賈浩，劉曉莉 綜述 孫輝 審校

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科/吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130033）

促甲狀腺激素（TSH）的主要生理作用為促進(jìn)甲狀腺激素的合成及刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的增生，故同樣也可以刺激甲狀腺腫瘤組織的生長[1]，因此TSH抑制治療可以抑制殘留腫瘤組織的生長。國內(nèi)外指南建議分化型甲狀腺癌（DTC）患者在行甲狀腺癌根治術(shù)后需長期服用左旋甲狀腺素（L-T4），通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种芓SH的生成，從而降低甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率[2-4]。大部分甲狀腺癌患者術(shù)后通過外源性給予超生理劑量的甲狀腺激素（TH），使TSH低于正常水平，有部分患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等癥狀，特別是對(duì)于絕經(jīng)后女性，發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨折的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[5]。然而，也有研究否認(rèn)TSH抑制治療會(huì)對(duì)骨密度（BMD）造成影響。TSH抑制治療是否會(huì)引起DTC患者BMD的降低尚有爭議。目前，關(guān)于TSH抑制治療與BMD關(guān)系的研究較多，而描述TSH抑制治療引起B(yǎng)MD變化機(jī)制研究的卻較少。本文從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床研究的角度，綜述TSH抑制治療中骨代謝變化的研究現(xiàn)狀。

1 TH與骨代謝

TH作用廣泛，通過調(diào)節(jié)多種甲狀腺激素受體（TR）完成復(fù)雜的生理代謝功能[6]。如機(jī)體TH水平改變，會(huì)導(dǎo)致多種代謝失衡。骨代謝失衡是骨的吸收與重建平衡被打破的結(jié)果。這個(gè)平衡主要由破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞建立。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞等多種骨細(xì)胞均可表達(dá)TR，TH可通過多條信號(hào)通路影響骨的代謝[7]。TH升高可致骨的重構(gòu)加速，進(jìn)而導(dǎo)致負(fù)鈣平衡與骨量丟失，引起高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，過多的TH會(huì)導(dǎo)致骨量減少，且對(duì)皮質(zhì)骨的影響比松質(zhì)骨明顯[8]。

過高的TH也被證實(shí)是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[9]。TH過高引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：⑴ 高骨轉(zhuǎn)換。TH升高可致破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性均增加，但由于破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)占主導(dǎo)，導(dǎo)致骨量丟失。Isaia等[10]研究了甲亢狀態(tài)下骨代謝標(biāo)志物的變化，他們發(fā)現(xiàn)甲亢患者的骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（BGP）、I型前膠原氨基末端前肽（PICP）水平升高，這些骨代謝標(biāo)志物主要反映成骨細(xì)胞活性，提示甲亢狀態(tài)下成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)；同時(shí)，反映破骨細(xì)胞活性的I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ICTP）水平明顯升高，且尿鈣、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉排泄均增加，說明甲亢同時(shí)伴有過度骨吸收，導(dǎo)致高骨轉(zhuǎn)換性骨質(zhì)疏松。⑵ 負(fù)鈣平衡。TH升高會(huì)導(dǎo)致代謝增強(qiáng)，所消耗的鈣、磷、鎂等元素增多，而且甲亢患者尿鈣增加，同時(shí)鈣的吸收減少，這共同導(dǎo)致了負(fù)鈣平衡。為了維持正常的血鈣濃度，動(dòng)員骨鈣入血作用增強(qiáng)，造成骨吸收的增加。⑶ 促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子增加。TH升高時(shí)，促進(jìn)骨吸收的多種細(xì)胞因子水平升高，如白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。IL-6、TNF-α等可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化成熟，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)。⑷ TSH水平降低。由于負(fù)反饋?zhàn)饔?，TH升高會(huì)抑制TSH的分泌，進(jìn)而TSH的“保骨作用”受到限制。

2 TSH與骨代謝

TSH可以抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)[11]，同時(shí)有研究[12]表明，TSH對(duì)骨的代謝有直接的影響作用。在多項(xiàng)臨床研究[13-14]顯示，低TSH水平與DTC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折的關(guān)系十分密切。

2.1 作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞均可表達(dá)TSH受體（TSHR），Abe等[11]發(fā)現(xiàn)，TSH受體的減少可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。相反的，TSHR的過度表達(dá)可抑制破骨細(xì)胞的生成。同時(shí)，TSH已經(jīng)被證實(shí)可以抑制小鼠破骨細(xì)胞的生成及以弱化其功能[11]。

TSH的這種抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)的效應(yīng)主要與NF-KB、JNK信號(hào)通路減弱及TNF-α生成減少有關(guān)[11,15]。TSH通過促使高遷移率蛋白1（HMGB1）及高遷移率蛋白2（HMGB2）與TNFα基因啟動(dòng)子結(jié)合來抑制TNF-α的生成[16]。在Abe等[11]的實(shí)驗(yàn)中，TSHR基因敲除（TSHR-/-）小鼠的TNFα生成增加，促使TSHR-/-小鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松；將TSHR-/-小鼠的TNFα基因敲除掉后，骨質(zhì)疏松得到逆轉(zhuǎn)。在其他的研究[15,17]也表明，TSHR–/–小鼠出現(xiàn)骨質(zhì)疏松與TNFα生成增加有關(guān)。這表明高水平的TSH可以通過抑制TNF-α的生成起到“保骨作用”。然而在TSH抑制治療中，患者TSH水平低于正常，TSH對(duì)骨的保護(hù)作用微乎其微，患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松。

2.2 臨床研究

在多項(xiàng)臨床研究中顯示，低TSH水平與骨質(zhì)疏松、骨折的關(guān)系密切。在一項(xiàng)流行病學(xué)研究中顯示，當(dāng)血清TSH水平＜0.1 mIU/L時(shí)，椎體骨折及非椎體骨折發(fā)生的概率分別增加了4.5倍及3.2倍[18]。同樣有研究[19]顯示，受試者血清TSH水平較低時(shí)，BMD會(huì)明顯降低。血清TSH水平較高時(shí)，BMD則會(huì)明顯升高；當(dāng)TSH水平處于正常范圍時(shí)，TSH與BMD沒有變現(xiàn)出相關(guān)性。甲狀腺癌術(shù)后行TSH抑制治療的患者，骨吸收標(biāo)記物組織蛋白酶K有所增加[20]。此外，NHANES的數(shù)據(jù)也顯示低水平TSH與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切[21]。

2.3 TSH與TH對(duì)骨代謝的調(diào)控

最近的一項(xiàng)研究[22]表明TSH的升高會(huì)增加脫碘酶的表達(dá)，從而增加血清中三碘甲腺原酸（T3）的水平。這表明TSH不僅對(duì)骨起著直接的保護(hù)作用，而且還可能通過影響T3水平間接加速骨的代謝。所以如果單一研究TSH對(duì)骨代謝的保護(hù)作用的話，得到的結(jié)論可能是不一致的。而在這項(xiàng)橫向研究中，不僅探究了TSH水平與BMD的關(guān)系，還研究了T3對(duì)TSH水平與BMD關(guān)系的影響。結(jié)果顯示，TSH水平與BMD呈正相關(guān)，T3水平與BMD呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)T3在正常值的高水平（119.5～200.0 ng/dL）時(shí)，BMD會(huì)隨著TSH水平的上升而穩(wěn)步的提高；當(dāng)T3在較低水平時(shí)，TSH與BMD的關(guān)系不明確。該研究表明當(dāng)T3水平處于正常值的高限時(shí)，TSH對(duì)骨的保護(hù)作用表現(xiàn)得更為明顯。

3 甲狀旁腺功能對(duì)TSH抑制治療中骨代謝的影響

甲狀旁腺激素（PTH）對(duì)骨質(zhì)的影響同樣不容忽視。PTH能促使血漿鈣離子濃度升高，其作用的主要靶器官是骨和腎臟。動(dòng)員骨鈣入血，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄，使血鈣濃度增加和血磷濃度下降。如果PTH的分泌過于旺盛，骨吸收與骨重建的平衡被打破，增強(qiáng)的破骨活性占優(yōu)勢，長期下去會(huì)引起骨鈣質(zhì)的消蝕而易于發(fā)生骨折或骨畸形。然而，甲狀腺手術(shù)可能對(duì)甲狀旁腺及其血運(yùn)造成的可逆或不可逆損傷，往往會(huì)導(dǎo)致部分患者甲狀旁腺功能減退[23-24]，血清PTH水平的降低會(huì)對(duì)TSH抑制治療的副作用產(chǎn)生影響。

在一些研究中否認(rèn)TSH抑制治療會(huì)影響B(tài)MD并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。討論其原因，一方面甲狀腺術(shù)后患者的鈣劑補(bǔ)充會(huì)明顯增加，另一方面甲狀腺術(shù)后患者的甲狀旁腺會(huì)或多或少的受到影響，從而影響PTH的分泌，進(jìn)而影響骨的新陳代謝。Kim等[27]在研究TSH抑制治療與骨代謝的關(guān)系時(shí)將甲狀旁腺的功能也考慮在其中，對(duì)124例接受TSH抑制治療的甲狀腺癌術(shù)后患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性的BMD并無明顯的改變；當(dāng)Kim等[27]將入組患者以是否具有甲狀旁腺功能減退進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能減退組的患者的BMD明顯高于甲狀旁腺功能正常組的患者。該研究表明DTC術(shù)后患者的甲狀旁腺的功能狀態(tài)會(huì)對(duì)TSH抑制治療的副作用產(chǎn)生影響。在分析TSH抑制治療對(duì)骨代謝的影響時(shí)，也需將PTH的水平考慮其中。

4 性激素對(duì)TSH抑制治療中骨代謝的影響

絕經(jīng)后女性是TSH抑制治療過程中發(fā)生骨質(zhì)疏松的高危人群。一方面絕經(jīng)后女性年齡已經(jīng)偏高，運(yùn)動(dòng)能力下降，骨骼的重建速率下降；更重要的是，性激素的變化改變了骨代謝的平衡。

卵泡刺激素（FSH）已被證實(shí)可以通過與破骨細(xì)胞的FSH受體（FSHR）結(jié)合直接促進(jìn)其生長及活動(dòng)[28-29]，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收。同時(shí)，F(xiàn)SH還會(huì)釋放破骨細(xì)胞生長因子IL-1β、TNFα以及IL-6，間接地促進(jìn)破骨細(xì)胞的生長[29-30]。

在臨床上，已有大量的研究證實(shí)了FSH與骨代謝的聯(lián)系。例如，絕經(jīng)后女性在雌激素水平相近的情況下，F(xiàn)SH較高的人群骨丟失要明顯多于FSH較低的人群[31]。一項(xiàng)包含2 375位絕經(jīng)后女性的縱向研究[32]表明血清FSH水平和骨吸收標(biāo)志物有很強(qiáng)的相關(guān)性，同時(shí)該研究也表明FSH水平的變化與BMD降低有同樣強(qiáng)烈的相關(guān)性。關(guān)于我國女性的數(shù)據(jù)分析[33]也顯示相似的結(jié)果：骨丟失與高血清FSH水平相關(guān)。在一項(xiàng)[34]關(guān)于香港地區(qū)45～55歲的女性的研究中，最高FSH水平組女性的骨丟失是最低FSH水平組的1.3～2.3倍。BONTURNO小組研究[35]表明，血清FSH水平＞30 IU/mL的女性比同年齡的女性有更高的骨吸收標(biāo)記物。有明確的證據(jù)[36]顯示，在絕經(jīng)過渡期FSH可以作為快速骨代謝的血清標(biāo)志物，尤其是在絕經(jīng)過渡期后期。

FSH會(huì)促進(jìn)雌激素的生成而且兩者對(duì)骨的作用相反。向卵巢完整的小鼠體內(nèi)注射FSH，并不會(huì)顯示出FSH在促進(jìn)骨吸收方面的作用，因?yàn)镕SH對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用會(huì)被雌激素的抗骨吸收作用所掩蓋。圍絕經(jīng)期女性卵巢功能會(huì)有不同程度的衰退，此時(shí)期卵巢漸趨停止排卵，雌激素分泌減少，其抗骨吸收的作用逐漸減弱。同時(shí)由于下丘腦—垂體—卵巢軸活動(dòng)改變，垂體分泌的FSH會(huì)代償性增加，促骨吸收作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致絕經(jīng)后女性骨質(zhì)更易降低的現(xiàn)象。

5 其他因素對(duì)TSH抑制治療中骨代謝的影響

除上文提及的TH水平、甲狀旁腺功能以及性激素水平變化會(huì)對(duì)TSH抑制治療中骨代謝造成影響外，還有諸多其他因素影響TSH抑制下患者骨代謝的變化，如吸煙、血脂、身體指數(shù)（BMI）等。一項(xiàng)Meta分析[37]指出，絕經(jīng)后的吸煙者骨質(zhì)丟失明顯多于非吸煙者，吸煙可能會(huì)直接影響骨質(zhì)。在最近的一項(xiàng)研究中，指出高齡、圍絕經(jīng)期、高脂血癥、低TSH水平以及低尿酸水平是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素[14]。另有研究[38]發(fā)現(xiàn)，TSH抑制治療過程中，低BMI者更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。此外，也有研究指出糖尿病[39]、腎臟疾病[40]也是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，DTC術(shù)后患者在行TSH抑制治療過程中，骨的代謝受到多方面的影響。甲狀腺激素對(duì)骨代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，過高的甲狀腺激素會(huì)導(dǎo)致骨的重構(gòu)加速，進(jìn)而導(dǎo)致負(fù)鈣平衡與骨量丟失。TSH對(duì)骨代謝有直接的影響作用，可以抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，進(jìn)而產(chǎn)生抗骨吸收的作用。大部分甲狀腺癌術(shù)后患者通過外源性給予超生理劑量的甲狀腺激素，使TSH低于正常水平，這共同導(dǎo)致了TSH抑制治療中易發(fā)生骨質(zhì)疏松副作用的出現(xiàn)。此外，絕經(jīng)后女性雌激素分泌減少，其抗骨吸收的作用逐漸減弱。FSH則會(huì)代償性的增加，而FSH的增加會(huì)直接促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)而會(huì)促進(jìn)骨吸收作用，這就導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性在TSH抑制治療過程中更易出現(xiàn)BMD降低的現(xiàn)象。值得一提的是，DTC患者術(shù)后鈣劑補(bǔ)充會(huì)明顯增加，部分患者還會(huì)存在甲狀旁腺功能低下的可能，這使BMD降低獲得了部分補(bǔ)償。當(dāng)然，患者的年齡、生活方式、是否絕經(jīng)等也對(duì)骨的代謝存在影響。另外，也不可排除檢查項(xiàng)目無法分辨出潛在的骨質(zhì)變化的情況。

如何在保證治療效果的前提下最大限度地提升患者的生活質(zhì)量，降低出現(xiàn)TSH治療副作用的風(fēng)險(xiǎn)成為了臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。但目前我國仍面臨TSH抑制治療的相關(guān)研究數(shù)據(jù)缺乏的困境，應(yīng)加強(qiáng)多中心、多學(xué)科的合作以及堅(jiān)持長期隨訪，為DTC患者術(shù)后TSH抑制治療提供高質(zhì)量的循證證據(jù)。

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