玄春花，王程瑜，許東元*

(1.延邊大學附屬醫(yī)院 心內科，吉林 延吉133002；2.延邊大學醫(yī)學院)

cGMP信號通路在心力衰竭診治中的應用研究進展

玄春花1，王程瑜2，許東元2*

(1.延邊大學附屬醫(yī)院 心內科，吉林 延吉133002；2.延邊大學醫(yī)學院)

心力衰竭(HF)嚴重地危害了人們的健康，所以尋找一種有效的治療方法迫在眉睫。HF是由于靜脈淤血，動脈供血不足而引起的。其心肌細胞超微結構改變導致心肌細胞缺氧、三磷酸腺苷(ATP)合成減少，引起活性氧(ROS)增加、Ca2+超載、氧化應激等一系列的病理刺激，進而抑制了一氧化氮(NO)的生物利用度， 導致cGMP-PKG信號傳導中斷，造成心肌肥厚、重塑，縮舒功能不全和硬化。多數(shù)實驗正在探求一種新的治療方案，希望通過干預cGMP 信號通路來改善HF的癥狀及其并發(fā)癥[1]。

1 cGMP的代謝途徑與心力衰竭

(1)NO-sGC-cGMP NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，生成cGMP[3]。然而在超氧負離子(O2-)和NO合酶存在時，NO形成了過氧硝酸鹽(ONOO-)[4]。在慢性腎衰的大鼠模型中觀察到sGC的長期激活狀態(tài)會阻止血壓的升高，保護腎功能，改善了鈉尿肽水平，減輕LV肥大。GC在心肌中過度表達抑制壓力超負荷性的肥厚[5]。HF患者在運動時明顯限制全身的血管舒張，受壓時限制心臟的輸出儲備，血流調節(jié)血管舒張受限，從而導致了血管內皮功能異常。而且，內皮功能紊亂與HF的嚴重程度是一致的[6]。NO依賴的調節(jié)是血管緊張度調節(jié)器，由HF引起的血管收縮和血管硬化可使NO 的生物利用度下降，同時增加了后負荷。降低的NO生物利用度可能也會增加交感神經興奮、兒茶酚氨釋放，增加內皮素-1誘導的血管收縮[7]。這就提示可通過提供NO或激活sGC來重新啟動此通路，進而治療心力衰竭。

(2)NPs-pGC-cGMP 鈉尿肽(NPs)與GC受體(pGC或rGC)結合生成cGMP。心衰患者由于心房、心室功能異常，內皮功能紊亂導致NPs的分泌減少，cGMP濃度降低。故治療心力衰竭的又一新思路即來源于此通路。

(3)PDEs- cGMP PDE是將cGMP、cAMP水解為5'-GMP、5'-AMP，進而調節(jié)它們的持續(xù)時間和環(huán)核苷酸信號振幅的酶。病變時心臟通過氧化應激機制使PDE5的表達上調[8]。以往多通過對cGMP的合成途徑進行干預來治療HF，近來多數(shù)研究轉向了對其分解代謝的阻斷。

(4)cGMP-蛋白激酶G(PKG) 近來有資料證明激活PKG會影響心肌肥大、舒張和硬化。尤其是在心血管中表達的PKGI對心肌肥厚和重塑作負性調節(jié)起關鍵作用[12]。心肌細胞的粗肌絲是誘發(fā)心肌被動張力和硬化的決定因素，可通過磷酸化作用來調節(jié)[11]。Fiedler等人[13]在培養(yǎng)的心肌細胞中首先證實PKG通過抑制L型鈣離子通道使鈣調磷酸酶失活，同時鈍化了肥大反應。這種修飾可以減少以粗肌絲為基礎的被動張力，這就代表又一種減少心肌硬化的治療方案有待研究。

(5)G蛋白-cGMP cGMP是G蛋白的效應器。研究已經證明G蛋白信號傳導(RGS2和RGS4)調節(jié)劑，在cGMP介導的抗肥大/重構機制中，發(fā)揮著中心作用[14]。RGS蛋白通過激活GTP酶使G蛋白偶聯(lián)信號失活。PKGI使RGS2和RGS4磷酸化(激活)，終止Gq蛋白信號，抑制肥大。當心臟缺乏RGS2時，由PDE5抑制劑激活的PKG不能使多個肥大級聯(lián)反應失活，導致抗肥大/重塑的效果缺失，Tokudome等報道RGS4過表達可改善NPRA(GCA )動物心肌自發(fā)肥大。最近的研究表明，PKG-RGS2也參與了ANP-GCA 抗心肌肥厚作用[15]。

2 cGMP信號傳導對心臟的保護

(1)缺血性損傷和心肌病變 cGMP-PKG通路參與了心肌保護，防止細胞壞死誘導的應激[16]。此外， Kitakaze等[17]報道：給急性心肌梗死患者卡培立肽(重組人ANP)輔助再灌注治療，梗死面積較小，再灌注損傷也減少，臨床效果更好。NO、BNP和8Br-cGMP能減少缺血再給氧心肌細胞壞死，缺乏PKGI小鼠與對照組相比，在缺血再灌注后形成更大的梗死灶[17]。最近的研究顯示，PDE5抑制劑有效的保護心臟[18]。用于心肌缺血-再灌注損傷的PDE5抑制劑能限制梗死，已經在小鼠，大鼠和兔心得到結論。

(2)cGMP調節(jié)通路干擾藥物 NO供體和硝酸鹽 NO位于cGMP 通路的最上游，多數(shù)研究將它作為治療HF的新思路。在冠脈內注射硝普鈉引起LV收縮程度降低，舒張程度增加，NO除了影響心室收縮和依從性，還可以通過調節(jié)線粒體呼吸，耗氧量及底物利用傳遞心肌能量[19]。然而HF患者的氧化應激和NO生物活性下降可能會使硝酸鹽治療的長期效果不明顯[20]。進一步講，長期用硝酸鹽治療HF可能會通過增加內皮素的表達引起氧化應激，因此可能會使內皮功能紊亂惡化[21]。因此，針對提高NO的治療還有待探究。

sGC 興奮劑和刺激劑 sGC活化劑和sGC刺激劑能以NO依賴的方式調節(jié)sGC。氧化應激使內源性sGC氧化，機能失調，形成游離的亞鐵血紅素，所以對內源性和外源性的NO反應不敏感[23]。這種NO抵抗理論就為sGC激活劑提供了合理的理由，它可以與空閑的sGC亞鐵血紅素結合位點結合，因此有利于維持酶的活性狀態(tài)。臨床前實驗證明這些藥物可減少腎和心肌的纖維化，減少LV的質量，還有抗炎作用[22]。已發(fā)表的2個空白對照三期實驗證明sGC刺激劑瑞司瓜特對WHO 1組和4組的肺動脈高壓患者的6分鐘行走距離，鈉尿肽水平，功能等級是有利的[9]。

磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑 Miller等人將培養(yǎng)的心肌細胞與GQ-激動劑接觸，證明抑制PDE-5會使腎上腺素刺激遲鈍，減弱心肌重塑，改善內皮功能，提高腎對鈉尿肽的反應，尤其PKGI對心肌肥厚和重塑作負性調節(jié)起關鍵作用。如西地那非，抑制PDE5的生成，增加cGMP濃度，激活PKG，從而提高了PKG的活性。在一個小鼠模型中， PDE5上調引起心肌細胞的PKG活性降低，會因壓力負荷加劇肥大和重塑，若阻止PDE5表達上調會恢復PKG的活性[10]。心肌缺失PKGI的小鼠對血管緊張素II或壓力負荷表現(xiàn)出更嚴重的心肌重塑[2]。所以PDEI應用到HF的治療中也吸引了眾多人的眼球。

腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶可降解B型鈉尿肽(BNP)但不能降解N端B型鈉尿肽(NT-proBNP)。LCZ696-第一個血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，用于301個HF患者中，與纈沙坦相比，其使NT-proBNP在12周內急劇下降，并維持穩(wěn)定。同樣LCZ696也明顯增加了12周和36周時尿中的cGMP/肌酐比例。但其效果如何還需進一步證實。

3 展望

對于心衰的治療，以往多針對臨床表現(xiàn)進行對癥治療，雖有所改善，但只是表象。隨著分子學研究的不斷的深入，對心衰分子水平的研究也日益受到關注。cGMP水平的降低會引發(fā)一系列的臨床癥狀最終導致心衰，故而增加cGMP的水平成為治療HF的目標，而且也有大量的實驗對這一假設進行了驗證，但最終能否運用到臨床，并能得到理想的效果還有待深入研究。

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國家自然科學基金(81160022)；吉教科合字(2015)第31號

1007-4287(2017)03-0535-03

2016-10-20)

*通訊作者