減肥是女性極為關(guān)注的主題，除了運(yùn)動(dòng)和節(jié)食，遺傳因素在其中的作用也越來(lái)越成為研究熱點(diǎn)。2018年1月，加州大學(xué)舊金山分校[1]、丹麥哥本哈根大學(xué)和南丹麥大學(xué)[2]、英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院和里爾大學(xué)[3]等機(jī)構(gòu)在《Nature Genetics》同期發(fā)表三篇文章，顛覆了人們對(duì)初級(jí)纖毛的認(rèn)識(shí)，證明除神經(jīng)元之間的突觸化學(xué)或電溝通以外，長(zhǎng)期不受重視的初級(jí)纖毛(primary cilia)化學(xué)信號(hào)對(duì)大腦平衡能量和攝食行為會(huì)產(chǎn)生非常重要的作用。

一項(xiàng)對(duì)小鼠和兩項(xiàng)對(duì)人類遺傳學(xué)研究分別描述了黑色素皮質(zhì)素受體(melanocortin 4 receptor，MC4R)和腺苷酸環(huán)化酶3(adenylyl cyclase 3，ADCY3)兩種蛋白質(zhì)在肥胖和糖尿病發(fā)展中的重要作用。定位于下丘腦神經(jīng)元纖毛的MC4R蛋白質(zhì)影響小鼠進(jìn)食量；巴基斯坦、格陵蘭島和美國(guó)等地人口遺傳學(xué)分析表明，神經(jīng)纖毛基因ADCY3變異可導(dǎo)致肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。

肥胖主要受環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)，包括唾手可得的無(wú)限熱量和久坐不動(dòng)的生活方式。然而，并非所有處于相同(不健康)環(huán)境的人都會(huì)超重。研究表明，遺傳因素占不健康體重增加的40%～70%。ADCY3是歷史上首個(gè)與肥胖相關(guān)的單基因突變，該基因功能對(duì)控制體重起關(guān)鍵作用。

1990年以來(lái)，遺傳學(xué)家已經(jīng)證明，導(dǎo)致人類嚴(yán)重超重的大多數(shù)基因變異似乎破壞了大腦下丘腦(hypothalamus)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?！梆囸I回路”可監(jiān)測(cè)瘦素(leptin)水平，利用這些信息調(diào)節(jié)食欲和能量消耗以保持體重穩(wěn)定。瘦素基因本身或者監(jiān)測(cè)或響應(yīng)瘦素的相關(guān)神經(jīng)基因發(fā)生突變的人(和小鼠)，由于無(wú)法感知身體已經(jīng)儲(chǔ)存了大量脂肪，就會(huì)不斷進(jìn)食，好像一直在挨餓一樣。

研究人員通過(guò)小鼠模型證實(shí)突變MC4R(一類參與攝食調(diào)節(jié)的G蛋白耦聯(lián)受體)編碼基因是嚴(yán)重肥胖(BMI>40kg/m2)的最常見(jiàn)遺傳因素之一。UCSF遺傳學(xué)家Christian Vaisse和同事發(fā)現(xiàn)，弓狀核神經(jīng)細(xì)胞生產(chǎn)的化學(xué)信號(hào)被富集在PVN一組神經(jīng)元初級(jí)纖毛上的MC4R分子受體感知，MC4R基因突變與瘦素水平調(diào)節(jié)的“饑餓回路”相關(guān)。Vaisse認(rèn)為，神經(jīng)元初級(jí)纖毛上的MC4R突變是導(dǎo)致人類嚴(yán)重肥胖的重要環(huán)節(jié)。另外兩項(xiàng)人類研究也證實(shí)了Vaisse的猜測(cè)，人類遺傳學(xué)研究表明導(dǎo)致ADCY3功能缺陷的遺傳變異會(huì)增加個(gè)體患肥胖和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致單基因遺傳嚴(yán)重肥胖的主因。

這些發(fā)現(xiàn)為全球肥胖癥流行提供了一個(gè)新的解決視角——纖毛上的受體信號(hào)。初級(jí)纖毛MC4R信號(hào)下游究竟還發(fā)生了什么，仍有待闡明。當(dāng)這條通路的確切生物學(xué)機(jī)理被徹底揭開(kāi)的時(shí)候，也許就是人類有辦法治療肥胖癥的時(shí)候。

[1] Siljee J E ，Wang Y，Bernard A A，etal. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity[J],Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0020-9, 2018.

[2]Grarup N ，Moltke I，Andersen M K，etal.Loss-of-function variants in ADCY3 increase risk of obesity and type 2 diabetes[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0022-7, 2018.

[3]Saeed S，Bonnefond A，Tamanini F，etal.Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity[J].Nature Genetics, doi:10.1038/s41588-017-0023-6, 2018.