王鋼 魏勇

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以累及周?chē)P(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。其病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎癥及滑膜組織增生，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷及骨破壞，在我國(guó)的患病率高達(dá)0.4%，而骨破壞正是導(dǎo)致RA致殘的主要原因[1]。該病發(fā)病機(jī)制至今不明，缺乏有效的治療手段[2-3]。近年來(lái)，關(guān)于中藥防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究越來(lái)越多，且中藥的防治作用引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)RA骨破壞早有認(rèn)識(shí)，《內(nèi)經(jīng)》提出“骨痹”的病名，《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”近年來(lái)，許多醫(yī)家對(duì)RA骨破壞病因病機(jī)做了更為深入的探討。王義軍[4]認(rèn)為RA骨破壞主要因濕熱毒邪內(nèi)侵腐蝕筋骨氣血，痰濁瘀血交阻骨骱凝澀不通，肝腎虧虛所導(dǎo)致。吳秋玲[5]闡述濕邪是RA骨破壞病機(jī)之一，濕聚生痰，痰濁瘀血相互凝結(jié)，深入骨骱，致使關(guān)節(jié)畸形，屈伸不利。曾升平[6]指出，寒濕痹阻筋脈，血行不暢則為瘀血，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)刺痛，畸形，屈伸不利。路志正[7]認(rèn)為RA病程晚期血滯生痰，濕凝為痰，痰瘀膠結(jié)，導(dǎo)致肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血流通不暢，痰積瘀血漸生，久病入絡(luò)，由筋入骨，出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能障礙，則標(biāo)志著已發(fā)生了不可逆的RA骨質(zhì)破壞。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA骨破壞的發(fā)生機(jī)制

RA骨破壞的產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，研究表明，核因子-κB受體活化因子配基(receptor activator of nuclear factor-kappaβligand，RANKL)/核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclearfactor-kappa B，RANK)/骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG) RANKL/RANK/OPG、破骨細(xì)胞、炎癥機(jī)制等與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞是骨破壞的主要因素，在RA的骨破壞中發(fā)揮著重要作用[8]， RANKL/RANK/OPG是破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路，在破骨細(xì)胞生成、活化、成熟過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。RANKL是破骨細(xì)胞生成的啟動(dòng)信號(hào)[9]，它主要通過(guò)與破骨前體細(xì)胞表面的受體RANKL相互作用，加快破骨細(xì)胞的形成。而OPG作為RANKL的可溶性誘騙受體，其通過(guò)RANKL結(jié)合，抑制RANKL與位于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的核因子KB受體激活劑聯(lián)合，從而抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化并誘導(dǎo)其凋亡[10-14]。有研究表明，RANKL/RANK/OPG表達(dá)水平可作為決定破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收程度的關(guān)鍵指標(biāo)[15-16]。

研究發(fā)現(xiàn)，多種炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6等可通過(guò)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成[17]，而IL-17則能誘導(dǎo)RANKL、TNF-α、IL-1的表達(dá)和生成，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和骨吸收，減少骨重建[18-19]。此外，p53基因、c-myc、絲裂原活化的蛋白激酶(MAPKs)等多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路均可通過(guò)影響RANKL/RANK/OPG的表達(dá)等機(jī)制參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化與成熟。這些炎癥因子、信號(hào)通路之間相互影響，協(xié)同調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成及活性。

3 中藥防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的相關(guān)研究

3.1 調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞

在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞發(fā)生過(guò)程中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞起著重要的促進(jìn)作用，與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的發(fā)展有著緊密的聯(lián)系[20-22]。近年來(lái)，有關(guān)中藥通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞達(dá)到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究越來(lái)越多。賈敏等[23]研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷具有促進(jìn)成骨細(xì)胞存活，抑制破骨細(xì)胞存活的作用。提示白芍總苷可能通過(guò)直接促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞存活，從而調(diào)節(jié)骨吸收-骨重建動(dòng)態(tài)平衡來(lái)防治RA骨破壞。嚴(yán)啟新等[24]研究表明含骨新康血清劑量依賴(lài)性地促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖；10%、20%的骨新康組含藥血清顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌堿性磷酸酶(P<0.01)，抑制骨陷窩的生成。提示骨新康通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制破骨細(xì)胞的活性，對(duì)臨床類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的防治具有積極意義。張夢(mèng)穎等[25]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：青風(fēng)藤醇提取液能降低膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠血清IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，抑制破骨細(xì)胞生成，發(fā)揮抑制關(guān)節(jié)骨破壞作用。黃志明等[26]研究證明骨碎補(bǔ)總黃酮含藥血清在腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的炎癥環(huán)境下能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，減少成骨細(xì)胞凋亡，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)Bc-l 2/Bax mRNA來(lái)達(dá)到對(duì)臨床類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的防治。沙鑫等[27]研究證明丹參可通過(guò)下調(diào)磷酸化Akt水平的途徑抑制破骨細(xì)胞生成，對(duì)早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞有預(yù)防作用。張瑩瑩等[28]研究認(rèn)為益腎蠲痹湯(淫羊藿、熟地黃、穿山甲、當(dāng)歸、虎杖)，治則以補(bǔ)益氣血，補(bǔ)腎填精為主，具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及提高成骨細(xì)胞活性，同時(shí)，對(duì)破骨細(xì)胞增殖有抑制作用，達(dá)到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的目的。

3.2 調(diào)節(jié)骨組織RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)

RANKL/RANK/OPG是一組新近發(fā)現(xiàn)的破骨細(xì)胞分化調(diào)節(jié)信號(hào)因子，在RA的骨破壞中扮演著重要角色，中藥防治可能成為RA骨破壞治療的新靶點(diǎn)[29]。龐學(xué)豐等[30]研究證明寒痹康湯(秦艽、黃芪、青風(fēng)藤、防風(fēng)、熟附子、麻黃、當(dāng)歸、淫羊藿、狗脊)，治則以補(bǔ)益氣血、祛風(fēng)除濕、蠲痹止痛為主，能抑制CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重度，提高骨組織中OPG蛋白和基因表達(dá)，抑制RANKL和RANK的蛋白和基因表達(dá)，提示其具有抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)侵蝕的作用，機(jī)制可能與調(diào)控RANKL/RANK/OPG破骨細(xì)胞分化調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)。周學(xué)平等[31]研究認(rèn)為清絡(luò)通痹顆粒(生地黃、青風(fēng)藤、桑寄生、鬼箭羽、炙僵蠶、絡(luò)石藤、雷公藤)，治則以滋腎養(yǎng)陰、祛風(fēng)除濕、通絡(luò)為主，可能通過(guò)降低RANKL上游分泌的IL-34、骨橋蛋白(osteopontin，OPN)等炎癥細(xì)胞因子，抑制RANKL這一介導(dǎo)破骨細(xì)胞分化關(guān)鍵因子的過(guò)度表達(dá)，從而干預(yù)破骨細(xì)胞的分化，延緩骨質(zhì)破壞的進(jìn)程。李成等[32]通過(guò)觀察正清風(fēng)痛寧聯(lián)合氨甲蝶呤對(duì)CIA大鼠模型血清OPG/RANKL的表達(dá)影響發(fā)現(xiàn)，正清風(fēng)痛寧聯(lián)合氨甲蝶呤可協(xié)同延緩關(guān)節(jié)炎骨破壞的發(fā)生，其機(jī)制可能與提高OPG/RANKL比例，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK和RANKL的結(jié)合有關(guān)。張夢(mèng)穎等[25]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：青風(fēng)藤醇提取液能降低CIA大鼠血清IL-17、RANKL水平，升高OPG水平，降低RANKL/OPG，延緩關(guān)節(jié)炎骨破壞的發(fā)生。Mezquita等[33]研究表明蛇床子素能夠上調(diào)大鼠成骨細(xì)胞中OPG基因的表達(dá)，同時(shí)降低RANKL的表達(dá)，提高OPG/RANKL的比率，抑制破骨細(xì)胞的成熟與分化，從而抑制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞。廖悅?cè)A等[34]通過(guò)骨碎補(bǔ)含藥血清觀察OPG情況，明顯促進(jìn)OPG的表達(dá)，說(shuō)明其可能主要是通過(guò)提高OPG分泌及表達(dá)，促進(jìn)骨形成，防治RA骨破壞。李成等[32]通過(guò)觀察青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)膠原誘導(dǎo)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型血清OPG/RANKL的表達(dá)影響，結(jié)果顯示青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤可協(xié)同延緩骨破壞的發(fā)生，其機(jī)制可能是通過(guò)提高OPG/RANKL的比例，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK和RANKL的結(jié)合。董宏生等[35]探討中藥痹愈湯對(duì)SD大鼠RA骨破壞修復(fù)的作用機(jī)制和療效，經(jīng)治療30 d后，結(jié)果證明大劑量痹愈湯(骨碎補(bǔ)、青風(fēng)藤、伸筋草、土貝母、莪術(shù))，治則以補(bǔ)肝腎、除濕、活血通絡(luò)為主，可通過(guò)上調(diào)OPG的表達(dá)，提高OPG/RANKL的比例，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANK和RANKL的結(jié)合，最終延緩了RA骨破壞。仲偉靜等[36]研究證明麝香烏龍丸(人工麝香、制川烏、生地龍、生全蝎、生黑豆)，治則以溫經(jīng)散寒、活血、除濕止痛為主，能通過(guò)抑制患者RANKL水平，升高OPG水平，降低 RANKL/OPG比值，延緩骨破壞及促進(jìn)骨修復(fù)。

3.3 下調(diào)骨破壞促進(jìn)因子，上調(diào)保護(hù)性因子

研究發(fā)現(xiàn)，各種炎癥因子在RA 的發(fā)病機(jī)制中處于關(guān)鍵地位[37]。大量證據(jù)研究表明，不同中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)某些炎癥因子，從而防治RA骨破壞。曹煒等[38]研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕清(蒼術(shù)、黃柏、丹參、赤芍、土茯苓、萆薢)，治則以清熱利濕、活血通絡(luò)為主，能明顯上調(diào)RA大鼠血清及滑膜局部IL-4含量，對(duì)血清及滑膜局部γ-IFN有下調(diào)趨勢(shì)，能明顯下調(diào)全身和局部滑膜細(xì)胞MIP-1α的高表達(dá)，從而維持Th1/Th2細(xì)胞平衡，抑制滑膜局部的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，減輕慢性關(guān)節(jié)滑膜炎及血管炎病變?？紫橛⒌萚39]研究結(jié)果也顯示風(fēng)濕清能明抑制 RA-HFLS的增殖，促進(jìn)OPG分泌，并抑制RANKL、IL-17和TNF-α的水平，這可能是風(fēng)濕清防治骨破壞作用機(jī)制。姜泉等[40]發(fā)現(xiàn)清熱活血方(金銀花、蒼術(shù)、黃柏、赤芍、丹參、生薏苡仁、土茯苓)，治則以清熱利濕，活血通絡(luò)為主，能抑制RA骨破壞的護(hù)骨作用可能是通過(guò)降低IL-17表達(dá)而發(fā)揮作用。郭亞靜等[41]進(jìn)行拆方研究，從濕熱毒瘀各方面研究痹腫消湯及拆方對(duì)CIA大鼠滑膜IL-1和TNF-α的影響，結(jié)果顯示痹腫消湯(白花蛇舌草、苡米、丹參、絡(luò)石藤、骨碎補(bǔ))，治則以清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò)為主，其及拆方可下調(diào)致炎因子IL-1和TNF-α的水平。孫文暢等[42]研究證明獨(dú)活揮發(fā)油可抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞TNF-α、IL-6 和NO釋放，提示獨(dú)活揮發(fā)油降低炎癥因子表達(dá)，具有一定的抗炎作用。周海蓉等[43]觀察清熱解毒法對(duì)活動(dòng)性RA患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β1)的影響，將活動(dòng)期RA患者60例隨機(jī)分為消痹方法治療組與濕熱痹沖劑對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后均能顯著降低VEGF的水平，提高TGF-β1水平，從而達(dá)到防治RA骨破壞的目的。雷公藤能通過(guò)上調(diào)IL-10水平，降低 IL-17表達(dá)達(dá)到對(duì)抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的作用[44]。

3.4 調(diào)節(jié)OPG和RANKL蛋白和基因表達(dá)

龐學(xué)豐等[30]研究證明寒痹康湯能抑制CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重度，提高骨組織中OPG蛋白和基因表達(dá)，抑制RANK蛋白和RANKL mRNA基因表達(dá)，提示其具有抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞的作用。劉梅潔等[45]通過(guò)觀察左歸丸(熟地、山藥、枸杞子、山萸肉、牛膝、菟絲子、龜板膠、鹿角膠)含藥血清對(duì)破骨細(xì)胞分化調(diào)控因子OPG和RANKL表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左歸丸含藥血清可通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化調(diào)控因子OPG、RANKL的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用，達(dá)到防治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的效果。丁從珠等[46]研究發(fā)現(xiàn)，正清風(fēng)痛寧片、氨甲蝶呤兩者聯(lián)合應(yīng)用與模型組比較能夠下調(diào)IL-17水平，與單用氨甲蝶呤、正清風(fēng)痛寧片比較，聯(lián)合用藥能顯著提高類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型大鼠外周血OPN/RANKL水平，表明二者能協(xié)同抗炎和抑制骨破壞。張秀珍等[47]觀察淫羊藿甙對(duì)體外培養(yǎng)大鼠OPG、RANKL mRNA表達(dá)的影響，證實(shí)淫羊蕾貳可明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞OPG mRNA的表達(dá)，抑制RANKL mRNA的表達(dá)，可上調(diào)OPG基因表達(dá)，下調(diào)RANKL基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的再吸收，從而調(diào)節(jié)骨吸收，這可能是淫羊藿甙防治骨侵蝕的重要機(jī)制之一。黃艷[48]的研究表明，清絡(luò)通痹顆粒(生地、清風(fēng)藤、川斷、露蜂房、鬼箭羽)，治則以養(yǎng)陰清熱、宣痹通絡(luò)為主，可以抑制RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞異常增殖，并下調(diào)RANKL mRNA的表達(dá)，從而達(dá)到防治RA骨破壞的要求。

4 小結(jié)

綜上所述，隨著近年來(lái)中藥治療RA骨破壞的研究已取得很快進(jìn)展，顯示了中醫(yī)藥治療RA骨破壞具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)和特色。中藥可調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨組織RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)，下調(diào)骨破壞促進(jìn)因子，上調(diào)保護(hù)性因子，對(duì)抗炎癥的損傷，調(diào)節(jié)OPG和RANKL蛋白和基因表達(dá)，從而減輕RA骨破壞。目前對(duì)中藥防治RA骨破壞進(jìn)行了多以實(shí)驗(yàn)為主的基礎(chǔ)研究，為臨床選藥提供了一定的客觀依據(jù)，但重要起效的具體有效部位及其分子機(jī)制還不夠清楚，對(duì)相應(yīng)的中醫(yī)理論依據(jù)研究也相對(duì)偏少，還需要對(duì)中藥防治RA骨破壞的研究進(jìn)一步深入探索。

最近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥防治RA骨破壞進(jìn)行了大量的科研研究，機(jī)理作用的研究已深入到細(xì)胞分子水平，這些基礎(chǔ)研究為臨床選藥提供了可靠的客觀依據(jù),但尚有很多不足之處，由于對(duì)其臨床試驗(yàn)剛剛起步，所以相關(guān)的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料比較少。對(duì)于種類(lèi)繁多的中藥，尤其是益氣活血藥與通絡(luò)化瘀藥物之間的關(guān)聯(lián)以及差異的研究還是不深入、不系統(tǒng)，缺少一個(gè)完整的中藥治療框架體系。目前復(fù)方或單味藥中對(duì)于有效成分的研究大多數(shù)處于探索階段。所以深入挖掘RA骨破壞發(fā)病機(jī)制，監(jiān)測(cè)及干擾促進(jìn)RA破壞的因子，有助于早期RA的治療，防止RA患者殘疾及減少死亡率。