周俊妤，何開華

(1.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016）

·專論·

地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于周圍神經(jīng)阻滯研究進展

周俊妤1，何開華2

(1.重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院麻醉科，重慶400700；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016）

隨著外周神經(jīng)的阿片類受體研究的深入，為阿片類藥物復(fù)合局部麻醉藥用于周圍神經(jīng)阻滯提供了新的方向。地佐辛復(fù)合羅哌卡因應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯，協(xié)同作用可使羅哌卡因的鎮(zhèn)痛作用時間明顯延長。該文就地佐辛復(fù)合羅哌卡因應(yīng)用于外周神經(jīng)阻滯的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、臨床應(yīng)用效果、作用機制、不良反應(yīng)等方面作一探討。

地佐辛；阿片類受體；神經(jīng)阻滯；阿片類藥物；羅哌卡因

周圍神經(jīng)阻滯具有局部鎮(zhèn)痛效果充分、成功率高、不良反應(yīng)少、循環(huán)穩(wěn)定、術(shù)后鎮(zhèn)痛時間長、費用低的優(yōu)點[1－3]，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛。局部麻醉類藥物羅哌卡因?qū)匍L效酰胺類，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的毒性相對較低，具有感覺與運動神經(jīng)阻滯分離的特點及血管收縮作用而廣泛應(yīng)用于臨床神經(jīng)阻滯麻醉[4]。20世紀80年代以來，一些學(xué)者先后在動物炎癥模型及人類術(shù)后疼痛的研究發(fā)現(xiàn)[5－10]：周圍感覺神經(jīng)元表面存在阿片類受體，外源性阿片類藥物或內(nèi)源性阿片肽可通過外周作用機制而產(chǎn)生抗傷害刺激作用，也產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。局部麻醉藥中加入阿片類藥物用于神經(jīng)阻滯，可增強神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛作用，延長藥鎮(zhèn)痛時間[3，11－15]。在此主要對阿片類地佐辛復(fù)合局部麻醉藥羅哌卡因應(yīng)用于周圍神經(jīng)阻滯的研究進展作一討論，現(xiàn)報道如下。

1 地佐辛的藥理學(xué)

1.1 藥效學(xué)

阿片類藥物在緩解圍手術(shù)期疼痛方面發(fā)揮著重要作用，但因其不良反應(yīng)（包括潛在的成癮性）較多，僅適用于在其他鎮(zhèn)痛藥物無效時的急性銳痛或慢性劇痛。該類藥物作用于阿片受體。阿片受體有許多亞型，最常見的3種經(jīng)典受體為μ(mOR)，δ(dOR)，κ(kOR)受體，在周圍感覺神經(jīng)元上都有表達，位于大、中、小型背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的胞體和初級感覺神經(jīng)元的周圍末梢[16]。當阿片受體與激動劑（如外源性阿片類物質(zhì)或內(nèi)源性阿片樣肽）結(jié)合后，與阿片受體耦聯(lián)的Gi／Go蛋白被激活，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性受到抑制，從而抑制鈣通道，Ca2＋內(nèi)流減少，K＋外流增加，使感受疼痛的傳入神經(jīng)末梢的興奮性降低；或是進一步抑制從中樞或初級傳入神經(jīng)纖維末梢來的P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，從而使痛覺興奮性傳導(dǎo)受阻[17]。當激動mOR時會產(chǎn)生脊髓以上鎮(zhèn)痛，引起心率減慢、呼吸抑制、藥物依賴、胃腸蠕動減弱、惡心嘔吐；激動kOR時會產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，輕度呼吸抑制，瞳孔縮??；激動dOR時與焦慮、心血管興奮、平滑肌張力增高有關(guān)[18]。

地佐辛為新型藥物，屬于阿片受體激動拮抗劑，對mOR部分激動，kOR完全激動，對dOR幾乎無活性，其鎮(zhèn)痛強度、起效時間和作用持續(xù)時間與嗎啡相當[19]。靜脈注射5mg與靜脈注射5mg嗎啡的鎮(zhèn)痛效能相當[20]。地佐辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度超過5～9 ng／mL時，會產(chǎn)生緩解疼痛的作用[18]；血藥濃度達峰后20～60 min出現(xiàn)最大鎮(zhèn)痛作用，當平均血藥濃度達45 ng／mL時則出現(xiàn)不良反應(yīng)。因其對mOR部分激動，故無明顯的胃腸道平滑肌收縮功能[21]，惡心、嘔吐發(fā)生率低，成癮性小[19－22]，對呼吸抑制有“封頂效應(yīng)”，“封頂劑量”為0.3 mg／kg，通?？杀患{洛酮有效逆轉(zhuǎn)[18]。Liu等[22]報道，地佐辛是kOR拮抗劑，而不是激動劑，且對去甲腎上腺素和5－羥色胺再攝取有抑制作用，可解釋作為部分mOR激動劑，其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡（完全mOR激動劑）相當?shù)脑?。地佐辛對dOR幾乎無活性，對血壓、心功能影響小，臨床很少產(chǎn)生焦慮煩躁感[19]。因此，地佐辛沒有被列入毒麻藥品，而是作為精二類藥品管理。

1.2 藥代動力學(xué)

肌肉或皮下注射可完全吸收，而靜脈注射可獲得更廣的藥物分布、更短的半衰期及更高的清除率[18]。起效時間為15～30min，肌肉注射10 mg達峰時間為10～90 min，平均血藥濃度為19 ng／m L；5 min內(nèi)靜脈注射10 mg，平均終末半衰期為2.4 h，平均分布體積為10.1 L／kg，平均全身清除率為3.3 L／(h·kg)[19]。易與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合率約為96%，在肝臟中主要被葡萄糖醛酸和（或）硫酸鹽結(jié)合，大部分經(jīng)腎臟排泄（約2／3），其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共軛物，少部分經(jīng)肝腎以外的組織或器官代謝[18]。

2 地佐辛應(yīng)用于周圍神經(jīng)阻滯

目前被國際絕大多數(shù)外科專業(yè)廣泛接受的加速康復(fù)外科方案中強調(diào)麻醉的多模式鎮(zhèn)痛，其中包括周圍神經(jīng)阻滯[23]。周圍神經(jīng)阻滯具有操作簡單、術(shù)后恢復(fù)快、減少圍術(shù)期并發(fā)癥等優(yōu)點，但在實際臨床應(yīng)用時常出現(xiàn)阻滯不全等問題，可通過改變阻滯方法或靜脈輔助阿片類鎮(zhèn)痛藥以提高阻滯效果。

陳文斌等[24]的80例尺橈骨骨折患者行臂叢神經(jīng)阻滯臨床研究中，0.33%羅哌卡因30m L神經(jīng)阻滯后即靜脈注射0.1mg／kg地佐辛組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長于單用0.33%羅哌卡因30mL組，麻醉后4，6，8 h靜息狀態(tài)下視覺模擬評分法（VAS）評分明顯低于后者，但鎮(zhèn)痛效應(yīng)不如0.33%羅哌卡因30m L復(fù)合同等劑量的地佐辛組。地佐辛靜脈輔助神經(jīng)阻滯麻醉，可有效減少麻醉起效時間，延長麻醉作用時間，增強鎮(zhèn)痛效果[18]。

近年來，對周圍神經(jīng)元表面存在的阿片類受體的研究逐漸增多，局部麻醉藥復(fù)合阿片類藥物用于周圍神經(jīng)阻滯也受到越來越多的關(guān)注，不同濃度的羅哌卡因復(fù)合不同劑量的地佐辛在臨床應(yīng)用中也有相應(yīng)的研究報道。包陳娟[25]將90例行臂叢神經(jīng)阻滯的患者隨機分為A，B，C組，A組用單純的0.375%羅哌卡因25mL，B組用0.375%羅哌卡因復(fù)合2.5 mg地佐辛混合液25 m L，C組用0.375%羅哌卡因復(fù)合5mg地佐辛混合液25mL，結(jié)果顯示，2.5mg地佐辛可縮短0.375%羅哌卡因感覺及運動阻滯起效時間并延長阻滯持續(xù)時間，且5mg地佐辛對0.375%羅哌卡因的上述作用更明顯。

有研究顯示，羅哌卡因的濃度在0.2%時可以較好地阻滯感覺神經(jīng)[26]。安麗娜等[27]報道，在前交叉韌帶重建術(shù)后行股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時，0.2%羅哌卡因25mL組與0.2%羅哌卡因25m L（含10mg地佐辛）組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間及術(shù)后視覺模擬評分(VAS)無顯著差異。王旭等[28]研究比較了單純0.225%羅哌卡因與0.15%羅哌卡因含10 mg地佐辛分別用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后連續(xù)股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時，術(shù)后1，3，7 d靜息時VAS評分、主動功能鍛煉時VAS評分和被動功能鍛煉時VAS評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者術(shù)后1，3，7 d 3項VAS評分均低于后者，低濃度（0.15%）羅哌卡因復(fù)合地佐辛不及單純0.225%羅哌卡因鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長。

在一定范圍內(nèi)，隨著羅哌卡因濃度增加，麻醉鎮(zhèn)痛持續(xù)時間越長，阻滯效應(yīng)越好[4]。小劑量地佐辛不足以彌補羅哌卡因因濃度偏低致鎮(zhèn)痛持續(xù)時間偏短的缺點[28]，可能是因為局部麻醉藥的作用機制是阻斷細胞膜Na＋通道，產(chǎn)生神經(jīng)沖動的發(fā)生與傳導(dǎo)的阻滯作用[29]。

3 不良反應(yīng)

孫承毅等[30]將0.375%羅哌卡因20 m L不復(fù)合地佐辛、復(fù)合0.05 mg／kg地佐辛、復(fù)合0.1 mg／kg地佐辛、復(fù)合0.15mg／kg地佐辛的混合液20m L，用于上肢手術(shù)的臂叢神經(jīng)阻滯，結(jié)果4組的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間依次為7，9，12，13 h，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、皮膚瘙癢，發(fā)生率依次為0，0，5%，45%。雖然與單用羅哌卡因相比，地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯可延長鎮(zhèn)痛時間，增強麻醉效能，但羅哌卡因不良反應(yīng)的發(fā)生率隨復(fù)合地佐辛劑量的增加而增大，仍然不可忽視。

周斌福等[31]在行肱骨切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的臂叢神經(jīng)阻滯時，局部麻醉藥為0.33%羅哌卡因30 mL，A組不用地佐辛，B組加0.1mg／kg地佐辛，C組阻滯完成后靜脈推注0.1 mg／kg地佐辛，主要觀察惡心嘔吐、嗜睡、頭暈、呼吸抑制、尿潴留、瘙癢6項不良反應(yīng)，結(jié)果3組均未出現(xiàn)呼吸抑制、尿潴留及瘙癢3項不良反應(yīng)，其余不良反應(yīng)A組發(fā)生率為0；B組有5%的患者嗜睡，5%的患者頭暈；C組惡心嘔吐的發(fā)生率為5%，嗜睡的發(fā)生率為15%，頭暈的發(fā)生率為20%。很明顯，C組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于A、B兩組，且A組最低。

秦紅猛等[32]也報道，對患者進行臂叢神經(jīng)阻滯單用羅哌卡因無不良反應(yīng)，靜脈輸注地佐辛聯(lián)合羅哌卡因出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率為16.66%，高于地佐辛復(fù)合羅哌卡因復(fù)合使用時的3.33%。

羅哌卡因與地佐辛神經(jīng)鞘內(nèi)復(fù)合用藥比羅哌卡因麻醉后通過靜脈注射地佐辛輔助用藥不良反應(yīng)少的原因可能是阿片類藥在外周神經(jīng)鞘內(nèi)吸收緩慢，與外周神經(jīng)的作用時間延長，從而使鎮(zhèn)痛時間延長，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少[24]；或是其作用于外周神經(jīng)元的阿片受體，而不透過中樞血腦屏障，從而避免了中樞不良反應(yīng)（如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐等）的發(fā)生[7]。

4 結(jié)語

一定劑量的地佐辛復(fù)合一定濃度的羅哌卡因用于周圍神經(jīng)阻滯，可延長后者的鎮(zhèn)痛時間，增強麻醉效能，抑制其快速耐藥，但并不能替補后者的鎮(zhèn)痛作用，兩藥復(fù)合使用主要表現(xiàn)為地佐辛的阿片樣不良反應(yīng)，不容忽視。地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于外周神經(jīng)阻滯屬于超藥品說明書用藥，存在臨床和法律風(fēng)險，臨床使用需慎重，是否值得推廣還需要大量的研究證明。

[1]高寶柱.合并嚴重心血管疾病老年患者區(qū)域阻滯下膝上截肢二例[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2010，26（8）：660.

[2]Santiveri Papiol X，Castillo Monsegur J，Bisbe Vives E，et al.Epidural analgesia versus femoral or femoral－sciatic nerve block after total knee replacement:comparison of efficacy and safety[J].Rev Esp Anestesiol Reanim，2009，56(1):16－20.

[3]Candido KD，Hennes J，Gonzalez S，etal.Buprenorphine enhances and prolongs the postoperative analgesic effect of bupivacaine in patients receiving infragluteal sciatic nerve block[J].Anesthesiology，2010，113(6):1419－1426.

[4]黃剛.不同濃度羅哌卡因用于超聲引導(dǎo)下肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯的麻醉效果[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（10）：145－148.

[5]Romero TR，Guzzo LS，Duarte ID.Mu，delta，and kappa opioid receptor agonists induce peripheral antinociception by activation of endogenous noradrenergic system[J].J Neurosci Res，2012，90(8):1654－1661.

[6]Guan Y，Johanek LM，Hartke TV，et al.Peripherally actingmuopioid receptor agonist attenuates neuropathic pain in rats after L5 spinalnerve injury[J].Pain，2008，138(2):318－329.

[7]Hua S.Neuroimmune interaction in the regulation of peripheral Opioid－Mediated analgesia in inflammation[J].Front Immunol，2016，7(293):293.

[8]Stein C，Machelska H.Modulation of peripheral sensory neurons by the immune system:implications for pain therapy[J].Pharmacol Rev，2011，63(4):860－881.

[9]Weibel R，Reiss D，Karchewski L，et al.Mu opioid receptors on primary afferent nav1.8 neurons contribute to opiate－induced analgesia:insight from conditional knockoutmice[J].PLoSOne，2013，8(9):e74706.

[10]Jagla C，Martus P，Stein C.Peripheral opioid receptor blockade increases postoperative morphine demands－a randomized，double－blind，placebo－controlled trial[J].Pain，2014，155(10): 2056－2062.

[11]Behr A，F(xiàn)reo U，Ori C，et al.Buprenorphine added to levobupivacaine enhances postoperative analgesia of middle interscalene brachial plexus block[J].JAnesth，2012，26(5):746－751.

[12]Arun PG.Textbook of regional anesthesia and acute pain management[J].Anaesthesia，2008，63(11):1274－1275.

[13]Candido KD，Winnie AP，Ghaleb AH，etal.Buprenorphine added to the local anesthetic for axillary brachial plexus block prolongs postoperative analgesia[J].Reg Anesth Pain Med，2002，27(2): 162－167.

[14]Axelsson K，Gupta A.Local anaesthetic adjuvants:neuraxial versus peripheral nerve block[J].Curr Opin Anaesthesiol，2009，22(5):649－654.

[15]Nishikawa K，Kanaya N，Nakayama M，et al.Fentanyl improves analgesiabutprolongs theonsetofaxillarybrachialplexusblock by peripheralmechanism[J].Anesth Analg，2000，91(2):384－387.

[16]張文華，江劍平.阿片類物質(zhì)的外周鎮(zhèn)痛作用[J].福建師范大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2011，27（2）：144－147.

[17]Moon SW，Park EH，Suh HR，et al.The contribution of activated peripheral kappa opioid receptors(kORs)in the inflamed knee joint to anti－nociception[J].Brain Res，2016，1648(Pt A): 11－18.

[18]張朝巍，王迎虎，譚建強.地佐辛的臨床應(yīng)用進展[J].天津藥學(xué)，2015，27（1）：63－66.

[19]耿立成，李麗.地佐辛藥理及臨床應(yīng)用新進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（23）：4029－4031.

[20]李富州.地佐辛的臨床應(yīng)用進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（11）：2065－2067.

[21]Bian X，Zhou R，Yang Y，et al.Divergent effectof dezocine，morphine and sufentanil on intestinalmotor function in rats[J].Int J Med Sci，2015，12(11):848－852.

[22]Liu R，Huang XP，Yeliseev A，et al.Novelmolecular targets of dezocine and their clinical implications[J].Anesthesiology，2014，120(3):714－723.

[23]屠偉峰，郄文斌.麻醉科在快速康復(fù)外科中的作用和地位[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（5）：691－693.

[24]陳文斌，龔麗芳.地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯的臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2013，25（2）：160－161.

[25]包陳娟.不同劑量地佐辛復(fù)合羅哌卡因?qū)Ρ蹍采窠?jīng)阻滯效果的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，32（5）：773－775.

[26]肖實，曲良超，陳文波，等.神經(jīng)刺激儀引導(dǎo)下羅哌卡因臂叢神經(jīng)阻滯麻醉對運動與感覺分離阻滯的臨床應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2012，28（3）：228－230.

[27]安麗娜，張謙，岳揚，等.地佐辛復(fù)合局麻藥用于股神經(jīng)阻滯在前交叉韌帶重建術(shù)后鎮(zhèn)痛效果觀察[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2015，24（6）：440－443.

[28]王旭，高玉華，郭斌，等.羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼或地佐辛連續(xù)股神經(jīng)阻滯在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2016，32（3）：258－261.

[29]鄧小明，姚尚龍，于布為，等.現(xiàn)代麻醉學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：600－601.

[30]孫承毅，王華，盧波.不同劑量地佐辛復(fù)合羅哌卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯的臨床效果觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（21）：130－131.

[31]周斌福，許南燕，錢敬畏.羅哌卡因復(fù)合地佐辛在臂叢神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2012，18（2）：185－187.

[32]秦紅猛，韓冬，李國政.羅哌卡因復(fù)合地佐辛在臂叢神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用效果評估[J].中國生化藥物雜志，2014，34（4）：106－107.

Research Progress of Dezocine Com bined w ith Ropivacaine Used in Peripheral Nerve Block

Zhou Junyu1,He Kaihua2

(1.Department of Anesthesiology,Beibei Traditional Chinese Medical Hospital,Chongqing,China 400700;2.Department of Anesthesiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016)

Along with the research of opioid receptors in the peripheral nerve,it provides a new direction for the use of opioid drugs in the treatment of peripheral nerve block.Dezocine combined with Ropivacaine used in peripheral nerve block,synergistic effect can make the analgesic effect of ropivacaine significantly prolonged the time.This paper investigate the pharmacodynamics,pharmacokinetics,mechanism of action,clinical effect and adverse reaction of Ropivacaine combined with Dezocine used in peripheral nerve block.

Dezocine;opioid receptor;nerve block;opioids drugs;Ropivacaine

R969；R971＋.2

A

1006－4931(2017)11－0001－03

2017－03－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.001

周俊妤（1985－），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為臨床麻醉，（電子信箱）397698733＠qq.com。

何開華（1965－），男，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，研究方向為圍術(shù)期臟器功能保護，（電子信箱）13908396469＠163.com。