劉夢(mèng)揚(yáng)，王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春130033)

脂肪細(xì)胞因子在減重手術(shù)后變化的研究進(jìn)展

劉夢(mèng)揚(yáng)，王 清*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長(zhǎng)春130033)

隨著人們生活水平的提高，肥胖和糖尿病已經(jīng)成為當(dāng)代社會(huì)的普遍問(wèn)題，它大大增加了心血管、代謝性及炎癥性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。脂肪組織分泌的多種脂肪細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)血糖、胰島素抵抗和全身炎癥狀態(tài)中起到重要作用。作為治療肥胖和糖尿病的有效手段之一，減重手術(shù)已經(jīng)被越來(lái)越多的專(zhuān)家和患者所接受。本文對(duì)肥胖合并糖尿病患者減重手術(shù)前后，脂肪細(xì)胞因子在循環(huán)及脂肪組織中表達(dá)情況的變化予以綜述，期望在不久的將來(lái)，發(fā)現(xiàn)更多基于脂肪因子的治療肥胖及糖尿病的新療法。

1 減重手術(shù)及脂肪細(xì)胞因子的傳統(tǒng)定義

糖尿病是一種以胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗為主要病因，高血糖為主要特征的復(fù)雜代謝性疾病。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，2030年全球糖尿病患者可達(dá)3億人。肥胖通常指身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)大于30 kg/m2或腰圍周長(zhǎng)大于94 cm(男性)，80 cm(女性)。肥胖與心血管疾病、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征、不育癥等多種疾病密切相關(guān)。其中，肥胖與糖尿病關(guān)系更為密切，病態(tài)肥胖患者發(fā)生糖尿病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為男性>5%，女性為8%-20%。此外，與正常體重個(gè)體相比，肥胖個(gè)體的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了50%-100%，其生活質(zhì)量也大大降低[1]。對(duì)于大多數(shù)肥胖者來(lái)說(shuō)，單純的控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和改變生活方式，并不能達(dá)到理想的減重效果[2]。通過(guò)外源性減重手術(shù)的方法促使其體重減輕和機(jī)體代謝環(huán)境的改善，或許是更合理的選擇[3]。研究表明，大多數(shù)患者在減重手術(shù)后代謝情況顯著改善，腹腔鏡胃轉(zhuǎn)位術(shù)后1周便可有血糖的降低[4]，術(shù)后2年時(shí)2型糖尿病緩解率高達(dá)70%。目前為止，減重手術(shù)治療糖尿病已經(jīng)得到越來(lái)越多的學(xué)術(shù)組織、醫(yī)務(wù)工作者和百姓的認(rèn)可。

減重手術(shù)主要分為4種：腹腔鏡胃轉(zhuǎn)位術(shù)(Laparoscopic Roux-en-Ygastric bypass,LRYGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(Laparoscopic Sleeve gastrectomy,LSG) 、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric band,LAGB)和腹腔鏡膽胰分流-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(biliopancreaticdiversion,BPD-DS)。其中，近年來(lái)臨床應(yīng)用最廣泛的是LRYGB和LSG。

脂肪組織(Adipose tissue，AT)不僅是能量存儲(chǔ)和釋放的部位還是復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，脂肪細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等均有助于代謝物、脂質(zhì)和生物活性肽的釋放[5]。這些細(xì)胞因子，也稱(chēng)為脂肪細(xì)胞因子，由脂肪細(xì)胞和(或)基質(zhì)血管特別是巨噬細(xì)胞分泌，具有調(diào)節(jié)脂肪形成及代謝、免疫細(xì)胞向脂肪組織遷移等生物學(xué)活性，與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等代謝性疾病密切相關(guān)[6]。肥胖是低度、慢性的全身炎癥狀態(tài)，與脂肪細(xì)胞的肥大和增生、脂肪組織的膨脹、脂肪細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[7]。減重手術(shù)后，一些細(xì)胞因子的變化、全身炎癥水平的降低對(duì)術(shù)后血糖的調(diào)節(jié)、胰島素抵抗的緩解有重要意義。

2 抗炎脂肪因子在減重手術(shù)后的變化

研究表明，肥胖患者存在較低水平的抗炎脂肪因子，現(xiàn)介紹幾種抗炎脂肪細(xì)胞因子在減重手術(shù)后的變化情況。

2.1脂聯(lián)素

脂聯(lián)蛋白是一種含有244個(gè)氨基酸的大小為30kDa的蛋白質(zhì)，幾乎均由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)靶細(xì)胞上脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2介導(dǎo)發(fā)揮作用[8]。具有改善胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌、抗炎、抗細(xì)胞凋亡及減輕體重的作用[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)似乎改善了血液循環(huán)中的脂聯(lián)素水平，在長(zhǎng)期隨訪研究中更為明顯。在短期隨訪中，循環(huán)脂聯(lián)素水平變化不明顯。Lima[10]等人發(fā)現(xiàn)20名婦女行LRYGB術(shù)后1個(gè)月時(shí)血清脂聯(lián)素水平較基線有所升高，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與之類(lèi)似，Sdralis[11]等發(fā)現(xiàn)31名患者行LSG術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)血清脂聯(lián)素升高水平也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，Dillard[12]和Alfadda AA[13]在術(shù)后3個(gè)月時(shí)得到了陽(yáng)性結(jié)果。為期6個(gè)月左右的中期研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果趨于一致。盡管Lima[10]的研究結(jié)果仍是陰性，但Haluzikova D[14]等對(duì)17名肥胖婦女LSG術(shù)后6個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果證實(shí)循環(huán)脂聯(lián)素水平升高。與之結(jié)果一致，Bradley[15]等在研究中證實(shí)，20名非糖尿病但肥胖合并胰島素抵抗患者LAGB或LRYGB術(shù)后4-6個(gè)月即體重減輕達(dá)到20%時(shí)，血清脂聯(lián)素水平明顯改善，且手術(shù)組間無(wú)差異。多項(xiàng)對(duì)術(shù)后12個(gè)月及以上的隨訪顯示，血清脂聯(lián)素水平顯著增加[10,11,14,16,17]。以上研究證實(shí)減重手術(shù)類(lèi)型對(duì)血清脂聯(lián)素水平影響不大，體重及脂肪的下降水平起了關(guān)鍵作用。當(dāng)然，脂聯(lián)素術(shù)后短期的變化仍需要進(jìn)一步觀察及記錄。

關(guān)于術(shù)后皮下和內(nèi)臟脂肪中脂聯(lián)素表達(dá)情況的研究不是很多。Chen[16]等人研究顯示，LRYGB術(shù)后19個(gè)月與基線水平相比，皮下脂肪中脂聯(lián)素mRNA水平?jīng)]有明顯變化，而在網(wǎng)膜脂肪中顯著升高。在另一項(xiàng)研究中，對(duì)40名患者胃分流術(shù)(gastric bypass surgery，GBS)后隨訪19個(gè)月，盡管血清脂聯(lián)素水平與基線相比顯著增加，但同一時(shí)間點(diǎn)，術(shù)前和術(shù)后網(wǎng)膜及皮下脂肪組織中脂聯(lián)素mRNA表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。Haluzikova D[14]發(fā)現(xiàn)術(shù)后12、24個(gè)月時(shí)，皮下脂肪中脂聯(lián)素的mRNA水平增加顯著?？傮w來(lái)說(shuō)，在長(zhǎng)期隨訪中，多數(shù)研究結(jié)果都證實(shí)減重手術(shù)對(duì)皮下脂肪中脂聯(lián)素基因的表達(dá)有促進(jìn)作用。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異與樣本量及研究方法不同有關(guān)。

2.2白細(xì)胞介素-10(IL-10)

IL-10是由脂肪細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞分泌的抗炎細(xì)胞因子，具有抑制IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生及增加抗炎因子IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)的作用[18]。

有報(bào)道稱(chēng)，和非肥胖婦女相比，肥胖婦女的IL-10循環(huán)水平及脂肪組織中基因表達(dá)均升高[17]。Dillard[12]等人發(fā)現(xiàn)LRYGB后3個(gè)月時(shí)循環(huán)IL-10水平?jīng)]有顯著改變。Bradley[15]等檢測(cè)了非糖尿病但肥胖患者的腹部SCAT中IL-10基因的表達(dá)，結(jié)果顯示在LAGB或LRYGB后4至6個(gè)月體重減輕20%時(shí)，基因表達(dá)顯著增加，且手術(shù)類(lèi)型對(duì)結(jié)果沒(méi)有影響。減重手術(shù)對(duì)IL-10循環(huán)水平及AT基因表達(dá)情況的影響證據(jù)尚不充足，需要進(jìn)一步的研究。

2.3網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素是一種主要在內(nèi)臟脂肪中表達(dá)，具有胰島素敏感作用的抗炎因子[5]。其循環(huán)和基因表達(dá)水平與胰島素水平、BMI負(fù)相關(guān)。

Lapointe[19]等報(bào)道，在BPD-DS手術(shù)后1天、5天、6個(gè)月和1年時(shí)，血漿網(wǎng)膜素水平明顯高于術(shù)前基線水平。與之結(jié)果類(lèi)似，M.URBANOV[20]等報(bào)道，LSG術(shù)后6個(gè)月到2年期間，血清網(wǎng)膜素水平顯著增加并持續(xù)上升。與循環(huán)水平不一致的是，術(shù)后6、12、24個(gè)月時(shí)SCAT中網(wǎng)膜素基因表達(dá)較基線值均下降，術(shù)后12個(gè)月時(shí)最顯著?？傊?，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，減重手術(shù)很可能調(diào)整了肥胖合并2型糖尿病患者網(wǎng)膜素的分泌情況，但其術(shù)后的變化究竟與何種因素相關(guān)性最大，仍需要進(jìn)一步研究來(lái)闡明。

3 促炎脂肪因子在減重手術(shù)后的變化

大多數(shù)肥胖患者存在促炎脂肪細(xì)胞因子的上調(diào)。其中，對(duì)瘦素、TNF-α、C反應(yīng)蛋白的研究較為廣泛且明確，在此不一一贅述，現(xiàn)介紹幾種新發(fā)現(xiàn)的促炎脂肪因子在減重手術(shù)后的變化。

3.1白細(xì)胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種由單核細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的促炎介質(zhì)[18]。其中1/3來(lái)源于內(nèi)臟脂肪細(xì)胞。IL-6參與慢性炎癥，其循環(huán)水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)。

術(shù)后短期內(nèi)循環(huán)IL-6的改變?nèi)狈σ恢滦?。Mario Kratz[21]研究顯示患者LRYGB后2周，當(dāng)體重降低約7%時(shí)，血清IL-6濃度沒(méi)有明顯變化。在LRYGB和LSG術(shù)后1個(gè)月時(shí)，Lima[10]和Sdralis[11]發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平也沒(méi)有明顯降低。在LRYGB術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)，盡管仍有一部分陰性結(jié)果[11,12]，但Maarten Hulsmans[22]觀察到LRYGB術(shù)后血清IL-6濃度顯著下降。Raffaella Cancello[23]在術(shù)后3、6、12個(gè)月時(shí)，發(fā)現(xiàn)IL-6較基線均降低。Carvalho BM[24]在術(shù)后6個(gè)月時(shí)也得到了相同的結(jié)果。然而，Lima[10]直到術(shù)后12個(gè)月時(shí)才發(fā)現(xiàn)其有所下降。LindegaardK K[25]最近的一項(xiàng)研究也得到了相似的結(jié)果。由此可見(jiàn)，IL-6在術(shù)后長(zhǎng)期隨訪中，較基線水平下降的趨勢(shì)更為明顯。

術(shù)后皮下脂肪中IL-6表達(dá)情況變化的研究結(jié)果不太統(tǒng)一。Amine Toubal[26]等報(bào)道，20名患者LAGB后6個(gè)月時(shí)，腹部SCAT中IL-6基因表達(dá)顯著降低。然而，Pardina[27]等在RYGB后6、12個(gè)月的隨訪結(jié)果為陰性。這些結(jié)果的不一致，可能是樣本量不足造成的。

3.2抵抗素

抵抗素主要由外周血單核細(xì)胞(PBMC)分泌，與腰圍、臀圍、腰臀比、身體肥胖指數(shù)、內(nèi)臟脂肪指數(shù)等反映中樞/內(nèi)臟肥胖的指標(biāo)正相關(guān)，但與BMI之間的相關(guān)性不大[28]。

減重手術(shù)對(duì)血清和脂肪組織中抵抗素水平的影響是不確定的。Alfadda[13]等對(duì)7名患者行減重手術(shù)(LRYGB和LSG)后4個(gè)月的循環(huán)抵抗素水平進(jìn)行檢測(cè)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Moschen AR[29]等發(fā)現(xiàn)LAGB術(shù)后6個(gè)月時(shí)血清抵抗素水平有所增加，但在12個(gè)月時(shí)又降到基線水平之下。Marantos G[30]在術(shù)后12個(gè)月即體重減輕超過(guò)10%時(shí)，血清抵抗素水平顯著降低。然而，Haluzikova D[14]等對(duì)17名肥胖婦女LSG術(shù)后6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)血清抵抗素沒(méi)有變化，在術(shù)后12、24個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)腹腔SCAT抵抗素mRNA表達(dá)顯著降低，這可能與AT功能的改善有關(guān)。由此可見(jiàn)，抵抗素與減重手術(shù)間的關(guān)系需要進(jìn)一步的研究來(lái)探究。

3.3內(nèi)脂素

內(nèi)脂素是由內(nèi)臟脂肪組織中的脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，能夠誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、CRP介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的B細(xì)胞集落刺激因子，具有促炎作用[31]。

Teresa Auguet[31]對(duì)35名糖尿病合并肥胖及非酒精性脂肪性肝病患者的血清內(nèi)脂素進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，肥胖組明顯升高。其中，肥胖組中，糖尿病患者較非糖尿病患者也明顯升高。對(duì)于減重手術(shù)后血清內(nèi)脂素變化的研究結(jié)果差異較大。Eugeniusz Wroblewski[32]觀察到，42名肥胖患者減重手術(shù) (LABG:n=10; LSG:n=32)后50-54周時(shí)，隨著體重的減輕，內(nèi)脂素水平較治療前基線水平顯著升高。Lima[10]等發(fā)現(xiàn)LRYGB后1、6、8和12至15個(gè)月時(shí)，血清內(nèi)脂素與基線相比沒(méi)有顯著變化。

對(duì)于術(shù)后SCAT中內(nèi)脂素mRNA表達(dá)情況的研究較少。Trachta P[33]通過(guò)對(duì)肥胖但不伴糖尿病的婦女LSG后6、12或24個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，SCAT的內(nèi)脂素mRNA表達(dá)沒(méi)有明顯改變。由此看來(lái)，我們急需進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估減肥手術(shù)對(duì)內(nèi)脂素的影響。

3.4視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP-4)

RBP-4是由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的血液中視黃醇的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在內(nèi)臟AT中較高水平表達(dá)，是較新的促炎脂肪因子之一[34]。膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的濃度降低能刺激脂肪細(xì)胞向循環(huán)中釋放RBP-4。RBP-4能抑制骨骼肌細(xì)胞中胰島素介導(dǎo)的信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。

Gomez-Ambrosi[35]等對(duì)21名患者的隨訪研究表明，在LRYGB術(shù)后4、8個(gè)月時(shí)，脂肪量降低大于20%的患者血清RBP-4水平較基線顯著下降，術(shù)后15個(gè)月時(shí)，反而較基線水平?jīng)]有明顯變化。Mia Ju llig[36]觀察了15名患者在行減重手術(shù)(LRYGB:n=8，LSG:n=7)術(shù)前3天及術(shù)后3天時(shí)血清RBP-4的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3天時(shí)LRYGB組的血清RBP-4便明顯下降，這可能與胰島素抵抗的緩解相關(guān)。Agnieszka Siejka[37]檢測(cè)了14名患者術(shù)后3、6、12、24個(gè)月時(shí)血清RBP-4水平，與基線相比無(wú)明顯差異。其中8名患者隨訪至術(shù)后36個(gè)月，6名患者隨訪至48個(gè)月，均沒(méi)有明顯改變。RBP-4作為一種新的炎癥因子，關(guān)于其促炎作用及減重手術(shù)后血清和脂肪組織中如何變化的研究結(jié)論尚不充足，需要大樣本量的進(jìn)一步研究。

3.5單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)

MCP-1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)且研究最為廣泛的人類(lèi)CC趨化因子之一，由脂肪細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞分泌，可以將單核細(xì)胞從循環(huán)誘導(dǎo)至脂肪組織中發(fā)揮作用。肥胖及糖尿病患者的內(nèi)臟和皮下脂肪組織及血清中CC趨化因子及其受體(如MCP-1和CCR2)的基因表達(dá)和濃度較高[5]。

Stine Brinklov Thomsen[38]研究發(fā)現(xiàn)，10名肥胖合并糖尿病的患者行LRYGB后1周及1年時(shí)血清MCP-1濃度明顯下降。Lima[10]等發(fā)現(xiàn)LRYGB后1個(gè)月時(shí)，血清MCP-1沒(méi)有明顯變化，6-8、12-15個(gè)月時(shí)，下降較明顯。Valerie G.Sams[39]發(fā)現(xiàn)25名患者減重手術(shù)(LRYGB:n=20，LAGB:n=5)后2周和6個(gè)月時(shí)血清MCP-1呈下降趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對(duì)于術(shù)后SCAT中CCL-2mRNA表達(dá)情況的研究較少。Trachta P[33]通過(guò)對(duì)肥胖但無(wú)糖尿病的婦女LSG后6、12和24個(gè)月跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，SCAT中的CCL-2的mRNA表達(dá)沒(méi)有明顯改變。對(duì)于減重手術(shù)后脂肪組織中基因表達(dá)情況的改變及與循環(huán)水平變化的一致性，需要更多的研究來(lái)探討。

4 結(jié)論

我們總結(jié)了脂肪細(xì)胞因子在減重手術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的變化?？偟膩?lái)說(shuō)，減重手術(shù)可以降低促炎因子的循環(huán)濃度和脂肪組織中的表達(dá)，也能增加一些抗炎因子相應(yīng)的表達(dá)。這些有益作用在術(shù)后短期隨訪時(shí)不太明顯，但在長(zhǎng)期隨訪中研究結(jié)果趨于統(tǒng)一。部分結(jié)果的不一致性，與研究樣本的收集方法、樣本數(shù)量、隨訪時(shí)間、術(shù)前基線水平等有一定相關(guān)性。內(nèi)臟脂肪能更好的預(yù)測(cè)脂肪組織的功能和代謝狀態(tài)，對(duì)炎癥因子變化的研究更有意義。然而，可能是有創(chuàng)性的原因，術(shù)后長(zhǎng)期、大樣本的隨訪是很困難的，需要更加深入、透徹的研究來(lái)揭開(kāi)這些疑團(tuán)。

基于脂肪因子治療肥胖及相關(guān)疾病的藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，例如，利用瘦素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF-21)、DPP-4等作為藥物治療的靶目標(biāo)因子[5]。對(duì)于那些新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，我們急需進(jìn)一步深入、全面的研究，從而開(kāi)展基于脂肪因子的治療肥胖及糖尿病的新療法。

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2017-05-13)

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