李 波，梁博文，趙麗萍，黃金昶

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149；2.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京 100029)

針灸治療化療后骨髓抑制臨床及實驗研究進展*

李 波1，梁博文1，趙麗萍1，黃金昶2△

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149；2.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京 100029)

檢索了近年來有關(guān)針灸改善化療后骨髓抑制的臨床和實驗研究方面的文獻，通過對文獻資料進行分析，發(fā)現(xiàn)針灸能有效改善化療后骨髓抑制，尤其是提升白細胞水平，其作用機制可能與誘生集落刺激因子、改善造血微環(huán)境、調(diào)控骨髓細胞中相關(guān)蛋白及notch信號的表達等方面有一定的聯(lián)系，但針灸改善骨髓抑制的機制仍然比較模糊，有待進一步深入探究。

針灸；化療后骨髓抑制；臨床研究；實驗研究；綜述

在21世紀,癌癥的治療仍離不開化療。大多數(shù)化療藥物發(fā)揮作用時缺乏特異性，特別是破壞 DNA 或抑制細胞周期的藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會嚴重破壞正常細胞，產(chǎn)生以骨髓抑制為主的不良反應，影響化療周期的順利實施。中醫(yī)藥在防治化療相關(guān)骨髓抑制方面扮演著越來越重要的角色，其治療方法多樣，涉及中藥、針刺、艾灸、穴位注射等多種治療方式，其中針灸因其療效確切、操作簡便、無毒副作用等特點被廣泛應用，現(xiàn)將近年來針灸治療化療后骨髓抑制臨床及實驗研究情況概述如下。

1 臨床研究

針灸是中醫(yī)學的重要組成部分，歷史悠久，臨床上包括針刺、艾灸、刮痧、拔罐等治療手段。改革開放以來，針灸迅速發(fā)展，不僅在國內(nèi)興起了各種針灸熱，因其具有適應癥廣、療效突出、使用方便、經(jīng)濟安全等特征，在國外也得到了迅速傳播，深受國外友人喜愛，現(xiàn)今已成為替代醫(yī)學中重要組成部分，在防治化療后骨髓抑制方面具有良好的療效，但主要集中在對白細胞減少的研究，對紅細胞、血小板的報道較少。

1.1 針灸治療粒細胞減少

1.1.1 足三里穴位注射 足三里能“養(yǎng)先后天之氣”(《針灸真髓》)，針刺足三里可通過調(diào)節(jié)脾胃功能，行使補中益氣、扶正壯陽之功，促使氣血生化。程緯民等選取38例化療后出現(xiàn)白細胞減少癥的腫瘤患者，將參麥注射液注射到足三里穴,觀察其對白細胞的影響。結(jié)果大部分患者顯效(24/38),只有2例無效,總有效率94.7%[1]。張寶昕等選取146例放化療后出現(xiàn)白細胞Ⅰ～Ⅱ度減少癥的患者隨機分為對照組和試驗組，前者給予傳統(tǒng)升白藥利血生片口服，后者在前者基礎(chǔ)上予足三里穴位注射維生素B1，結(jié)果治療后第3、7、10、14天，試驗組升高外周血白細胞作用優(yōu)于對照組,說明足三里穴位注射對利血生的升白作用有促進功效[2]。

1.1.2 艾灸 艾灸具有溫經(jīng)散寒、消瘀散結(jié)以及防病保健等功效，對于虛寒型骨髓抑制患者尤為適宜。王建楠等應用隔藥灸治療SOX方案化療的胃癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隔藥灸可有效緩解化療導致的骨髓抑制(主要是白細胞和中性粒細胞),在一定程度上緩解臨床伴隨癥狀,提高患者生活質(zhì)量[3]。田歡等將68例接受化療的惡性腫瘤患者隨機分為兩組各34例，觀察組予以艾條穴位施灸治療，對照組給予傳統(tǒng)升白藥口服,觀察2周后,兩組患者外周血白細胞計數(shù)均有明顯上升,有顯著差異(P<0.05)，并且患者白細胞計數(shù)均達正常水平[4]。張影等選取化療后白細胞下降的惡性腫瘤患者90例隨機分為兩組(所有患者中醫(yī)辨證均屬脾腎兩虛證型)，對照組45例給予G-CSF100 μg皮下注射，試驗組45例在前者基礎(chǔ)上配合督脈背部穴位艾灸。觀察5天時，試驗組外周血白細胞上升程度低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療10天時對照組外周血白細胞出現(xiàn)下降,但試驗組外周血白細胞仍保持在正常范圍內(nèi),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明在督脈背部穴位上艾灸具有上升外周血白細胞的作用,相對西藥具有更好的穩(wěn)定性和持久性[5]。李揚帆對81例放化療后出現(xiàn)白細胞降低的患者給予督灸加雷火灸升白治療,結(jié)果顯效者占48%(39/81),有效者占39%(32/81),無效占13%(10/81),總有效率87%,說明督灸加雷火灸具有一定的升白作用[6]。

1.1.3 刮痧 易健敏根據(jù)中性粒細胞的生理特性以及化療后中性粒細胞減少時的臨床表現(xiàn)，認為中性粒細胞與中醫(yī)中的“衛(wèi)陽”密切相關(guān)，因此采用背部循經(jīng)刮痧的方法振奮人體陽氣，激發(fā)衛(wèi)陽。臨床觀察循經(jīng)刮痧對25例化療后出現(xiàn)I～II度粒系骨髓抑制患者的療效，結(jié)果顯示治療前后中性粒細胞均有明顯升高，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。并且統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)刮痧后血液較刮痧前稀釋，這也進一步說明刮痧升粒細胞的可靠性[7]。李波進一步通過對刮痧與西藥吉粒芬治療化療后粒細胞減少的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)西藥在升白細胞及中性粒細胞幅度和速度上優(yōu)于刮痧治療，但變化幅度大，維持時間較短；刮痧能在短時間內(nèi)而且是血液稀釋的情況下升高白細胞及中性粒細胞，能在一定時間內(nèi)保持持續(xù)上升，并且穩(wěn)定在正常范圍以內(nèi)，升粒持久穩(wěn)定有效，相對西藥治療，經(jīng)濟簡便且具有更好的穩(wěn)定性，能幫助腫瘤患者順利完成本周期化療，值得臨床推廣[8]。錢紅花等選取中晚期非小細胞肺癌病人60例,隨機分為兩組,對照組只用NP方案化療,試驗組在化療同時配合刮痧療法,4周為1個療程,連續(xù)觀察兩個療程。結(jié)果試驗組治療前后外周血白細胞以及中性粒細胞水平未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組兩個療程后外周血白細胞以及中性粒細胞水平出現(xiàn)明顯下降(P<0.05)。提示刮痧能有效防治化療后白細胞減少癥[9]。

1.1.4 針灸配合 “針所不為,灸之所宜”(《靈樞·官能》)，針灸配合能發(fā)揮更好的療效。岳雙冰等將放化療時出現(xiàn)白細胞減少的60例乳腺癌術(shù)后患者,隨機分為兩組，觀察組30例在后背足太陽膀胱經(jīng)及督脈上淺刺后再行隔姜灸法治療，對照組30例口服鯊肝醇片。治療后兩組外周血白細胞水平均上升,但觀察組白細胞計數(shù)高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[10]。王立新等將64例化療后出現(xiàn)白細胞降低的惡性腫瘤患者隨機分為兩組,對照組32例予傳統(tǒng)升白藥利可君口服,觀察組在其基礎(chǔ)上加用溫針灸。結(jié)果示對照組升白能力明顯不如觀察組，差異有統(tǒng)計學意義[11]。付亞紅等將76例化療后出現(xiàn)白細胞減少癥的患者分成兩組各38例，觀察組行針灸療法治療，對照組利血生治療。結(jié)果觀察組中有23例顯效,總有效率為89.47%(34/38)；對照組中只有15例顯效,總有效率為71.05%(27/38)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[12]。

1.1.5 針藥配合 鄧建輝等選取48例胃癌化療后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少的患者隨機分為兩組,各24例, 兩組均采用針刺治療，觀察組在針刺同時口服艾愈膠囊。結(jié)果針刺治療配合艾愈膠囊具有更好的升白作用,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[13]。祝敬燕等將符合研究標準的白細胞減少癥患者隨機分為兩組,每組50例,實驗組進行地塞米松加參芪扶正注射液足三里穴位注射，對照組給予粒細胞集落刺激因子皮下注射，3天后評價療效發(fā)現(xiàn)實驗組和對照組均能升高外周血白細胞和中性粒細胞水平,實驗組的促生成速度不如對照組,但療效更加持久[14]。徐悅濤等將化療引起的骨髓抑制患者隨機分為A、B、C共3組。C組給予rhG-CSF治療, B組在C組治療上再給予參麥注射液靜點，A組在C組治療上配合參麥注射液足三里注射。結(jié)果A組、B組較C組總有效率高，且A組維持時間最長。說明參麥注射液足三里注射能提高rhG-CSF治療化療后白細胞減少癥療效,且參麥注射液靜脈點滴療效不如足三里穴位注射[15]。楊淑艷等將40例小細胞肺癌患者隨機分為兩組,各20例，對照組從化療前3天至開始化療后1周每天服用藥膳黃芪鱔魚湯,治療組在此治療上再行每日強腎灸穴位貼敷8 h。結(jié)果示觀察組白細胞減少發(fā)生率明顯少于對照組(P<0.05)[16]。

1.2 針灸治療化療后紅細胞、血小板減少

1.2.1 化療后貧血 蔡益榮等將100例化療后貧血患者隨機分為治療組和對照組,各50例，對照組采用常規(guī)的補血治療；治療組在其治療方案基礎(chǔ)上,予以口服復方阿膠漿20 ml/次及雙側(cè)足三里穴位各注射VitB12100 mg,均3次/天；治療1個月后發(fā)現(xiàn)治療組能明顯升高血紅蛋白和紅細胞計數(shù)，兩組差異比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[17]。

1.2.2 化療后血小板減少 李波等選取化療后出現(xiàn)血小板減少的30例患者,以后背部足太陽膀胱經(jīng)上脾俞、肝俞和/或周圍皮下結(jié)節(jié)為反應點，然后進行刺血拔罐治療,結(jié)果有10例顯效,16例有效,總有效率達86.6%(26/30)，并且多數(shù)患者在第1次刺血拔罐治療后復查血小板即開始回升，說明刺血拔罐法能明顯改善化療后血小板減少狀態(tài),而且起效快、經(jīng)濟、簡便,為臨床治療化療后血小板減少癥提供了新思路,但其作用機制有待進一步探索[18]。

2 實驗研究

從以上一系列臨床研究結(jié)果可知，針灸可良好的改善化療后骨髓抑制，但是大多數(shù)臨床研究僅停留在對表象的觀察，而未對其作用機制進行更深入的探究，針對這一問題，近年許多醫(yī)家在實驗研究方面已經(jīng)展開了一系列的研究，現(xiàn)總結(jié)如下。

2.1 對骨髓抑制產(chǎn)生的認識

骨髓是成年人體內(nèi)主要的造血器官，包括造血細胞和造血微環(huán)境兩大部分，兩者相互依存又互相制約，維持體內(nèi)造血功能的恒定[19]。當腫瘤患者接受化療時，絕大多數(shù)抗腫瘤藥因缺乏選擇性，會同時殺害腫瘤細胞和正常組織細胞，繼而出現(xiàn)全身性毒性及免疫抑制作用[20]。

化療藥物引起骨髓抑制有急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷兩種類型，其原因有多個方面：一是化療藥物直接損傷骨髓造血干細胞：化療藥物可以直接破壞 DNA，或者使染色體畸變或者突變，引起造血細胞破損[21];二是能夠誘導造血干細胞的衰老和凋亡：機體長期暴露于遺傳毒性的壓力下，細胞便會經(jīng)歷衰老的過程[22-23]。化療所導致的骨髓抑制主要是由于誘導骨髓細胞尤其是造血干細胞的調(diào)亡所致[24-25]。另外化療藥物損傷造血微環(huán)境中的基質(zhì)細胞：基質(zhì)對HSCs的自我更新能力和HSCs儲備的維持起著至關(guān)重要的作用[26]，有研究證明化療藥物能夠?qū)撬璧幕|(zhì)造成損傷[27-28]。

2.2 針灸改善骨髓抑制的機制研究

2.2.1 骨髓細胞計數(shù)及動態(tài)變化 凌蘭興等使用阿霉素制造大鼠骨髓抑制模型，然后進行相應的針刺治療，結(jié)果針刺預防組大鼠外周血中白細胞、血小板及骨髓有核細胞計數(shù)增高程度明顯高于阿霉素模型組(P<0.05),針刺治療組的血小板水平明顯升高(P<0.05),說明針刺可明顯改善化療后骨髓抑制[29]。侯玉鐸通過針刺小鼠足三里、三陰交、大椎觀察對環(huán)磷酰胺所致骨髓抑制的療效，結(jié)果針刺組WBC、NE、RBC、BMNC、Cyclin D1蛋白積分光密度在第1、3、7天均呈增長趨勢,與未予針灸干預組比較差異有統(tǒng)計學意義[30]。崔瑾等在造模完成后，在后背膈俞穴處予以相應的針灸治療，結(jié)果3組治療均可顯著提升外周血中白細胞水平，增加骨髓有核細胞計數(shù)，而艾灸組療效最佳(P<0.05)[31]。

2.2.2 造血生長因子的觀察 Chen HY等從臨床試驗和動物實驗兩方面，均證實針灸足三里穴可以顯著增加肺癌患者的免疫細胞，尤其是白細胞介素-2和自然殺傷細胞，而白細胞等血細胞也有相應的升高，從而明顯減輕骨髓抑制，但認為其作用機制仍不明確，需要進一步研究[32]。路玫等發(fā)現(xiàn)針灸可以提高環(huán)磷酰胺小鼠血清中重組人粒細胞刺激因子和粒細胞-巨噬細胞刺激因子的含量,促進骨髓中造血細胞的增殖和分化,改善化療后骨髓抑制[33]。趙喜新等為觀察針灸對化療后骨髓抑制的影響，同時進行臨床研究和動物實驗，結(jié)果提示針刺及艾灸可提高血清集落刺激因子的活性，促使造血干/祖細胞的增殖速度[34]。孫德利等在造模完成后，使用不同濃度的斑蝥酊灸大椎、腎俞、足三里，而對照組不予任何治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療小鼠巨噬細胞誘生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子明顯增強，使骨髓抑制得到改善[35]。

2.2.3 改善骨髓造血微環(huán)境的研究 路玫等使用環(huán)磷酰胺對荷瘤小鼠進行骨髓抑制造模，然后進行相應的針灸治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸可提高血清中白介素-7和白介素-18以及脾臟組織中白介素-12和腫瘤壞死因子-α的含量,促進各種免疫細胞的成熟和多種細胞因子的產(chǎn)生,最終減輕烷化劑環(huán)磷酰胺對免疫功能造成的損傷[36-37]。同樣的方法，劉海偉等艾灸小鼠后背膈俞穴后，發(fā)現(xiàn)血清IL-7、IL-18含量明顯上調(diào)，并且免疫功能得到增強，從而改善骨髓抑制[38]。

2.2.4 基因水平的研究 路玫教授是目前國內(nèi)研究針灸改善化療后骨髓抑制作用機制的少數(shù)研究者之一，其團隊每次選用清潔級雄性昆明種小鼠若干,將其隨機分為正常組、模型組、艾灸組和針刺組,用環(huán)磷酰胺造成骨髓抑制模型,艾灸組、針刺組選取4個固定穴位(足三里、膈俞、腎俞、大椎),分別進行針刺、艾灸,正常組、模型組只是予以抓取、固定,不做任何治療。通過一系列研究認為，針灸改善化療后骨髓抑制的可能機制有：①提高環(huán)磷酰胺化療小鼠骨髓組織中黏附分子細胞間黏附分子-1、血管內(nèi)皮黏附分子-1蛋白表達,有利于細胞之間進行信息交換,并且使造血細胞對細胞因子的反應敏感性增強,從而使骨髓內(nèi)造血細胞的分裂、增殖、釋放加速，以緩解骨髓抑制[39]；②通過上調(diào)環(huán)磷酰胺小鼠骨髓細胞G1期、G2期DNA的含量,使骨髓細胞DNA的修復加速,從而減輕骨髓抑制[40]；另外通過調(diào)節(jié)骨髓細胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyclin D1表達[41],加速骨髓中G1期細胞向S期細胞、G2期細胞向M期細胞的轉(zhuǎn)化[42],促進細胞DNA的合成的同時，加速受損細胞DNA的修復,讓更多造血細胞進入增殖狀態(tài),最終改善骨髓抑制；③上調(diào)環(huán)磷酰胺化療所致荷瘤小鼠骨髓細胞DNA修復相關(guān)蛋白MGMT、POLβ、XPD[43]及修復基因MGMTmRNA、POLβmRNA的表達[44]，促進骨髓細胞DNA的堿基切除修復,保護骨髓造血細胞因化學藥物引起的損傷。

2.2.5 分子水平的研究 干細胞可分化為多種功能性成體細胞，并具有較強的自我復制能力[45]。很多信號通路對干細胞的增殖和分化都具有調(diào)控作用，如：Notch、Sonic hedgehog、Wnt/β-catenin等；而Notch信號通路通過介導細胞間的信號轉(zhuǎn)導，在其中發(fā)揮了重要作用[46-47]。Notch信號通路決定著造血干細胞的分化，通過保持造血干細胞的增殖和分化，增強造血功能[48-49]。自1917年Morgan及其同事發(fā)現(xiàn)Notch基因，進一步發(fā)現(xiàn)Notch在許多物種中都存在表達，且Notch在細胞分化、發(fā)育過程中均起著關(guān)鍵性作用[50]。Notch 信號通路可以介導細胞與細胞之間局部信號的傳遞以及相應信號的級聯(lián)反應，調(diào)控細胞的增殖、分化及凋亡等[51]。于冬冬[52]、滕迎春[53]以Notch信號通路研究為切入點,從分子生物學角度探索針灸改善骨髓抑制的機制,發(fā)現(xiàn)針灸能夠上調(diào)荷瘤小鼠骨髓細胞中Notch信號通路上numb蛋白(numb1、numb2)的表達,同時下調(diào)Notch2、jagged1的蛋白表達,進而抑制過度激活的Notch信號通路,使骨髓造血干/祖細胞細胞增殖作用增強,分化細胞減少,從而造血干/祖細胞的數(shù)量得以增加,增強骨髓造血功能，最終改善骨髓抑制。

3 問題和展望

綜上所述，從臨床試驗和實驗研究方面均證明針灸治療能有效改善化療后骨髓抑制，并且從基因、分子水平對其作用機制進行探索，取得了一定的成果。同時也可以看到目前針灸抗骨髓抑制的研究存在著一些問題。在臨床試驗方面，雖然觀察針灸改善化療后骨髓抑制的臨床試驗較多，其療效評價方法多樣,但是缺乏統(tǒng)一的評價標準；而觀察內(nèi)容也多以白細胞計數(shù)為主, 對血小板、紅細胞水平的療效評價較欠缺；同時評價內(nèi)容不全面,且內(nèi)容描述差異大,缺乏科學性及嚴謹性[54]。而實驗研究方面存在的問題：首先是與此相關(guān)的研究人員和項目嚴重缺乏，從文獻報道來看，目前僅有少數(shù)研究者開展此方面的工作，其問題的根本是，目前專門從事針灸者的研究方向主要在治療軟組織損傷上，對腫瘤學知識欠缺和腫瘤病人接觸較少，而專門從事腫瘤工作者又對針灸治療了解甚少，很難形成交叉；其次目前的大多數(shù)研究仍然停留在在對外周血細胞、粒細胞集落刺激因子等方面的表淺觀察，對針灸改善骨髓抑制的機制的深入研究較少，或者較局限。因此無論針灸治療化療后骨髓抑制的臨床還是實驗研究，今后應加大投入，加強腫瘤學科和針灸學科之間的交流，在廣度和深度上進行系統(tǒng)的研究，明確其作用機制，以更好的發(fā)揮針灸改善化療后骨髓抑制的作用，為傳統(tǒng)中醫(yī)療法更好地應用于臨床提供理論基礎(chǔ)。

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ClinicalandExperimentalStudiesonBoneMarrowSuppressionafterChemotherapyTreatedbyAcupunctureandMoxibustion

LIBo1,LIANGBo-wen1,ZHAOLi-ping1,HUANGJin-chang2△

(1.BeijingChestHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China; 2.TheThirdAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

It retrieved literatures of clinical and experimental study on therapy of acupuncture and moxibustion improving bone marrow suppression after chemotherapy in recent years. It is found that acupuncture and moxibustion can effectively improve bone marrow suppression after chemotherapy, especially enhance the level of white blood cells, which mechanism may be related to inducing colony stimulating factor, improving the hematopoietic microenvironment, and regulating the expression of related proteins in bone marrow cells and notch signal expression. However, the specific mechanism is still not so clear, which needs further study.

Acupuncture and moxibustion; Bone marrow suppression after chemotherapy; Clinical study; Experimental study; Review

R246.5

A

1005-0779(2017)11-0084-05

北京市科學技術(shù)委員會“首都市民健康項目培育”課題，編號：Z141100002114014。

李波(1990-)，男，住院醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤。

△

黃金昶(1966-)，男，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤。

2017-07-12