

PTSD為情志異常，屬于中醫(yī)的情志病[9]。PTSD發(fā)生的兩個重要的原因為驚與恐，它們又是“五志”和“七情”中的兩個元素。近年來，PTSD的中藥治療越來越受到關注，一般分為肝郁不舒、腎陽不足、痰氣互結等證型。

甘麥大棗湯由小麥、甘草和大棗3味藥組成，主治情志不舒，肝氣失和，疏泄失常，躁擾不寧的臟躁癥[10]。柴胡加龍骨牡蠣湯也是主治肝郁氣滯的代表方劑。采用強迫游泳實驗、曠場實驗進行行為學測試，發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善PTSD大鼠行為，作用與阿普唑侖相似[11]。

補腎中藥對PTSD后恐懼應激有明顯緩解作用，符合中醫(yī)“恐傷腎”的理論[12]。百合地黃湯可益氣安神，亦可滋腎水[13]；金匱腎氣丸可補腎陽，兩者均可有效改善PTSD的癥狀[14]。

對于痰氣互結證，柴郁溫膽湯[15]和白龍解郁顆粒[16]都能緩解PTSD的“痰熱郁結”癥狀。一項地震后的隨機對照研究表明，消痰解郁方改善PTSD癥狀有效且安全[17]。

2.2 針灸

針灸作為一種傳統(tǒng)療法廣泛應用于精神障礙類疾病的治療，包括焦慮障礙和物質濫用[18]。盡管針灸的確切機制尚不清楚，但越來越多的臨床證據(jù)支持針灸治療各種精神疾病，包括PTSD。

2.2.1 頭針

在針灸治療PTSD的研究中，頭針治療研究最多，效果最明顯。臨床研究表明，選擇電針頭部百會、四神聰、神庭、風池，可調節(jié)PTSD患者主要腦區(qū)的葡萄糖代謝，從而達到治療目的[19]。如輔以灸腎俞、命門、志室，或耳針皮質下、神門、交感、心、肝、腎，治療PTSD的療效優(yōu)于帕羅西汀[20]，特別是對焦慮癥狀的改善。中醫(yī)針藥聯(lián)合配合重復經顱磁刺激能有效改善PTSD重現(xiàn)體驗、回避及警覺增高癥狀，但對其他癥狀效果不夠明顯[21]。

頭部電針百會與體針結合也有很好效果。電針刺激大鼠百會和足三里，可降低神經性一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase,nNOS)的表達，進而減少海馬中一氧化氮釋放，可能對海馬神經元有保護作用[22]；電針百會、大椎對高警覺及軀體化癥狀有明顯療效，與藥物治療總體療效相近，且具有副作用小、較好的依從性和復發(fā)率低等優(yōu)點[23]。電針百會、大椎還可明顯改善大鼠的空間學習記憶能力，調節(jié)大鼠體質量[24]。

2.2.2 體針

黃麗娟等[25]采用腕踝針治療PTSD，12周后，腕踝針治療效果明顯優(yōu)于帕羅西汀對照。研究人員還選擇過內關、長強、神門等穴位，這些穴位的體針療法均對PTSD有一定療效，且比藥物更易于為患者接受[26]。Engel等[27]的隨機干預試驗表明，接受針灸治療的患者比單獨接受PTSD常規(guī)護理(usual PTSD care,UPC)的患者癥狀改善更明顯。

2.2.3 其他療法

艾灸是點燃用艾葉制成的艾炷、艾條，熏烤人體穴位，以達到保健治療的一種自然療法。中醫(yī)學認為，艾灸具有很好的溫陽益氣、行氣活血之效，治療PTSD可嘗試艾灸療法[28]。張虹等[20]采用艾灸和頭針療法治療PTSD，總體療效與帕羅西汀相當，且對患者焦慮癥狀的改善更優(yōu)。一篇系統(tǒng)評價指出，針灸，包括頭針、體針療法及其他療法，如與艾灸、耳針結合，均可有效治療PTSD[29]。

2.3 情志治療

中醫(yī)情志療法有移情易性、導引吐納、說理開導、五行音樂等方法，達到調理、預防和治療的目的?！扒橹臼鑼О朔ā笔窃诳偨Y我國心理醫(yī)療隊災區(qū)心理危機干預實踐的經驗形成的，在震后心理危機實踐干預中可行；“患恨導引”通過吐納使全身氣機暢通，比單一改善病理療效更加顯著。在地震后通過對傷員運用中藥及中醫(yī)心理干預，可有效預防PTSD的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，情志護理可預防車禍骨折患者PTSD的發(fā)生[30]。中醫(yī)調護從多個方面入手，對PTSD孕婦的護理更加有效[31]；用金匱腎氣丸聯(lián)合環(huán)境情志護理，可改善母鼠PTSD導致的子代發(fā)育遲緩，進而預防PTSD胎損[32]。

3 中醫(yī)療法的機制

中醫(yī)從肝、心、腎方面探討PTSD的辨證分型，在心者補氣養(yǎng)血，在肝者疏肝解郁，在腎者溫陽補腎[33]。臨床應用針灸與中藥綜合治療，配合情志療法可取得好的效果[33]。中醫(yī)治療PTSD的機制研究也在進行。

3.1 神經元保護

采用連續(xù)單一刺激(single-prolonged stress,SPS)制備PTSD大鼠模型，其海馬神經元凋亡數(shù)增加，杏仁核神經元也發(fā)生不同程度凋亡。侯良芹等發(fā)現(xiàn)，電針可使PTSD模型大鼠海馬nNOS表達水平下調[22,34]。曠場試驗及水迷宮試驗發(fā)現(xiàn)，天麻素對PTSD動物模型具有抗焦慮作用，與海馬中白細胞介素-1β (interleukine-1 beta,IL-1β)和白細胞介素-6(interleukine-6,IL-6)水平、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達及p38的磷酸化狀態(tài)下調密切相關，提示天麻素可能通過多種機制參與海馬神經元的保護作用[35]。一項研究表明，迷迭香酸可通過促進海馬細胞增殖，減輕PTSD動物的癥狀，該過程與細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)的表達上調有關[36]。

3.2 調控學習記憶

PTSD最顯著的特征是創(chuàng)傷性記憶的持久存在并易于激活、持續(xù)性警覺增高。恐懼、學習記憶可能是通過突觸效能的改變實現(xiàn)的。

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是中樞神經系統(tǒng)突觸可塑性調節(jié)中重要的抑制性神經遞質，GABA能突觸傳遞受損造成的去抑制效應是PTSD等眾多神經精神疾病的核心機制之一[37]。柴郁溫膽湯能改善GABA能突觸傳遞受損造成的去抑制效應，可能是治療PTSD的途徑之一[15]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)也參與認知、學習記憶的調控過程。金匱腎氣丸可改善PTSD孕鼠引起的子鼠生長發(fā)育遲緩、焦慮及恐懼癥狀，通過上調子鼠5-HT水平改善其學習記憶[14]。

PTSD所致的睡眠障礙也與學習記憶密切相關。多數(shù)PTSD患者存在嚴重睡眠障礙，睡眠障礙引起的睡眠剝奪會導致神經系統(tǒng)發(fā)生各種生理改變，進而影響突觸可塑性，導致學習記憶能力受損。四逆散能夠通過干預PTSD所致睡眠障礙，提高認知能力，機理可能是調節(jié)神經遞質(如GABA及5-HT)和電生理活動來實現(xiàn)的[38-39]。

電針對PTSD大鼠的空間學習記憶能力有明顯改善作用[24]；電針可增強頂葉與海馬的聯(lián)系，抑制海馬與杏仁核、海馬旁回的功能連接，改善PTSD癥狀，影響腦區(qū)功能[40]。電針改善PTSD模型大鼠學習記憶能力的可能機制是影響海馬內鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor,MR)和糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)的表達來介導的[41]。

3.3 抗應激

創(chuàng)傷性事件是PTSD的心理應激源。改善PTSD患者的應激狀態(tài)也可能是一個重要的研究方向。研究表明，電針大椎、百會可明顯改善軀體化和高警覺癥狀，表現(xiàn)出明顯的抗應激效果，具有獨特的優(yōu)勢[23]。白龍解郁顆粒也能改善PTSD導致的軀體障礙。中醫(yī)藥改善PTSD患者應激狀態(tài)的研究相對較少，應進一步發(fā)掘中藥中有調節(jié)應激狀態(tài)的新藥。

3.4 調節(jié)HPA

HPA不僅是記憶和PTSD發(fā)展的調節(jié)者[42]，而且與焦慮癥狀相關[43]；海馬為應激反應的整合部位，海馬GR/MR通過影響皮質酮，共同參與HPA的負反饋調節(jié)。正常情況下，MR與GC結合對HPA起抑制作用；當應激發(fā)生后，GC大量增加，與GR結合，促使HPA功能亢進，進而誘發(fā)GC大量釋放；高濃度的GC最終導致海馬神經元功能和形態(tài)結構受損[44]。百合地黃湯可下調PTSD大鼠海馬GR水平，上調MR水平，從而緩解焦慮狀態(tài)，恢復探究行為[13]。人參皂苷Rg1對PTSD的預防作用的可能機制之一是降低血清皮質酮和促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)水平[45]。甘麥大棗湯、梔子豉湯、天麻素膠囊均能下調PTSD大鼠血清促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、皮質醇含量，表明這幾種中藥均能夠有效調節(jié)PTSD大鼠的HPA亢進[10]。值得注意的是，雖然重復經顱磁刺激及電針均有減輕PTSD大鼠焦慮的作用，但電針調節(jié)HPA活性的作用似乎更為明顯[46]。針刺還可良性調節(jié)慢性應激焦慮模型大鼠心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、C-型利鈉肽(C-type natriuretic peptide, CNP)的異常表達，下調皮質酮分泌，恢復HPA活性，實現(xiàn)抗焦慮作用[47]。

4 小結

PTSD的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，其治療藥物主要針對抑郁、癲癇、鎮(zhèn)靜等對癥用藥。美國食品及藥物管理局批準舍曲林、帕羅西汀用于治療PTSD，價格昂貴，副作用強。我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源豐富，毒副作用少，有必要充分發(fā)揮中醫(yī)治療PTSD的優(yōu)勢。中醫(yī)治療PTSD的研究尚處于起步階段，作用機制及代謝途徑還未完全明確。闡明中藥及其代謝產物的信號轉導機制，進一步探討中醫(yī)對PTSD的作用機制，對發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)的價值具有深遠的意義。目前在沒有確切治療策略的情況下，中西醫(yī)結合及心理治療甚至與針灸方法聯(lián)用，或許是治療PTSD更優(yōu)的選擇。

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Advance in Traditional Chinese Medicine for Posttraumatic Stress Disorder:Effects and Mechanisms(review)

WEI Jing-xiang1,WANG Yong-tang2,LU Xiu-min1
1.College of Pharmacy and Biological Engineering,Chongqing University of Technology,Chongqing 400054,China;2.State Key Laboratory of Trauma,Burns and Combined Injury,Institute of Surgery Research,Daping Hospital, Third Military Medical University,Chongqing 400042,China

WANG Yong-tang,LU Xiu-min.E-mail:wangytlu@163.com(WANG Yong-tang);luxm@cqut. edu.cn(LU Xiu-min)

Posttraumatic stress disorder(PTSD)refers to the sudden,threatening or catastrophic life events leading to delay and long-term persistence of mental disorders.Hippocampus,amygdala,prefrontal cortex and hypothalamus-pituitary-adrenal axis(HPA)may be involved in PTSD,but the exact pathogenesis is not entirely clear.Traditional Chinese Medicine,including Chinese herbs,acupuncture and emotion-thought therapy,are considered as the main methods for PTSD,which may play a role in neuroprotection,adjustment of learning-memory,anti-stress,adjusting HPA,etc.

posttraumatic stress disorder;Traditional Chinese Medicine;mechanism;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.01.013

R395.2

A

1006-9771(2017)01-0054-05

2016-06-25

2016-10-18)

1.國家自然科學基金項目(No.81372040)；2.重慶理工大學研究生創(chuàng)新基金項目(No.YCX2015223)。

1.重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶市400054；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所，創(chuàng)傷、燒傷與復合傷國家重點實驗室，重慶市400042。作者簡介：位景香(1990-)，女，漢族，河南周口市人，碩士研究生，主要研究方向：微生物與生化藥學。通訊作者：王永堂、魯秀敏。E-mail:wangytlu@163.com(王永堂)；luxm@cqut.edu.cn(魯秀敏)。