曹昆昆，章建全(第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院超聲診療科，上海 200433)

透明質酸鈉預防術后粘連的研究進展

曹昆昆，章建全*
(第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院超聲診療科，上海 200433)

外科術后粘連一直是臨床上較為常見的并發(fā)癥，可導致腸梗阻、不育癥和疼痛等；超聲引導下甲狀腺結節(jié)熱消融術后，也會由于局部組織粘連引起頸部異物感、聲音嘶啞、吞咽困難等。透明質酸鈉因具有良好的粘彈性、生物相容性、穩(wěn)定的理化性質等優(yōu)勢，已被廣泛應用于預防外科術后粘連。本文針對透明質酸鈉的物理結構、理化性質、預防術后粘連的機制以及應用進展進行綜述。

透明質酸鈉；術后粘連；微波消融

外科手術后由于機體組織修復而引起的組織粘連是較為常見的一類術后并發(fā)癥。局部組織粘連常導致組織功能康復受損，嚴重者需再次行手術治療，給患者帶來極大痛苦。因此如何預防術后組織粘連一直以來都是臨床上亟待解決的難題。透明質酸鈉(sodium hyaluronate， SH)是一種大分子氨基黏多糖，廣泛存在于人體及動物組織中，具有黏彈性、無毒、無抗原性、體內可降解以及廣泛的生物相容性等特點，1969年Rydell等[1]發(fā)現SH能夠減輕肌腱損傷后粘連，而直到20世紀90年代SH才首次被應用于防止術后組織粘連[2]。后續(xù)研究[3]表明，SH應用于人體具有高度安全性，并可顯著降低粘連的發(fā)生率。近年來，隨著對SH研究的逐漸深入，其在預防術后粘連方面的優(yōu)勢逐漸彰顯，SH現已被廣泛地應用于多種臨床實踐，并取得重大進展。本文對SH在預防術后粘連方面的臨床應用進展進行綜述。

1 術后粘連的發(fā)生機制

術后粘連的發(fā)生通常是由于體內的黏膜或漿膜層出現范圍不定的黏合或形成纖維索帶，這是機體對創(chuàng)傷、炎癥、異物等損害在愈合修復過程所產生的一種普遍反應。研究[4]表明，粘連的發(fā)生與組織損傷修復、炎癥細胞增殖及趨化、纖維蛋白生成、膠原蛋白合成等因素密切相關,其中損傷及炎癥學說是最重要的作用機制。當組織出現損傷后，中性粒細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等數目急劇增多，從而導致炎癥介質廣泛滲出，纖維蛋白原及纖維蛋白大量分泌。當纖維蛋白分泌的速度顯著超過其被降解的速度，纖維蛋白隨即發(fā)生沉積，膠原纖維大量合成，進而導致粘連的發(fā)生。

2 SH的結構及理化性質

2.1SH的結構 SH是一種生理活性物質，廣泛分布于各種動物結締組織的細胞外基質中。Meyer等[5]于1934年首次從牛眼玻璃體中提取分離得到SH。至20世紀50年代，Rapport等[6]通過水解反應提出SH是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的以雙糖為單位聚合的高級直鏈黏多糖。雙糖單位按1∶1的摩爾比組成，兩者之間以糖苷鍵結合，形成重復相連的鏈式聚合物。電子顯微鏡下顯示SH分子為單純的線性單鏈，在水溶液中隨機擴展成無規(guī)則卷曲狀。20世紀70年代后發(fā)現SH分子中還存在二級螺旋結構和三級網狀結構[7]。由于SH分子的螺旋結構中存在大量的氫鍵，使得分子鏈較為穩(wěn)定而具有剛性。但是隨著溶液PH值升高，穩(wěn)定螺旋結構的氫鍵不斷被破壞，SH在溶液中表現為半剛性的線團狀結構。對SH螺旋結構的研究表明，當SH的濃度增加到一定程度時，SH分子的螺旋結構會逐漸相互作用形成為三級網狀結構，從而使結構變得更加穩(wěn)定。此外不同相對分子量(Mr.)的SH，也有網狀結構。低Mr.的SH稀溶液僅能形成碎片狀的網狀結構，而高Mr.的SH則能夠形成更加完整的網狀結構，從而發(fā)揮屏障作用。因此不同相對分子量的透明質酸，其生物特性也存在差異。

2.2 SH的理化性質 透明質酸及其鈉鹽具有高度的親水性、黏彈性、無毒、無抗原性、屏障擴散、體內可降解及廣泛的生物相容性等重要特性[8],已被臨床廣泛應用于關節(jié)腔內注射、術后預防粘連、眼科手術填充物等領域。

3 SH在預防術后粘連方面的臨床應用

3.1預防肌腱粘連 手外科術后肌腱粘連一直是術后康復所關注的重要問題。目前認為肌腱愈合過程包括外源性愈合和內源性愈合。內源性愈合是肌腱細胞自身修復的過程，幾乎無并發(fā)癥；外源性愈合是由肌腱周圍的劍鞘和皮下組織中的成纖維細胞增殖，并伴隨新生的毛細血管長入肉芽組織，極易發(fā)生粘連。在肌腱愈合過程中，成纖維細胞向肌腱斷端增殖，與周圍組織形成粘連，同時由于炎癥介質滲出后機化，從而加重了粘連的發(fā)生。研究[9]表明，SH不僅能夠在肌腱表面起到屏障作用，而且可以抑制成纖維細胞增殖，促進血管內皮增生，調節(jié)微血管形成，從而改善內外源修復，達到預防粘連的作用。Tanaka等[10]將SH和生理鹽水分別涂抹于離斷后再被縫合的狗的肌腱斷段表面，發(fā)現經SH處理的肌腱發(fā)生粘連程度明顯輕于生理鹽水處理組。Ozgenel等[11]將22例示指Ⅱ區(qū)指屈肌腱損傷的患者隨機分為兩組，實驗組局部注射透明質酸，對照組注射同等劑量的生理鹽水，結果顯示實驗組的粘連發(fā)生率較對照組明顯減少。黃焱等[12]在對42例(65根手指)肌腱斷裂患者的研究中發(fā)現，術中在肌腱修復部位注射SH凝膠可顯著降低術后肌腱粘連的發(fā)生率，按照手指總主動活動度標準評定療效，療效優(yōu)良者44根，優(yōu)良率77.2%，因此通過臨床觀察認為，SH具有明顯的預防和減輕肌腱粘連的作用，且使用安全。

3.2預防盆腹腔術后粘連 腹膜具有去纖維化作用，手術引起的腹膜表面損傷，導致內皮細胞的纖溶活性受到抑制，使得纖維蛋白的沉著速率大于其溶解速率，從而形成纖維性粘連。臨床實踐研究[13]表明，腹膜在修復過程中大部分會發(fā)生不同程度的腹腔粘連,嚴重者可導致粘連性腸梗阻、宮腔粘連導致不孕等，據統(tǒng)計盆腹腔術后發(fā)生腸梗阻的患者，90%以上是由于腹腔粘連引起[14]，因此如何預防盆腹腔術后粘連顯得尤為重要。SH凝膠能夠形成無序的大分子網狀結構，將其涂抹在術后的腹膜表面，可以覆蓋并隔離炎癥和正常的漿膜，從而起到物理屏障的作用，有效防止粘連產生。近年來的研究[15]表明，組織修復早期纖維蛋白沉積和降解之間是否平衡是腹腔粘連形成的決定因素；而SH能夠有效地抑制成纖維細胞活性，減少纖維蛋白及纖維蛋白原的沉積而預防粘連；同時高分子量的SH具有抗炎活性，能夠抑制單核粒細胞、白細胞、巨噬細胞的趨化作用和吞噬作用，減輕炎癥反應[16]；另外，透明質酸也是細胞外基質和細胞間質的主要組成部分，不僅能夠刺激漿膜間質細胞的增殖和分化，亦能促進其內源性修復，從而有效地防止盆腹腔術后粘連的發(fā)生。顧秋忠等[17]將521例患者隨機分為研究組和對照組，研究組在手術前后均使用SH，而對照組則不應用SH。術后隨訪12個月，結果顯示研究組術后粘連發(fā)生率較對照組明顯降低。同時對照組分別有40.7%的患者出現術后白細胞升高、24%的患者術后局部疼痛，而研究組僅分別為8%，6.8%，兩者差異顯著。因此認為SH具有預防粘連的作用，同時能夠降低術后感染及疼痛不適等并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3甲狀腺外科中的應用 切口粘連是甲狀腺術后常見的并發(fā)癥之一，主要表現為皮膚切口瘢痕組織不平整，有梗咽感，吞咽時有牽拉感、異物感，甚至吞咽困難。切口粘連也會造成遲發(fā)性聲音嘶啞，嚴重者可能需再次手術治療。雖然通過改善手術方式及技巧，如輕柔、細致操作，減少組織創(chuàng)傷，可以減少術后粘連的發(fā)生率，但目前術后粘連發(fā)生率仍高達22%[18]，所以運用輔助治療是必需的。SH凝膠能夠通過在甲狀腺組織創(chuàng)面形成物理屏障，抑制成纖維細胞增殖，減輕炎癥反應，促進內源性愈合，防止粘連的發(fā)生，近年來已經受到甲狀腺外科醫(yī)生的重視，并被廣泛應用。俞祖勝等[19]隨訪了甲狀腺術后應用SH對頸部粘連率和并發(fā)癥發(fā)生率的影響，發(fā)現應用SH凝膠的觀察組術后頸部粘連以及術后并發(fā)癥的發(fā)生率較對照組均明顯降低，認為SH凝膠應用于甲狀腺手術中不僅能夠減輕頸部粘連的發(fā)生，而且一定程度上也能夠減少術后并發(fā)癥。樊華等[20]將186例甲狀腺手術患者隨機分為用藥組和對照組，用藥組術后于切口處涂抹SH，對照組不做處理，術后4個月隨訪觀察切口粘連情況。結果顯示用藥組粘連發(fā)生率為18.9%，且無重度粘連發(fā)生，與對照組粘連發(fā)生率41.7%相比，差異顯著，提示SH能夠有效降低甲狀腺術后粘連程度及發(fā)生率，值得臨床推廣。

4 超聲引導下甲狀腺結節(jié)微波消融術后局部粘連的現狀及展望

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，醫(yī)學理念正在向精準醫(yī)療轉變，微創(chuàng)手術依然成為未來醫(yī)療的新趨勢，尤其是針對甲狀腺手術方式的變革已經發(fā)生了翻天覆地的變化，超聲引導下經皮甲狀腺結節(jié)微波消融術(microwave ablation, MWA)，由于其微創(chuàng)、美容、療效確切、并發(fā)癥少、對甲狀腺功能無影響等優(yōu)點正在被越來越多的患者所青睞。MWA的基本原理是應用頻率為 2 450 MHz的微波使組織內的極性分子發(fā)生高速旋轉，產生瞬間高溫，使腫瘤組織凝固性壞死，從而達到治療目的。

超聲引導下甲狀腺結節(jié)MWA在我科已經開展十余年，治愈患者已一萬余例，通過對大量患者的隨訪發(fā)現，雖然MWA的并發(fā)癥少，但是依然有部分患者術后會出現頸部不適、梗咽感，吞咽時有牽拉感、異物感，甚至遲發(fā)性聲音嘶啞等，筆者認為可能與術后局部發(fā)生粘連的密切相關。董文武等[21]也報道了5例甲狀腺結節(jié)射頻消融治療后的患者，術后病理顯示為甲狀腺乳頭狀癌，患者選擇再次手術治療，術中發(fā)現由于消融治療后甲狀腺腺體與頸前肌等存在不同程度粘連，并局部組織水腫，增大手術難度，需由經驗豐富的高年資甲狀腺專業(yè)外科醫(yī)生承擔。因此預防MWA這類由于熱損傷而引起的術后頸部粘連意義重大，然而目前還未見有相關研究報道。SH預防粘連的作用已經在骨科、腹部外科、甲狀腺外科等大量的臨床應用中得到了證實，本文對SH的基本特性、作用機制、適用范圍及臨床應用進展等進行梳理，以期為將來能夠將SH凝膠運用到MWA減輕粘連的研究提供一定的幫助。

5 小結

SH能夠有效預防術后組織粘連，安全可靠；根據其自身特性，能夠將其應用在甲狀腺結節(jié)MWA治療術后減輕局部粘連的研究中，且具有廣闊的應用前景。但是在MWA中如何應用透明質酸和其藥物用量等技術方法，有待于進一步研究。

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Research progresses of sodium hyaluronate in prevention of postoperative adhesion

CAOKunkun,ZHANGJianquan*
(DepartmentofUltrasound,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Surgery adhesion is normally seen as acomplication that can result in clinical ileus, infertility and pain. It also happens after using the ultrasound guided microwave ablation of thyroid nodules, and the symptoms are the abnormal sensation of the neck, hoarseness, dysphagia and so on. For the viscoelasticity, biocompatibility, stable physic-chemical properties and other advantages, the sodium hyaluronate have been widely used in the prevention of surgery adhesion after the operation. The physical structure, physic-chemical properties of sodium hyaluronate, and the mechanism and application progresses on prevention of postoperation adhesion were reviewed in this paper.

Sodium Hyaluronate； Postoperative adhesions； Microwave ablation

國家自然科學基金項目(81171436)。

曹昆昆(1989—)，男，河南洛陽人，在讀碩士。研究方向：超聲介入。E-mail: 18516349818@163.com

章建全，第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院超聲診療科，200433。E-mail: ultramez@sina.com

2016-09-22

2016-12-20

10.13929/j.1672-8475.201609032

R445.1

A

1672-8475(2017)02-0118-04