徐陸晨 李運峰

口腔疾病研究國家重點實驗室,國家口腔疾病臨床研究中心,四川大學華西口腔醫(yī)院，四川 成都 610041

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加而易于骨折的全身性骨骼系統(tǒng)疾病[1]。骨質疏松癥患者的最終結局往往是脆性骨折。由于骨質疏松狀態(tài)下的骨皮質、骨小梁結構被破壞[2]，骨質疏松癥患者比起普通人更容易發(fā)生骨折[3]。同時由于骨組織結構的破壞，骨組織不易承受骨內植入體[2]，導致骨折固定的失敗率達到10%～25%[4]。由此可見，要治療骨質疏松癥患者的骨折是一個巨大的挑戰(zhàn)[3]。因此任何能促進骨修復、骨折愈合和骨內植入體固定(如：骨整合)的藥物治療都可能會有益于骨質疏松性骨折的愈合。

骨修復包括3個階段，分別為炎性階段(包括骨折和炎癥階段)、修復階段(包括軟骨組織形成以及板層骨沉積)以及改建階段[5]。很多藥物都會影響骨修復的進程[6]。本文回顧綜述了當下骨質疏松性骨折治療的研究進展，總結了雙膦酸鹽、地諾單抗、雌激素、雷洛昔芬、特立帕肽、雷尼酸鍶、他汀類藥物以及一些正在研究中的抗骨質疏松藥物對骨折愈合的影響及其作用機制，以期為進一步的研究提供參考。

1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽對骨組織的作用：(1)抑制破骨細胞的骨吸收功能、促進破骨細胞凋亡、抑制破骨細胞的形成；(2)調節(jié)成骨細胞釋放細胞因子來抑制破骨細胞，還可以促進成骨細胞分化、增殖、活化[7]。

雙膦酸鹽作為一種骨吸收抑制劑，近年被用于治療骨質疏松癥，它可以通過抑制骨吸收來促進骨質疏松性骨折的愈合。已有臨床研究證實阿侖膦酸的治療骨折可以抑制骨折后骨的丟失，同時不影響骨折愈合[8]。還有其他實驗證實局部或全身使用雙膦酸鹽可以加強種植體周圍的骨整合，加強種植體的固位[9]。但是現在關于雙膦酸鹽對骨折愈合及骨修復作用仍有爭論[9-10]。大鼠實驗發(fā)現使用雙膦酸鹽可使骨痂體積[11-12]、骨小梁厚度、骨痂密度增大[13]，但是可能會引起骨折愈合延遲甚至是不愈合[11-13]。有一個回顧性研究也指出在骨折后使用雙膦酸鹽可能會導致骨折不愈合的風險增加(但是這種情況在臨床其實很少發(fā)生，在樣本中的發(fā)生率僅為0.44%)[14]。同時，還有研究結果顯示，使用唑來膦酸后髖骨骨折發(fā)生愈合延遲的機率和對照組沒有很大的差異[15]。

2 地諾單抗

對骨組織的作用：地諾單抗是一種特異性靶向核因子κB受體活化因子配體的單克隆抗體，能抑制破骨細胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度。因其是破骨細胞性骨吸收和損傷的抑制劑，所以認為它具有與二磷酸鹽有相似的性能[16]。

Gerstenfeld等在動物實驗中發(fā)現，盡管地諾單抗或阿倫膦酸鈉會延遲骨痂的改建，但這兩種藥并不影響初期骨痂的形成及骨折愈合，同時在21 d、42 d時地諾單抗組所形成的骨痂體積較阿侖膦酸組更大、密度更高[16]。最后作者總結：這兩種藥物治療均不利于短期骨折修復[16]。但是現在還沒有研究證實地諾單抗對骨整合的影響。

近年來，在未來糖尿病患者的血管再生評價：優(yōu)化血管管理疾病(future Revascularization evaluation in patients with diabetes mellitus:optimal management of multivessel disease，FREEDOM)實驗中測試了地諾單抗對骨折愈合的影響[17]。在此雙盲實驗中發(fā)現，地諾單抗并不會使骨折愈合延遲，也不會引起骨折相關并發(fā)癥[17]，且作者指出有效的骨抑制吸收藥物并不會影響骨折愈合[17]。

3 雌激素

對骨組織的作用：雌激素可直接作用于骨組織，抑制骨轉換，促進骨質致密化[18]。有研究指出，雌激素可誘導破骨細胞凋亡、抑制成骨細胞凋亡[19]。雌激素對骨組織的作用可能還與免疫機制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表達增加[19]以及活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的積累有關[18]。

雌激素缺乏時，破骨細胞功能活躍，骨吸收增加，成骨減少，可導致骨形成減少；雌激素缺乏還可導致1α-1羥化酶的活性減弱，減少1α,25(OH)2D3的生成，減少腸道對鈣的吸收，導致機體缺鈣，所以雌激素缺乏可能是絕經后婦女產生骨質疏松的主要原因[20]。

動物實驗證明雌激素(苯甲酸雌二醇)可以促進骨質疏松的骨組織的骨折愈合，包括促進骨痂的形成、增大骨痂生物機械性能[21]。但是同時還有實驗研究證實，雌激素(17α-乙炔基雌二醇)僅輕度抑制骨轉換，對骨折修復的影響很小[22]。在一項回顧性研究中發(fā)現，絕經后婦女使用激素替代治療并不能改善牙科種植術的成功率[23]。

4 選擇性雌激素受體調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)：雷洛昔芬

對骨組織的作用：本文主要介紹雷洛昔芬，它是SERMs中第一個被批準用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的藥物[20]。作為一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，它在骨組織中表現出雌激素樣作用，不僅可抑制破骨細胞的骨吸收作用，還可促進成骨細胞的成骨作用[24]，但是其抗骨質疏松的作用機制目前尚不明確[25]。

大鼠實驗顯示雷洛昔芬與雌激素有相似的作用，僅輕度抑制骨轉換，對骨折修復的影響很小[22]。同時還有一項干骺端骨折的大鼠研究指出，雷洛昔芬同雌激素可促進骨質疏松性骨折的愈合，且可以增強骨痂的生物機械性能[21]。現在暫時沒有關于SERMs對骨修復影響的臨床證據。

與普通微表處維修技術相比，纖維微表處能夠有效改善瀝青混合料的耐久性和抗裂性能，主要原因是纖維具有多向加筋的作用，提高穩(wěn)定性，有效地延緩或防止反射裂縫的產生[2]，能有效提高路面的使用性能和壽命。

5 降鈣素

對骨組織的作用：降鈣素是體內調節(jié)鈣代謝的重要激素之一。(1)減少破骨細胞數量、降低其活性，從而抑制骨吸收；(2)抑制腎小管對鈣、磷的重吸收，降低血鈣。這些機制使得降鈣素適用于治療伴有骨痛、高血鈣癥的骨質疏松癥[20]。

大鼠實驗證實降鈣素可促進骨折愈合，縮短骨折愈合時間，同時能提高骨的生物力學特性(骨密度、最大扭矩、剪切力高于對照組)[26-27]。還有實驗證實降鈣素可通過促進軟骨性骨痂向骨性骨痂轉換，加速骨質疏松性骨折的愈合[28]。另有研究顯示，降鈣素可提高骨密度、骨強度、減少骨質疏松癥后脆性骨折的發(fā)生[29]。暫時還沒有找到降鈣素對骨折愈合、骨修復影響的直接臨床證據。

6 甲狀旁腺激素

對骨組織的作用：甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是公認的顯著促進成骨的藥物，目前已知的機制有：(1)促進成骨細胞增殖、活化；(2)抑制成骨細胞的凋亡[30]。在小劑量、間斷性給藥時，PTH促進骨吸收的作用晚于促進骨形成，在這期間PTH的作用主要為促進骨形成[31]。因其成骨特性，現在考慮將其應用于骨折后的骨改建。

特立帕肽(人甲狀旁腺素PTH 1-34的重組體)是一種甲狀旁腺激素的同化劑，它可以刺激成骨細胞增殖、分化，繼而增加骨量。有大量的實驗證據證明了特立帕肽對骨修復的作用[32]。大鼠實驗證明持續(xù)使用10 μg/kg特立帕肽，可增加骨礦物含量(bone mineral content，BMC)、骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨痂中的細胞含量來促進骨修復[33]。病例報告也指出特立帕肽可促進患者的髖骨骨折愈合或是改善脊柱、肢端骨的骨折愈合延遲[34-35]。臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)也顯示牙周手術后使用特立帕肽可使牙槽骨缺損減少得更多，加速骨損傷的愈合[36]。另有前瞻性的RCT評定了PTH(1-84)100 μg/d對絕經后婦女的骨盆骨折愈合及功能結局的影響，結果顯示PTH(1-84)100 μg/d加速了骨折愈合，并且改善了臨床癥狀[37]。

7 雷尼酸鍶

對骨組織的作用機制：(1)增強前成骨細胞的應答，促使成骨細胞增殖，增強成骨細胞介導的骨形成[38]；(2)雷尼酸鍶能通過減少前破骨細胞的分化、降低破骨細胞的骨吸收能力，從而抑制骨吸收[39]。

臨床前研究顯示雷尼酸鍶可減少骨吸收，同時刺激骨形成[38]。在動物骨折愈合模型中證實，使用雷尼酸鍶可促進骨痂成熟、增強骨組織的生物力學性能(機械強度、骨折剛度)[40]。同時，比起特立帕肽，使用雷尼酸鍶后，骨痂形成量更大(+32%使用雷尼酸鍶P<0.01 vs 卵巢摘除術后的大鼠，+6%使用特立帕肽，差異無意義)[41]。臨床病例報道顯示，使用雷尼酸鍶可促進骨折愈合、改善骨折不愈合，在用雷尼酸鍶治療6周到6個月后明顯促進骨折的鞏固[42-43]。另一方面，一個雄性大鼠脛骨骨折模型中使用雷尼酸鍶，在手術后4 w內，其影像學表現、骨痂成熟情況、骨結合情況與不使用雷尼酸鍶的對照組沒有很大區(qū)別[44]。這些結果還有待在對照實驗中進一步調查，但是現在暫時還沒有關于雷尼酸鍶對骨折愈合作用的隨機對照實驗。

8 活性維生素D

對骨組織的作用：1，25二羥維生素D3(1，25-(OH)2D3)是維生素D在體內唯一的活性形式，其對骨的作用機制十分復雜。(1)促進腸鈣吸收；(2)抑制甲狀旁腺激素的分泌；(3)促進成骨細胞骨鈣素的合成。

有研究顯示，1，25-(OH)2D3可明顯增加小鼠的骨密度和骨量，證明1，25-(OH)2D3可通過協(xié)調骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡而抑制骨質疏松的發(fā)生[45]。

因其可促進骨折愈合，近年來有越來越多的實驗研究1，25-(OH)2D3的作用機制。Doque等[48]發(fā)現1，25-(OH)2D3可抑制成骨細胞凋亡，從而增加成骨細胞的生存時間。同時還有報道指出，維生素D及其衍生物可以增加破骨細胞的數量和活性，從而增加骨吸收[49]。

綜上所述，1，25-(OH)2D3可促進骨質疏松性骨折愈合，但其作用機制仍有待進一步研究。

9 骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白抗體由骨細胞分泌，可以誘導骨形成、增加骨量和骨強度，而不促進骨吸收[50]?，F在已有大量骨愈合實驗的初步結果顯示，骨硬化蛋白抗體可促進骨折修復、改善骨缺損。在一個大鼠干骺端骨改建的研究中報道，比起對照組骨硬化蛋白抗體在第2、4周明顯增加了種植體的拉拔力，加強了種植體的固位(38%及56%，兩者P<0.005)[51]。

骨硬化蛋白抗體作為Wnt/β-catenin信號通路中一個重要的靶點，與其他靶點相比較，它的優(yōu)勢在于：晚期在成骨細胞和骨細胞中特異性表達，因此骨硬化蛋白抗體對其他組織不會產生不可預知的副作用[52]。鑒于其合成模式，骨硬化蛋白抗體主要用于針對骨量低和骨折愈合治療的第2階段。

總而言之，骨硬化蛋白抗體可以加強骨的形成，但并沒有增加對骨折的應答反應。而要將這些臨床前研究轉變?yōu)榕R床應用還需更多研究。

10 Wnt信號通路相關治療

現已證實Wnt信號通路參與骨形成的過程[53]，其中經典的Wnt信號通路與骨形成、骨改建有關，它可以通過促進成骨細胞的增殖、分化和抑制破骨細胞的生成，從而使骨量增加[52]。由于骨組織中表達的特異性Wnt信號拮抗物對骨骼之外的組織作用較弱，現已成為治療骨質疏松同化激素類藥物的研究熱點[52]。

現在已經測試了部分Wnt信號通路中的靶位與骨質疏松癥的關系[54]。一個轉基因老鼠模型實驗顯示β-連環(huán)蛋白(β-catenin)在正常骨組織的水平低，但在骨折修復的整個過程中都維持在較高水平[55]。同時在骨折愈合進程中，有很多Wnt配位體表達，且占主要地位，其中DKK-1(Dickkopf-1，一個Wnt/β-catenin通路的拮抗劑)與骨量聯系密切[56]。Grisanti等[57]的大鼠實驗證實中和DKK-1能增加骨小梁容量、促進骨形成。使用DKK-1治療可減弱β-catenin的信號以及骨折愈合，當大鼠的成骨細胞中β-catenin的表達激活時可明顯加強骨愈合。用鋰治療可激活β-catenin，但只有在骨折后使用鋰治療才能加強骨折愈合[55]。盡管鋰可能能促進骨折愈合，但其實施時間仍需要更深入的調查。同時另一種調節(jié)Wnt信號通路的藥劑對骨折愈合的影響同樣與使用時機有關：低密度脂蛋白受體相關蛋白5(LDL receptor related protein 5，LRP5)基因敲除鼠的研究指出，在骨折后立即使用DKK-1抗體可以增強骨折修復，但在4 d后再使用就沒有這個效果了[58]。

11 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)

BMPs是一類能誘導成骨的蛋白質，其中BMP-2是促進骨形成和誘導成骨細胞分化最重要的細胞外信號分子之一，它能通過激活Smads信號傳導和調節(jié)成骨基因轉錄來發(fā)揮成骨作用[59]。有研究發(fā)現骨質疏松患者發(fā)生骨折后，其體內及骨折局部的BMP-2較正常低，同時BMP-2抗體效價明顯高于正常人群[60]。故骨質疏松患者的骨折中使用BMP-2進行治療值得探討。

現在有很多關于BMPs的研究[6]。動物實驗證明了局部使用BMP-2可促進骨缺損的修復[61]以及骨質疏松性骨折的愈合[62]。Cochrane[63]最近做了一個包含11個隨機對照實驗的回顧性研究，回顧了局部使用BMPs的效果。有些證據證明比起使用普通方法的對照組大鼠，實驗組大鼠的愈合加強[R2=1.19，95% CI(0.99～1.43)]，但是沒有證據證明對不愈合的患者是否有利[R2=1.02，95% CI(0.90～1.15][63]。BMPs對骨折不愈合的作用還不明確，同時對骨質疏松性骨折及骨折愈合的作用尚不清楚，進一步的研究是必需的。

12 他汀類藥物

對骨組織的作用：他汀類藥物具有激活成骨細胞、促進骨形成的作用[64]，但其促進骨形成的確切機制尚未明確。現在的主流觀點認為，他汀類藥物可以通過一系列的分子后最終作于與BMP-2，并刺激其表達。

大鼠實驗證實使用他汀類藥物后可以使骨痂密度升高[65-66]，且使用他汀類藥物后骨痂塑形明顯優(yōu)于對照組[65-67]，顯示他汀類藥物具有明顯的促進骨形成、加快骨折愈合的作用，但是形成的骨痂量沒有明顯差異[65]，同時用藥組的BMP-2水平并不一定增高[66-67]。同時，另有隨機對照實驗研究指出，口服他汀類藥物并不能促進骨折愈合[68-69]。如要將他汀類藥物用于治療骨質疏松性骨折，還需要隨機對照實驗的證實。同時因他汀類藥物通過肝臟代謝，如何提高他汀類藥物對靶組織的作用還有待進一步的研究。

13 結論

促進骨質疏松性骨折愈合的藥物，可根據其作用機理分為骨吸收抑制劑和成骨促進劑兩大類。雙膦酸鹽是臨床治療骨質疏松的一線藥物，也是骨吸收抑制劑的代表性藥物，但其對骨修復及骨折愈合的影響仍有爭論。特立帕肽和雷尼酸鍶是應用于臨床的抗骨質疏松新藥，動物實驗顯示其具有促進骨折修復的作用，可能是有應用前景的促進骨質疏松性骨折愈合的藥物?？傮w說來，目前臨床或研究中常用的抗骨質疏松藥可能對骨質疏松性骨折的治療有一定的促進作用，至少現在還沒有明確的證據證明抗骨質疏松治療不利于骨折修復。但是，關于抗骨質疏松性藥物能夠促進骨質疏松性骨折的愈合，仍然缺乏令人信服的臨床隨機對照研究結果。