郭彩芬(GUO Cai-fen)，申吉泓(SHEN Ji-hong)，李同海(LI Tong-hai)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明 云南 650032)

·綜述·

泌尿系感染研究若干新進(jìn)展

郭彩芬(GUO Cai-fen)，申吉泓(SHEN Ji-hong)，李同海(LI Tong-hai)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明 云南 650032)

泌尿系感染； 抗菌肽； 雌激素； 維生素D； 中草藥

泌尿系感染是臨床上最常見的感染性疾病，超過50%的女性一生中至少經(jīng)歷一次泌尿系感染[1]，盡管泌尿系感染具有自限性，但仍給患者和公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。此外，在相當(dāng)多女性中，感染在一年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)多次。成人女性發(fā)病率高于男性[3]；兒童中，女孩的發(fā)病率約為7%，男孩約為2%[4]。大多數(shù)泌尿系感染的預(yù)后較好，但腎臟發(fā)生瘢痕增生的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%[5]。與女性泌尿系感染相似，兒童復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為25%～40%[6]。泌尿系感染最常見的病原微生物是大腸埃希菌，超過80%的非復(fù)雜性泌尿系感染與此病原微生物相關(guān)[7]。目前，抗菌藥物是治療泌尿系感染最有效的方法[8]，但人類在與泌尿系感染的戰(zhàn)斗中從未取得過完全的勝利，由于抗菌藥物的濫用，耐藥性細(xì)菌感染越來越嚴(yán)重[9-10]，尤其是對(duì)于感染后內(nèi)毒素引起的膿毒血癥一直缺乏更有效的治療方法[11]。盡管細(xì)菌已經(jīng)產(chǎn)生多種機(jī)制對(duì)內(nèi)源性抗生素耐藥[12]，但并未發(fā)現(xiàn)對(duì)抗菌肽耐藥[13]。抗菌肽是一種具有抗菌活性的小分子多肽，能作用于細(xì)胞膜，在膜上形成跨膜離子通道，破壞膜的完整性，造成細(xì)胞內(nèi)容物外漏，從而殺死細(xì)胞[14]。除了直接的抗菌活性，抗菌肽也具有選擇性免疫激活和調(diào)節(jié)功能[15]?？咕木哂锌咕钚愿?、抗菌譜廣，以及靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等特點(diǎn)而備受矚目[16]。在本綜述中，我們將討論抗菌肽在泌尿系感染中的作用及其提高固有免疫方法的不同作用機(jī)制，同時(shí)，探討維生素D、雌激素、中草藥用于預(yù)防和治療泌尿系感染的潛在價(jià)值。

1 泌尿系感染反復(fù)發(fā)作的機(jī)制

雖然泌尿系急性感染具有自限性，但在相當(dāng)多的女性中，感染可能會(huì)在幾周或幾個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)往往是由之前感染過的同種菌株引發(fā)，表明盡管使用了敏感的抗菌藥物進(jìn)行治療但細(xì)菌仍殘存體內(nèi)[17]。研究[18]表明，大腸埃希菌可持續(xù)存在膀胱組織，當(dāng)其侵入膀胱時(shí)，會(huì)黏附在膀胱上皮細(xì)胞，少量細(xì)菌可侵入細(xì)胞內(nèi)，使感染的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而與鄰近細(xì)胞失去聯(lián)系，脫落并隨尿液排出體外，而細(xì)菌從胞內(nèi)釋放并侵入深肌層，暴露在傘狀細(xì)胞外層脫落物的表面。在這些細(xì)胞內(nèi)，細(xì)菌不會(huì)繁殖，取而代之的是形成小的休眠體，休眠體是感染的源頭，但其重新激活的機(jī)制尚未完全闡明[19]。盡管此研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但也有跡象表明其與女性的反復(fù)感染機(jī)制相似。

由于胞內(nèi)菌和休眠體的存在，使抗菌藥物和機(jī)體自身免疫很難發(fā)揮作用，膀胱內(nèi)細(xì)菌持續(xù)存在，表明抗菌藥物對(duì)反復(fù)發(fā)作的泌尿系感染效果不佳。盡管傳統(tǒng)的抗菌藥物治療急性泌尿系感染有效，但卻不能防止感染復(fù)發(fā)，因?yàn)榘麅?nèi)菌和休眠體未被完全清除。長(zhǎng)期預(yù)防性使用低劑量的抗菌藥物在治療期間可能會(huì)有效地抑制膀胱內(nèi)細(xì)菌繁殖，但預(yù)防性治療終止時(shí)感染可能會(huì)復(fù)發(fā)[20]。因此，替代的預(yù)防措施和治療策略亟待出現(xiàn)，尤其是復(fù)發(fā)性泌尿系感染。

2 抗菌肽對(duì)泌尿系的保護(hù)作用

2.1 抗菌肽的種類 抗菌肽是生物體內(nèi)存在的一種具有抗菌活性的小分子，常帶正電荷，是生物體免疫防御系統(tǒng)產(chǎn)生的一類對(duì)抗外源性病原體具有致病作用的防御性多肽活性物質(zhì)，是生物天然免疫的重要組成部分?？咕姆N類繁多，根據(jù)其二級(jí)結(jié)構(gòu)和來源可有不同的分類方式，依其結(jié)構(gòu)可分為α-螺旋型、β-折疊型和環(huán)鏈結(jié)構(gòu)型，依其來源可分為昆蟲抗菌肽，哺乳動(dòng)物抗菌肽，兩棲動(dòng)物抗菌肽，魚類、軟體動(dòng)物、甲殼類動(dòng)物來源的抗菌肽，植物抗菌肽和細(xì)菌抗菌肽[21]。早期研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，抗菌肽LL-37/ hCAP18在保護(hù)泌尿系中具有重要作用；近期研究[24]發(fā)現(xiàn)，人類α-防御素5可表達(dá)于泌尿系，主要通過消耗營養(yǎng)物質(zhì)鐵元素抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，也能通過直接的抗菌活性抑制細(xì)菌。人類β-防御素在泌尿生殖道高表達(dá)，但在泌尿系感染中的作用機(jī)制卻不甚明確。此外，S100A7對(duì)大腸埃希菌有明顯的抗菌活性并能表達(dá)于泌尿系[25]，但其對(duì)泌尿系的防御功能卻未得到證實(shí)。Tamm-Horsfall蛋白是一種腎臟特異性蛋白，可隨高濃度尿液分泌，通過干擾大腸埃希菌和其他病原體黏附到下尿路宿主細(xì)胞發(fā)揮作用[26]。

2.2 組織蛋白酶抑制素在泌尿系中的作用 人組織蛋白酶抑制素(LL-37)是由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的hCAP18經(jīng)絲氨酸蛋白酶3和其他蛋白水解酶酶解后釋放出的有活性的物質(zhì)。在小鼠中其同源肽被稱為CRAMP，即cathelicidin相關(guān)的抗菌肽。上述結(jié)果是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)CRAMP的分析，LL-37 / hCAP18在人體泌尿系的確切作用還停留在猜測(cè)階段。

泌尿系不同感染程度患者分離的大腸埃希菌敏感性不同。體外實(shí)驗(yàn)中，從孤立性腎盂腎炎等較嚴(yán)重感染患者中分離的菌株，與從膀胱炎等較輕的感染患者分離的菌株相比，前者對(duì)LL-37的敏感性有所下降[22]。尿道致病性大腸埃希菌(UPEC)通過菌毛結(jié)合到LL-37，從而阻止LL-37與細(xì)菌細(xì)胞膜的相互作用[27]。生物膜本身可能會(huì)通過一系列非特異性的方式阻礙LL-37 滲透，從而削弱其作用。外膜蛋白激酶OmpT可降解LL-37的肽段，從而抵抗其與腸道大腸埃希菌的作用[28]。在各種革蘭陰性菌中，外膜的變異與LL-37抗菌作用密切相關(guān)，LPS脂質(zhì)A的結(jié)構(gòu)變化可以部分地中和負(fù)電荷，從而使細(xì)菌表面更不易結(jié)合陽離子抗菌肽，其可能是LPS保護(hù)大腸埃希菌抵抗LL-37的機(jī)制。

LL-37在整個(gè)泌尿系均有表達(dá)，與健康對(duì)照組相比，感染過程中，泌尿系感染患者會(huì)產(chǎn)生較高水平的LL-37作用于細(xì)菌[22]。在上行感染的腎盂腎炎小鼠模型中，缺乏CRAMP組的發(fā)病率和病死率均高于野生型組，并且腎臟和膀胱具有較高的細(xì)菌滴度[22]。小鼠中性粒細(xì)胞耗竭實(shí)驗(yàn)表明，中性粒細(xì)胞來源的LL-37會(huì)減少腎臟細(xì)菌聚集，并能抑制感染全身蔓延。LL-37的作用不是直接殺死病原體，而是促進(jìn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成并增加其穩(wěn)定性[29]。但泌尿系中性粒細(xì)胞外網(wǎng)的重要性與LL-37的作用迄今為止還無相關(guān)研究。

在抗膀胱輸尿管反流的小鼠模型中，CRAMP缺乏并未導(dǎo)致更高的細(xì)菌滴度[30]。相反，在野生型小鼠急性感染模型中，CRAMP的促炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致更嚴(yán)重的組織損傷和更高的細(xì)菌負(fù)荷。實(shí)驗(yàn)[27]表明，卷曲菌毛能夠捕獲LL-37，防止其在細(xì)菌外膜發(fā)揮殺菌作用。國外學(xué)者[22,30]研究非卷曲菌毛大腸埃希菌菌株CFT073引起的腎盂腎炎及UTI89引起的膀胱炎，結(jié)果表明，由于具有卷曲菌毛，故該菌株可能對(duì)LL-37或CRAMP不敏感。由于抗菌肽的存在，膀胱中存活的細(xì)菌無法對(duì)人體產(chǎn)生太大影響；相反，CRAMP的促炎癥活性可促使膀胱中的細(xì)菌對(duì)人體造成影響，支配該病理生理過程。在用同基因型大腸埃希菌菌株做的協(xié)同感染實(shí)驗(yàn)中，與缺少卷曲菌毛菌株相比，同基因型大腸埃希菌菌株表達(dá)的卷曲菌毛的野生型菌株數(shù)量更多[31]，主要原因可能是由于LL-37 的存在對(duì)非卷曲菌毛菌株的敏感性增加所致。

中性粒細(xì)胞衍生的CRAMP在保護(hù)上尿路和阻止感染全身蔓延中發(fā)揮重要作用[22]。對(duì)于泌尿系感染的女性，下尿路存在低水平的LL-37比泌尿系無LL-37更有益，提示CRAMP在對(duì)下尿路的保護(hù)中具有重要作用[23]。

2.3 LL-37與細(xì)菌生物膜的相互作用 在亞抑菌濃度下，LL-37能影響泌尿系不同種細(xì)菌生物膜的形成[27, 32]。LL-37能與微生物表面結(jié)構(gòu)直接作用[27]，如機(jī)會(huì)致病菌-假絲酵母菌。此外，LL-37通過影響銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)，減少生物膜的形成，從而減少細(xì)菌黏附[32]。在大腸埃希菌中，LL-37通過結(jié)合到單體CsgA上抑制了聚合及卷曲菌毛形成，從而減少生物膜的合成。然而，將LL-37結(jié)合到細(xì)菌表面已生成的卷曲菌毛上，抗菌肽的抗菌活性卻會(huì)被中和。

3 內(nèi)源性防御機(jī)制

由于預(yù)防性使用抗菌藥物治療的效果不甚滿意，而且會(huì)使菌株產(chǎn)生耐藥性，故有人研究了替代的治療方案，其中，維生素D、雌激素及中草藥加強(qiáng)內(nèi)源性防御機(jī)制是行之有效的方法。

3.1 維生素D 維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響廣為人知，已被經(jīng)驗(yàn)性地用來抗感染，如肺結(jié)核[33]。最近一項(xiàng)研究[34]發(fā)現(xiàn)，維生素D和CAMP的表達(dá)機(jī)制有潛在的聯(lián)系。CAMP基因的啟動(dòng)子區(qū)域包含維生素D的反應(yīng)元件(VDRE)，該區(qū)域以配體依賴性和非依賴性的方式結(jié)合受體，轉(zhuǎn)錄起始效能極大地增強(qiáng)了維生素D的表達(dá)，但此種遺傳結(jié)構(gòu)僅限于靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如人類，而不出現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物，故阻礙了該方面的動(dòng)物研究。

足量的維生素D對(duì)保護(hù)泌尿系免受感染具有重要作用，對(duì)于有泌尿系感染的兒童，血清維生素D水平低于健康對(duì)照組[35]。此外，維生素D水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)于絕經(jīng)前女性，低水平的血清維生素D常伴隨高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)性泌尿系感染[36]?？诜S生素D能夠增加人類膀胱上皮細(xì)胞CAMP 的含量，從而增加對(duì)大腸埃希菌的免疫應(yīng)答，說明補(bǔ)充維生素D對(duì)于易反復(fù)發(fā)生泌尿系感染的人群是一種有效的替代治療。

3.2 雌激素 雌激素對(duì)泌尿系感染發(fā)病機(jī)制具有重大的影響。在年輕的女性中，高雌激素水平對(duì)大腸埃希菌感染的耐受性增加；絕經(jīng)后婦女易反復(fù)發(fā)生泌尿系感染，雌激素補(bǔ)充可能會(huì)改善此狀況。然而，最近一些動(dòng)物體外模型實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)卻得出了相反的結(jié)果[37]。在高雌激素水平下，處于經(jīng)期的女性尿路上皮特異蛋白Ia和β1整合素的表達(dá)是增高的，而該蛋白是介導(dǎo)尿路上皮大腸埃希菌黏附和入侵的主要宿主受體[38]，此現(xiàn)象部分解釋了雌激素水平高時(shí)泌尿系感染的發(fā)病率也高。另一方面，75%絕經(jīng)后女性在局部使用雌激素治療兩周后至少3/5的抗菌肽表達(dá)增加，其中hBD3具有最顯著的效果[37]?？咕牡谋磉_(dá)可增加細(xì)胞間的接觸，說明雌激素存在能提升上皮細(xì)胞的完整性。與維生素D相似，在基因啟動(dòng)子中，雌激素通過其受體和雌激素應(yīng)答原件發(fā)揮作用，雌激素對(duì)AMP的表達(dá)有普適性，而不是通過間接效應(yīng)促進(jìn)尿路上皮細(xì)胞分化。在缺少雌激素的情況下，膀胱上皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)異常分化[39]，此現(xiàn)象支持了上述假設(shè)。雌激素作用于尿路上皮細(xì)胞能增加上皮細(xì)胞的完整性，并促進(jìn)AMPs的表達(dá)，同時(shí)還可能減少胞內(nèi)細(xì)菌群(反復(fù)感染的來源)的形成[37,39]。

妊娠時(shí)雌激素水平也很高，雖無確鑿的數(shù)據(jù)比較妊娠婦女與非妊娠婦女對(duì)泌尿系感染抵抗能力的差異，但妊娠時(shí)泌尿系上行感染的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)增加了[40]，可能是因?yàn)槿焉飲D女泌尿系解剖發(fā)生了改變，如輸尿管擴(kuò)張，膀胱、輸尿管張力降低，故易引起膀胱輸尿管反流，細(xì)菌從膀胱逆行至腎臟。妊娠時(shí)，由于這些復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，生理和激素的變化可能會(huì)使上皮細(xì)胞降低了雌激素的保護(hù)效應(yīng)[41]。

3.3 中草藥 草藥制劑也是替代治療方案的一部分，但由于有效成分或作用方式未完全明確，因此，往往是經(jīng)驗(yàn)性治療，且療效不是十分肯定。臨床上正努力闡明這些藥物的作用機(jī)制，并評(píng)估其替代傳統(tǒng)抗菌藥物治療感染的價(jià)值。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中草藥制劑對(duì)復(fù)發(fā)性泌尿系感染具有有效的預(yù)防作用。在體外試驗(yàn)中，該制劑對(duì)大腸埃希菌等多種細(xì)菌均具有抗菌活性[42]。傳統(tǒng)的植物提取物用于治療泌尿系感染的系統(tǒng)篩查表明，一些物質(zhì)不具有直接的抗菌作用，但能干擾細(xì)菌黏附到宿主細(xì)胞[43]。偃麥草和玉米的提取物能直接作用于細(xì)菌，而蔓越莓則是直接干擾P傘狀細(xì)菌黏附[44]。

Rafsanjany等[43]對(duì)樺木、貓須草、蕁麻三種草藥提取物做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其能直接作用于宿主細(xì)胞，減少病原體的黏附。山萵苣具有抗炎、利尿特性，通過干擾宿主細(xì)胞信號(hào)通路，減輕細(xì)菌感染效應(yīng)[45]?？ㄧ骰ǖ佻?shù)奶崛∥锿ㄟ^下調(diào)入侵的中介受體β1整合素，從而減少膀胱上皮細(xì)胞的細(xì)菌入侵[46]。這些機(jī)制整合起來能減少膀胱上皮細(xì)胞層的細(xì)菌負(fù)擔(dān)。雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于大多數(shù)非復(fù)雜性感染來說，單純的癥狀治療已經(jīng)足夠了，如大鼠服用絞股藍(lán)的提取物后，能減輕細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)[47]。

盡管大多數(shù)傳統(tǒng)中草藥的作用機(jī)制并未完全弄清楚，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)也很少，但已有的研究結(jié)果表明[43-46]，它們的作用機(jī)制是復(fù)雜的、多功能的。找出抗菌活性物質(zhì)有助于為泌尿系感染患者開發(fā)新的治療方案和預(yù)防策略。

4 結(jié)語

泌尿系感染嚴(yán)重危害人類健康，新的、有效的治療方法亟待出現(xiàn)?？咕脑诟魑锓N的天然防御、固有免疫及適應(yīng)性免疫中起著重要的作用，抗菌肽抗菌譜廣、抗菌效率高，殺菌效力遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)的抗菌藥物，并且對(duì)耐藥菌仍然有效。針對(duì)耐藥菌開發(fā)特異、高效的抗菌肽的研究仍然較少，且仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，因此，深入研究抗菌肽治療泌尿系感染具有重要的臨床意義，有望為解決泌尿系感染這一科學(xué)難題提供新的思路和線索，尤其是復(fù)發(fā)性泌尿系感染。此外，維生素D、雌激素和中草藥通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性防御機(jī)制替代治療泌尿系感染也具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得我們進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，研究開發(fā)高效、特異性抗菌肽，以及利用維生素D、雌激素和中草藥替代治療泌尿系感染具有較深的臨床前景。通過更多的臨床研究開發(fā)出高效的抗菌肽，找到維生素D、雌激素和中草藥替代治療泌尿系感染的機(jī)制，可為廣大的泌尿系感染患者帶來福音。

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(本文編輯：茅一萍、左雙燕)

Research advancesinurinarytractinfection

(First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China)

R691.3

A

1671-9638(2017)10-0976-05

2017-03-10

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(8156040135)

郭彩芬(1990-)，女(漢族)，云南曲靖市人，碩士研究生，主要從事泌尿系感染的研究。

申吉泓 E-mail:kmsjh99@aliyun.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.10.021