陳順，張鳳，陸文銓，高守紅，陳小玲

（中華人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥材科，上海200003）

·藥房管理·

質(zhì)量管理在醫(yī)療機構(gòu)外用制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用

陳順，張鳳，陸文銓，高守紅，陳小玲

（中華人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院藥材科，上海200003）

目的提高制劑的安全性，確保其質(zhì)量有效、可控。方法近年來，國家逐漸加強了醫(yī)院制劑的監(jiān)督管理力度。該文以外用制劑為例，以編寫依據(jù)、地位和關(guān)鍵環(huán)節(jié)等闡述質(zhì)量管理體系的建立。結(jié)果與結(jié)論質(zhì)量管理體系的建立是醫(yī)療機構(gòu)制劑生產(chǎn)并通過相關(guān)認(rèn)證的基礎(chǔ)性要求和考核依據(jù)。

醫(yī)療機構(gòu)；外用制劑；質(zhì)量管理；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

質(zhì)量是藥品療效的基本保證。2011年3月1日，我國要求制藥企業(yè)開始實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。2015年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CDFA）部署藥品“飛行”檢查辦法；2016年，藥品GMP跟蹤了200多家制藥企業(yè)，收回多張GMP證書，檢查結(jié)果不符合項明確為真實性、合規(guī)性和溯源性等。不難看出，藥品質(zhì)量管理體系的健全和完善對于規(guī)范藥品生產(chǎn)過程、保證藥品療效與安全性的意義所在。2017年4月10日，最高法審委會全體會議審議并原則通過《最高人民法院、最高人民檢察院關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請數(shù)據(jù)造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，把藥品數(shù)據(jù)的質(zhì)量管理納入了法制軌道。隨著《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》（GPP）和《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的先后頒布實施，嚴(yán)把醫(yī)療制劑生產(chǎn)的每一道工序，才能夠規(guī)范制劑生產(chǎn)，保證制劑質(zhì)量。本調(diào)查中總結(jié)了外用制劑生產(chǎn)管理崗位中近10年的工作經(jīng)驗，就質(zhì)量管理在醫(yī)療機構(gòu)外用制劑生產(chǎn)中的重要價值和具體要求進行闡述。

1 醫(yī)療機構(gòu)制劑的需求和地位

醫(yī)院制劑是臨床用藥的重要補充，我院制劑室建設(shè)伊始，始終堅持“特色制劑推動臨床特色”為思路，藥學(xué)人員與臨床專家潛心研制出醫(yī)院特色制劑50余種，服務(wù)臨床成效顯著。如為了配合腎移植手術(shù)，研制新型腎保存液HCA－Ⅱ[1]，使臟器保存時間延長1倍，達國際領(lǐng)先水平，在全國數(shù)10家醫(yī)院推廣使用；圍繞皮膚科特色診療，開發(fā)了復(fù)方酮康唑霜、皮炎酊等系列制劑[2－3]，大幅度提高了皮膚科門診量，受到了患者的廣泛好評。?？浦苿┠壳耙殉蔀榕R床不可或缺的藥品，不僅通過醫(yī)院制劑的研發(fā)、使用可以促進醫(yī)院學(xué)科的發(fā)展，也為醫(yī)院創(chuàng)造了良好的社會效益和經(jīng)濟效益。

2 編寫依據(jù)

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)制劑需經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)配制，質(zhì)量檢驗合格后憑醫(yī)師處方在本醫(yī)療機構(gòu)使用。以GMP為基礎(chǔ)而制訂的GPP更加適合于醫(yī)院制劑生產(chǎn)特點，部隊附屬醫(yī)院制劑室需遵守《2015年版中國人民解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》《2015年版中華人民共和國藥典》。在國家法律法規(guī)加強醫(yī)院制劑的監(jiān)督管理的背景下，2015年原總后勤部衛(wèi)生部發(fā)布《軍隊醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證驗收標(biāo)準(zhǔn)》（簡稱《驗收標(biāo)準(zhǔn)》）并組織開展了軍隊醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證換證驗收工作，從質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、配制管理等多個方面進行了嚴(yán)格、細(xì)致的驗收檢查。因此，《藥品管理法》、GMP、GPP、2015年版《中華人民共和國藥典》、2015年版《中國人民解放軍醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》以及《驗收標(biāo)準(zhǔn)》是質(zhì)量體系文件的編寫依據(jù)。

3 質(zhì)量管理體系的地位和關(guān)鍵環(huán)節(jié)

3.1 地位

《藥品管理法》規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系，其中質(zhì)量管理是2015年換證驗收的新增內(nèi)容；《驗收標(biāo)準(zhǔn)》要求醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立涵蓋影響制劑質(zhì)量所有因素的質(zhì)量管理體系，包括確保制劑質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動[4]，標(biāo)志著質(zhì)量體系文件開始在制劑生產(chǎn)中進入強制實施階段。

制劑生產(chǎn)是一個以工序為基礎(chǔ)的連續(xù)過程，任何一個工序的變動可能會引起制劑質(zhì)量的波動，有時甚至?xí)斐伞昂?yīng)”。因此，制劑的質(zhì)量管理應(yīng)該包括從人員、設(shè)備、物料、方法和環(huán)境等資源上進行控制，要求圍繞制劑生產(chǎn)所有活動必須按照質(zhì)量管理體系文件進行。外用制劑多發(fā)揮局部作用，對用藥劑量的準(zhǔn)確性要求相對較低，用藥的安全性相對可靠，不良反應(yīng)觀察性較強，但這并不能成為質(zhì)量管理松懈的借口。尤其是一些中藥外用制劑，制劑工藝較為特殊，輔料變化對藥物的吸收利用影響較大，更應(yīng)該加強對外用制劑的質(zhì)量管理。

3.2 關(guān)鍵環(huán)節(jié)

人員管理：人員是一切質(zhì)量活動的核心，人員的能力和活力很大程度上決定著制劑的質(zhì)量。在對人員進行管控的過程中，首先必須建立組織架構(gòu)，明確相關(guān)部門的職能以及人員應(yīng)履行的職責(zé)。換證驗收前，由于對質(zhì)量保證和文件體系的認(rèn)知程度有限，導(dǎo)致組織架構(gòu)的作用無法完全發(fā)揮出來。實際實施過程中，首先應(yīng)加強對相關(guān)人員職能和職責(zé)的界定，按照制訂的規(guī)則進行質(zhì)量活動，真正起到保障制劑質(zhì)量的作用。其次，必須加強人員的培訓(xùn)和考核。由于一些特殊原因，醫(yī)療機構(gòu)制劑的研發(fā)和批準(zhǔn)難度較大，生產(chǎn)員工主要進行重復(fù)勞動，靠時間的長短來積累經(jīng)驗，導(dǎo)致制劑機構(gòu)忽視甚至忽略人員培訓(xùn)與考核，或者僅對新員工進行短期培訓(xùn)。隨著國家加強醫(yī)院制劑的監(jiān)督管理，各種法律法規(guī)的更新和出臺，一方面制劑機構(gòu)必須加強人員在專業(yè)素質(zhì)水平的同時，要求人員不斷學(xué)習(xí)，更新落后的知識理念，順應(yīng)醫(yī)療制劑的發(fā)展；另一方面，醫(yī)療機構(gòu)逐漸普及的高端儀器對人員實際操作提出了更高的要求，因此必須加強關(guān)鍵工序人員的崗位技能培訓(xùn)，并通過考核保障培訓(xùn)效果。

設(shè)備管理：設(shè)備是制劑生產(chǎn)所必須的硬件，是確保制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)。因此，制劑機構(gòu)需按標(biāo)準(zhǔn)配置水電氣系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)（包括除濕儀）、原輔料倉庫儲備系統(tǒng)、安全系統(tǒng)等輔助硬件設(shè)施，根據(jù)生產(chǎn)建立文檔對狀態(tài)和活動進行記錄，從而保證制劑質(zhì)量。前3個系統(tǒng)是制劑生產(chǎn)的常規(guī)約束因素和制劑質(zhì)量的直接影響因素，大多數(shù)制劑機構(gòu)比較重視，而忽略對生產(chǎn)安全的控制系統(tǒng)。因此，應(yīng)改變重生產(chǎn)、輕安全的管理思維，加強安全系統(tǒng)的建立，除了基本的消防安全設(shè)施，如洗眼淋洗裝置、火警報警器、室內(nèi)消火栓、移動式滅火器、應(yīng)急照明設(shè)施以及安全疏散標(biāo)志等；人員應(yīng)嚴(yán)格配置制劑生產(chǎn)所需的防護用品，如粉碎機、壓片機等粉塵較大的設(shè)備應(yīng)配置吸塵器等除塵裝置，人員需佩戴防塵口罩等呼吸防護用品，在產(chǎn)生較大噪聲的設(shè)備旁作業(yè)時應(yīng)配置聽力防護裝置，制水車間應(yīng)配備防滑水鞋等[5]。有條件的醫(yī)院可建立GMP模擬車間，參照制藥企業(yè)GMP車間標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計施工，為制藥工程專業(yè)學(xué)生量身定制實踐平臺，真實地再現(xiàn)藥廠生產(chǎn)的工藝流程及車間管理模式。同時，也是制藥工程專業(yè)實踐教學(xué)的重要組成部分，助力于制藥行業(yè)應(yīng)用型人才培養(yǎng)[6]。

物料管理：同設(shè)備類似，物料的采購必須來自合格供應(yīng)商。制劑機構(gòu)需建立物料的驗收標(biāo)準(zhǔn)，保證每批物料質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。除此以外，物料的采購、貯存、消耗和不合格品處理均有相關(guān)文件記錄，始終保持所有物料都處于可控狀態(tài)。同時，將物料的消耗、設(shè)備的使用和制劑的生產(chǎn)3項記錄進行對接，同步記錄，將被動記錄變?yōu)橹鲃佑涗洠瓿芍苿┗顒拥娜^程記錄。由于醫(yī)院制劑供應(yīng)量較大，尤其是皮膚用品如尿素軟膏，在冬季基本上是供不應(yīng)求，這便造成相關(guān)的物料在特殊事情每日或每次平均消耗量較多，或者采購量加大、頻繁。因此，需要加強對物料的管理，分析歷年來制劑物料的使用情況，保證物料的充足供應(yīng)。

方法管理：方法是所有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operation procedures，SOP）的總稱，是制劑生產(chǎn)所必須的軟件，是確保制劑質(zhì)量的核心。主要包括設(shè)備操作SOP、具體制劑生產(chǎn)SOP、管理文件SOP，針對制劑活動的全過程進行控制，規(guī)章制度不留空白區(qū)，確保受控人員按照SOP進行操作都能生產(chǎn)出合格的制劑。管理文件SOP不僅限于安全生產(chǎn)和勞動保護，也包括異常情況的處理及報告等，必須真實可靠，具有先進性、科學(xué)性、可操作性。隨著新設(shè)備的引入，制劑生產(chǎn)正從傳統(tǒng)的機械化、半機械化向自動化、信息化過渡階段。因此，針對所有SOP開展的活動都必須有文件記錄，加強數(shù)據(jù)存儲的真實性和完整性，保證人員、設(shè)備、物料、方法和環(huán)境等資源可追蹤、可溯源，從而保證制劑的質(zhì)量。

環(huán)境管理：制劑生產(chǎn)環(huán)境的控制是制劑質(zhì)量的保障?；A(chǔ)要求包括操作車間的潔凈級別、通風(fēng)、溫濕度和壓差等要求，避免環(huán)境對制劑的污染以及設(shè)備工作的影響。隨著各種法律法規(guī)的更新和出臺，先進的生產(chǎn)和/或檢驗設(shè)備逐漸配套引入制劑機構(gòu)，需要加強設(shè)備維護的環(huán)境管理。高級要求包括人員的清潔、更衣和消毒，以及物料的清潔、消毒和貯存等，主要是為了防止制劑污染，去除一切不良隱患。只有嚴(yán)格監(jiān)管的制劑生產(chǎn)環(huán)境，才能促使制劑的研發(fā)更深入、生產(chǎn)更規(guī)范，從而保證制劑的安全有效[7]。

上述5個環(huán)節(jié)的管理并不是孤立存在，而是通過人員進行有機結(jié)合。質(zhì)量體系的建立使得每道工序標(biāo)準(zhǔn)化，進一步通過對工序、制劑質(zhì)量定期的調(diào)查和分析，發(fā)現(xiàn)工序SOP與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行偏差，進而采取糾正和預(yù)防措施。通過對工序質(zhì)量改進的持續(xù)循環(huán)，促進制劑生產(chǎn)質(zhì)量的持續(xù)改進。

4 展望

《驗收標(biāo)準(zhǔn)》要求建立質(zhì)量管理體系并不是憑空而出，而是適應(yīng)有效控制制劑質(zhì)量的需求，在強化《驗收標(biāo)準(zhǔn)》應(yīng)用地位的同時，應(yīng)擴展其管理要素和范圍。制劑質(zhì)量管理體系的建立，是制劑生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)對制劑配制的全過程實施科學(xué)化、規(guī)范化管理，從原料藥到成品制劑進行全過程嚴(yán)格質(zhì)量監(jiān)控，通過外部檢查的力量對不符合項進行嚴(yán)肅問責(zé)，以確保持續(xù)穩(wěn)定可靠的制劑生產(chǎn)，保證制劑質(zhì)量，保障人民用藥安全有效。

[1] 吳淵文，朱有華，楊軍昌，等.HCA－Ⅱ腎保存液對腎臟低溫保存效果的實驗研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2004，25（8）：852－854.

[2] 趙建黃，劉麗琳，蔣雪濤，等.復(fù)方酮康唑霜的制備及其實驗與臨床研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，1991，12（1）：92－93.

[3] 余秋生，劉愛民.復(fù)方酮康唑乳膏治療面部脂溢性皮炎療效觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，1998，12（3）：38.

[4] 吳禾，何為，徐超斗，等.軍隊醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證換證驗收中存在的問題及對策建議[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報，2016，30（3）：269－271.

[5] 陳娟，褚朝森，王玨.藥物制劑GMP實訓(xùn)車間安全管理途徑的實踐探索——以江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院為例[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2016，34（22）：30－32.

[6] 崔英賢，陳新梅，林桂濤，等.GMP模擬車間在制藥工程專業(yè)人才培養(yǎng)中的應(yīng)用研究[J].藥學(xué)研究，2016，35（9）：553－555.

[7] 馬佩杰，沈偉，張妍，等.醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題分析及對策探討[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2015，28（3）：353－355.

Application of Quality Management in Production of External Preparations in M edical Institutions

Chen Shun,Zhang Feng,Lu Wenquan,Gao Shouhong,Chen Xiaoling
(Department of Pharmacy,Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai,China200003)

ObjectiveTo improve the safety of the preparation and ensure its quality is effective and controllable.M ethodsIn recent years,China has gradually strengthened the supervision and management of hospital preparations.An external preparation was taken as an example to discuss the establishment of quality management system in terms of the bases,status and key factors of compiling.Results and ConclusionThe establishment of quality management system is the basic requirement and examination basis for the production and certification of preparation in medical institutions.

medical institution;external preparation;quality management;GMP

R952

A

1006－4931(2017)21－0091－03

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.033

上海市臨床藥學(xué)重點?？平ㄔO(shè)項目[2016－40044－002]。

陳順（1981－），男，藥師，研究方向為醫(yī)院制劑，（電話）021－65492766－6015。

陳小玲（1980－），女，藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)，（電話）021－65492766－6007。

2017－05－09)