楊毅，王曉明，徐凱月，孫振高

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合生殖與遺傳中心，山東 濟南 250014)

綜 述

基于卵泡液細胞因子探討補腎調沖法中醫(yī)藥對IVF治療結局的研究進展

楊毅1，王曉明1，徐凱月1，孫振高2*

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中西醫(yī)結合生殖與遺傳中心，山東 濟南 250014)

細胞因子是一類具有廣泛生物學活性的激素樣多肽，在體外受精-胚胎移植過程中發(fā)揮著重要作用，并受到廣泛關注。隨著IVF的不斷發(fā)展，以補腎調沖為主要功用的中醫(yī)藥治療方法越來越多的應用于現(xiàn)代輔助生育技術，對改善IVF治療結局發(fā)揮著重要作用。本文綜述了補腎調沖法中醫(yī)藥對卵泡液細胞因子的調節(jié)及IVF治療結局的研究進展。

中醫(yī)藥；細胞因子；IVF；治療結局;卵泡液

隨著體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)技術迅速發(fā)展，現(xiàn)代輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)已經成為治療不孕不育的重要手段[1]。與此同時卵泡液細胞因子的作用也受到廣泛關注。中醫(yī)學認為腎藏精，為先天之本，腎所藏之精，在女子為生殖之精，利用中醫(yī)藥補腎調沖法結合現(xiàn)代輔助生育技術治療以改善IVF治療結局也是近些年的熱點研究?，F(xiàn)將從改善卵母細胞質量、改善胚胎質量、減少卵巢過度刺激征發(fā)生、改善子宮內膜容受性四個方面對補腎調沖法中醫(yī)藥改善IVF治療結局研究進展進行綜述。

1 改善卵母細胞質量

1.1 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)

LIF是IL-6家族中的一個多效性細胞因子，是一種分泌型糖蛋白。Haraguchi等通過研究豬體內LIF/信號傳導和轉錄活化因子3(STAT3)通路，發(fā)現(xiàn)其可通過補充LIF激活該通路提高卵母細胞的發(fā)育潛能，其機制需進一步研究[2]。連方[3]等研究中藥二至天癸顆粒對行IVF-ET患者卵母細胞質量的影響，發(fā)現(xiàn)實驗組患者卵泡液LIF水平明顯高于對照組。二至天癸方中菟絲子、枸杞子合二至丸為君，可益肝腎滋腎陰，四物湯為臣涵養(yǎng)肝體而調沖任，佐以香附暢通沖任，諸藥合用，補腎陰滋肝血，調達沖任，使卵泡健康發(fā)育。推測其機制為中藥補腎調沖之法可促進卵巢局部LIF的高表達，從而提高卵母細胞質量。李彥俐[4]等研究針灸治療對行IVF-ET的多囊卵巢綜合征(Poly Cystic Ovanian Syndrone,PCOS)患者卵泡液LIF的影響，取關元、中極、子宮(雙)、三陰交(雙)進行電針治療。中極合關元意為培元固本，調養(yǎng)沖任，合三陰交可化瘀痛經，調理沖任，子宮穴可調補胞宮，治不孕要穴。實驗發(fā)現(xiàn)接受電針治療組的患者卵泡液LIF水平明顯升高，說明針灸療法以補腎調沖之用可調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的內分泌，提高卵泡液LIF濃度，增加卵細胞質量。

1.2 胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)

IGF-1是較為重要的卵巢局部生長因子之一，具有促進顆粒細胞增殖和分化的作用?？梢元毩⒒騾f(xié)同促性腺激素調節(jié)卵巢周期性優(yōu)勢卵泡選擇、排卵、性激素合成等參與卵泡發(fā)育的調節(jié)[5]。研究已經證實卵泡液中IGF-1的濃度與卵母細胞質量呈正相關[6]。有學者[7]探討電針對腎虛型行IVF-ET患者卵細胞質量的影響，取穴三陰交、子宮、中極、關元以補腎固沖，發(fā)現(xiàn)患者卵泡液中IGF-1含量明顯增高。解剖學認為中極、關元與子宮穴的傳入神經在L3～L6之間脊神經節(jié)內，三陰交穴傳入神經在部位T5～L4神經及其分支分布的范圍內，它們同卵巢的傳入神經有一定節(jié)段的重疊。因此其機制可能為電針通過其補腎固沖作用，使節(jié)段和中樞水平的神經反射增強，同時刺激卵巢改善動脈血流灌注，增強卵巢微環(huán)境IGF-1表達，提高卵細胞質量。

1.3 干細胞因子(stem cell factor,SCF)

SCF是一種多功能細胞因子，參與卵巢顆粒細胞、泡膜細胞、間質細胞、子宮內膜上皮細胞、胚胎滋養(yǎng)細胞增殖、分化、存活，卵母細胞發(fā)育、成熟及胚胎種植等過程。作為在卵泡期時卵母細胞產生的細胞因子，SCF可反映卵母細胞的成熟度，從而預測IVF結局[8]。崔薇[9]等通過觀察多囊卵巢綜合征(PCOS)患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)過程中給予電針干預對卵細胞質量及妊娠結局的影響，取穴關元、中極、三陰交、子宮、太溪，用以補腎活血，調理沖任。發(fā)現(xiàn)取卵日電針組卵泡液SCF水平明顯高于對照組。說明電針治療可以提高患者卵泡液SCF水平，調節(jié)機體內分泌和卵巢局部微環(huán)境，從而改善卵細胞的質量，推測其機制可能是電針激活了內分泌免疫系統(tǒng)，SCF是針灸效應的一種中介物質，電針通過提高SCF水平從而提高了卵母細胞質量。

1.4 抗苗勒氏管激素(AMH)

AMH是一種二聚糖蛋白，屬于轉化生長因子-β(TGF-β)家族。有研究發(fā)現(xiàn)非第二次減數分裂中期卵母細胞的卵丘顆粒細胞上AMH的表達和卵泡液中的AMH 濃度均顯著增高[10]。說明AMH抑制了卵母細胞的成熟。連方等[11]發(fā)現(xiàn)以補腎調沖法行中藥治療可降低行IVF患者卵泡液中AMH水平，方中以菟絲子、女貞子為君藥，墨旱蓮、枸杞子為臣藥，佐以四物湯、香附，全方可補腎調沖，養(yǎng)肝理氣，使得腎陰平陽秘，氣血通暢。推測補腎調沖法通過調節(jié)內分泌水平及超排卵時卵巢內微環(huán)境，降低卵泡液AMH水平，從而為卵泡發(fā)育創(chuàng)造良好條件，提高卵母細胞質量。

1.5 骨形成蛋白-15(bone morphogenetic protein-15，BMP-15)

BMP-15是重要的OSFs之一，是轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)超家族成員。動物實驗證實BMP-15對于卵泡早期及晚期的發(fā)育至關重要[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)BMP-15可以提高卵泡內類固醇激素合成急性調節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein star)、纖溶酶原激活劑及LH受體[13]。梁瑩[14]發(fā)現(xiàn)通過中藥補腎調經方可以增加卵巢顆粒細胞BMP-15的表達。補腎調經方是補腎法代表方，方中熟地黃補血益精為君，山萸肉、山藥、枸杞子、女貞子補腎助陽，共為臣。當歸、白芍、香附養(yǎng)血活血，行氣開郁。補腎法通過上調顆粒細胞BMP-15的表達實現(xiàn)對卵母細胞發(fā)育的調節(jié)，從而影響卵母細胞的質量，改善妊娠結局。

2 改善胚胎質量

2.1 生長分化因子-9(growth differentiation factors,GDF-9)

GDF-9是轉化生長因子TGF-β的一員，在卵泡發(fā)育和卵母細胞成熟過程中發(fā)揮重要作用，其表達水平與胚胎質量密切相關，可以作為預測卵母細胞發(fā)育潛能的新分子標記物[15]。常秀峰[16]等研究補腎調經方對行IVF患者卵泡液GDF-9水平，補腎調經方組方以熟地、枸杞為君藥，滋補肝腎，填精養(yǎng)血，調補沖任；覆盆子、淫羊藿、菟絲子助君溫腎填精，旨在陽中求陰；當歸、白芍養(yǎng)血調經，調補沖任，與溫腎助陽藥共為臣藥。佐以香附、丹參理氣活血，交通陰陽。諸藥合用，滋補肝腎，填精養(yǎng)血，調補沖任，平衡腎中陰陽，體現(xiàn)“腎主生殖”“胎孕之道，精旺方能有子，經調始能成孕”。結果發(fā)現(xiàn)治療組患者卵泡液GDF-9水平顯著高于對照組，受精率、優(yōu)胚率、妊娠率也顯著提高。其機制可能是通過中藥補腎調經作用，增加了GDF-9在卵泡液內的表達，進而影響胚胎質量，改善妊娠結局。

2.2 轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)

TGF-β1是一種多功能的細胞因子，除了可以調節(jié)卵泡顆粒細胞的增殖和分化外，還可介導卵母細胞、顆粒細胞凋亡的發(fā)生[17]。體內TGF-β1的高水平可能有利于胚胎發(fā)育及胚泡著床，TGF-β1 是成功妊娠的重要的細胞因子[18]。葛明曉[19]等研究中藥促黃體顆粒對卵泡液TGF-β的影響。促黃體顆粒方中黨參、白術、茯苓健脾益氣，補后天以養(yǎng)先天；山藥、枸杞子、山萸肉、菟絲子、鹿角膠、龜板補肝腎，調沖任。全方溫養(yǎng)先天腎氣以生精，又培補后天脾氣以生血，從而使精血充足。實驗發(fā)現(xiàn)中藥組TGF-β1明顯高于對照組(P<0.05)，說明在IVF-ET周期加入益氣血補肝腎中藥能提高卵泡液TGF-β1水平，從而改善胚胎質量和發(fā)育潛能，提高胚胎種植率。益氣血補肝腎中藥是通過何種途徑提高卵泡液TGFB1水平目前尚不清楚，有待進一步研究。

2.3 白細胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)

IL-1β是IL-1系統(tǒng)具有生物活性的亞型之一，與生殖活動關系最為密切。IL是一種在多種細胞中均有表達的糖蛋白，影響卵泡的發(fā)育、成熟、排卵以及受精、著床、妊娠等。IL-1β具有廣泛的生物學活性，對多種免疫活性細胞及炎癥細胞具有調節(jié)作用。國外學者早已發(fā)現(xiàn) IL-1β能夠調節(jié)孕激素的分泌和顆粒細胞的分化等，從而影響卵泡的發(fā)育成熟及受精過程[20]。促進胚胎發(fā)育，參與胚胎著床和妊娠[21]。近期研究也證實已孕婦女血清中IL-1β濃度明顯高于未孕婦女血清IL-1β濃度[22]。張建偉[23]等應用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法檢測行IVF-ET患者取卵日成熟卵泡IL-1β水平，結果顯示二至天癸顆粒+控制性超排組卵泡液IL-1β水平顯著高于單用西藥超促排組。二至天癸顆粒意在培補腎氣，養(yǎng)血活血，行氣調經，使腎中陰陽平秘，氣行血運，靜中有動。其作用機制是通過對卵泡液IL-1β水平的調控，提高超排周期卵泡成熟度，進而改善移植胚胎的質量。

2.4 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)

IGF是一種與胰島素結構和功能相似的單鏈堿性蛋白，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。Kafi等發(fā)現(xiàn)，卵泡液中升高的孕激素、IGF-1和高水平的E2可促進卵母細胞最后階段的成熟[24]。研究證實在IVF周期中，卵泡液高濃度IGF-1可獲得較高的受精率、卵裂率和囊胚形成率，從而得到優(yōu)質胚胎。說明卵泡液胰島素樣生長因子是影響胚胎質量和種植率的重要因素[25]。連方[7]等研究電針對腎虛型不孕患者卵細胞及胚胎質量的影響，發(fā)現(xiàn)腎虛不孕患者取三陰交、子宮、中極、關元經電針治療后，卵泡液中IGF因子有明顯提高。關元以溫腎壯陽、培補元氣，三陰交可滋陰補陽，中極配三陰交調理沖任、化瘀通經，子宮可調補胞宮胞脈，使腎精充盛，精凝成孕。其作用機制可能是電針通過節(jié)段和中樞水平神經反射，改善卵巢動脈血流灌注，同時增加卵泡液內IGF水平，進而提高卵母細胞質量。

3 降低卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)中最常見的并發(fā)癥，不僅影響ART的治療結局，嚴重者甚至危及患者的生命健康。在多囊卵巢狀態(tài)(Poly Cystic Ovanian,PCO)及多囊卵巢綜合癥(Poly Cystic Ovanian Syndrone,PCOS)患者中，其發(fā)生率較高[26]。Orvieto指出多囊樣的卵巢上皮間質的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)mRNA表達增加是OHSS發(fā)生率增加的原因，其機制是VEGF濃度的增加可引起血管通透性升高，血管內液體流向第三間隙，使電解質紊亂[27]。VEGF是由兩個相同亞基結合成的二聚體糖蛋白，有學者已經證實了VEGF在卵泡膜細胞、顆粒細胞、卵丘、黃體細胞中合成和分泌。辛明蔚[28]以補腎調沖中藥研究其對卵泡液VEGF水平的影響。OHSS患者其病本在腎精、腎陽虧虛，標為水液泛濫。治以二至天癸方，方中菟絲子、女貞子補肝腎，益精髓；墨旱蓮、枸杞子、熟地使腎中陰陽平秘；白芍、當歸、川芎、制香附養(yǎng)血調沖、疏肝理氣。結果發(fā)現(xiàn)試驗組VEGF水平明顯低于對照組。洪艷麗[29]等針刺三陰交、子宮穴以補腎理氣，足三里、關元、中樞以疏通氣機，血海、氣海以補血調氣機，也發(fā)現(xiàn)接受電針治療的IVF-ET患者卵泡液中VEGF、IL-6水平明顯降低，且OHSS發(fā)生率也顯著下降，提示電針療法可補腎氣，調氣血，以利水液運行，并降低卵泡液中VEGF濃度，從而減少OHSS的發(fā)生率。上述研究其機理可能為通過補腎法施用于OHSS患者，可以協(xié)調機體內環(huán)境，使天癸泌至順暢，沖任得養(yǎng)，水液通暢。并可以調控卵巢局部VEGF表達，降低血管壁通透性，進而降低OHSS發(fā)生率。

4 改善子宮內膜容受性

4.1 白血病抑制因子(Leukemia Inhibitory Factor，LIF)

作為白介素-6(IL-6)細胞因子家族成員，在早期胚胎、滋養(yǎng)細胞及胎盤中表達。LIF在胚泡著床過程中起著關鍵作用。其表達特點與種植窗期時間高度吻合，此外還與胞飲突的表達及消退和種植時間一致。LIF和胞飲突共同表達參與胚胎種植的過程，可能是子宮內膜容受性的標志[30-31]。閆文杰[32]等研究中藥助孕方對子宮內膜容受性的影響，方由淫羊藿、巴戟天、菟絲子、杜仲4味中藥組成，功專溫補腎陽，使精血充足、沖任有養(yǎng)。結果發(fā)現(xiàn)中藥助孕方可提高LIF的表達水平，進而提高了子宮內膜容受性，在改善妊娠結局方面有較好的效果，但機制尚不清楚。

4.2 整合素(integrins)

整合素是廣泛分布于細胞表面的跨膜黏附受體,屬于細胞黏附分子(cell adhesion molecules,CAMs)的一大家族。Liu 等在妊娠早期小鼠標本中發(fā)現(xiàn)子宮內膜腔上皮表達的骨橋蛋白(osteopontin ,OPN)和整合素 avβ3 在胚胎種植窗口期達到高峰，兩者的共同表達是評價良好子宮內膜容受性的生物學標志[33]。Sun[34]等通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)補腎中藥可調節(jié)大鼠子宮內膜整合素β3和OPN的表達水平，中藥組方為菟絲子、女貞子、旱蓮草、枸杞子、熟地黃、當歸、川芎、白芍、制香附、炙甘草等，一方面可補腎益天癸，精滿則易于受孕，另一方面可養(yǎng)血調沖任，使陰血充盛，肝氣暢達。補腎中藥通過增加整合素β3在子宮內膜腔上皮及腺上皮的表達水平，使其窗口期子宮內膜容受性得以提高，進而能夠提高妊娠率，改善治療結局。但近幾年來一些學者提出整合素αvβ3和OPN作為婦女子宮內膜容受性和胚胎著床潛能的生物標志可能有待商榷[35-36]。

總之，中醫(yī)藥通過發(fā)揮整體調節(jié)之優(yōu)勢，調整機體潛在的自穩(wěn)調節(jié)系統(tǒng)，可貫穿ART治療全過程。將卵泡液細胞因子作為切入點，將中醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學有機結合起來，進行系統(tǒng)而深入的研究，有助于為中醫(yī)藥輔治ART提供依據，其前景值得期待。但中醫(yī)是立體多元的，補腎調沖法改善IVF治療結局的作用與其多水平、多途徑的調節(jié)有關[37-38]，需要從多層次、多角度加以研究分析，尤其將卵母細胞形態(tài)學、卵泡液中分子預測及卵泡液代謝組學等有機整合，可以提供更多的準確信息，從而更全面地評價中醫(yī)藥補腎調沖法對IVF治療結局的影響。

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TCM Therapy of Invigorating the Kidney and Regulating the Thoroughfare Vessel for IVF: Research Progress Focusing on Follicular Fluid Cytokines

YANG Yi1, WANG Xiao-ming1, XU Kai-yue1, SUN Zhen-gao2

(1.TheFirstClinicalCollegeofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,China;2.TheAffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,China)

Cytokines, as a kind of hormone-like polypeptide with wide biological activity, play an important role in the process of in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET), which have attracted wide attention in the field of IVF-ET. With the development of IVF, TCM therapy of invigorating the kidney and regulating the Thoroughfare Vessel is used more in the modern assisted reproductive technology (ART). It plays an important role in improving IVF treatment outcome. This research reviewed the progress of cytokines regulation in follicular fluid and the treatment outcome of IVF with TCM therapy of invigorating the kidney and regulating the Thoroughfare Vessel.

TCM; Cytokines; IVF; Treatment outcome; Follicular fluid

2016-11-01

2016-12-11

國家自然科學基金項目(81373676；81674018)；山東省科技發(fā)展計劃項目(2014GSF119021)

楊毅(1990-)，男，碩士研究生，專業(yè)：中醫(yī)婦科學。

*通訊作者：孫振高(1977-)，男，副教授，碩士研究生導師，研究方向：中醫(yī)藥在輔助生殖技術中的應用。

R256.56

A

1002-2392(2017)04-0095-05