趙 琿 楊寶琦

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2015GSF118126)

1濟(jì)南大學(xué)-山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062

2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

楊寶琦，E-mail：baoqiyang@126.com

藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進(jìn)展

趙 琿1,2楊寶琦2

藥物超敏綜合征是一類(lèi)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者有發(fā)熱、皮膚損害、嗜酸粒細(xì)胞升高、淋巴結(jié)腫大及肝臟受累等，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其死亡率高達(dá)10%～20%。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)藥物超敏綜合征的發(fā)生與個(gè)體的遺傳易感性，尤其是某些人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因有關(guān)。本文綜述了卡馬西平，別嘌呤醇，氨苯砜，阿巴卡韋及奈韋拉平所致藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進(jìn)展。

藥物超敏綜合征； 遺傳易感性； 藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)，該反應(yīng)可造成機(jī)體不適或者功能性、器質(zhì)性損害。藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是ADR的嚴(yán)重類(lèi)型之一。DIHS常常發(fā)生在應(yīng)用致敏藥物2～6周后，患者突然出現(xiàn)以皮膚損害(面部水腫、麻疹樣皮損或剝脫性皮炎)、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常(淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞增多)及多臟器受累(如肝炎、心肌炎、間質(zhì)性腎炎及肺炎)為特征的多種綜合癥狀[1]。1996 年法國(guó)學(xué)者Bocquet等[2]首次將這一類(lèi)藥物反應(yīng)命名為伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又稱之為 DIHS。目前發(fā)現(xiàn)引起DIHS的藥物包括抗癲癇藥(苯巴比妥、卡馬西平、拉莫三嗪)、抗菌素和抗病毒藥物(米諾環(huán)素、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、磺胺類(lèi)、阿巴卡韋、奈韋拉平)、別嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[3]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，服用磺胺類(lèi)藥物或抗癲癇藥物的患者發(fā)生DIHS的概率為1/10000～1/1000[4]，其死亡率卻高達(dá)10%～20%[5]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)DIHS的發(fā)生與個(gè)體人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因型有關(guān)，本綜述將以致敏藥物為著入點(diǎn)，闡述DIHS與HLA等位基因之間的關(guān)聯(lián)。

1 藥物基因組學(xué)研究方法

20世紀(jì)50年代，研究發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)的差異與遺傳背景相關(guān)，如某些遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患者在接受抗瘧藥伯氨喹治療后，引發(fā)嚴(yán)重的貧血，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為藥物基因組學(xué)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。藥物基因組學(xué)是從基因水平研究遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響，在分子水平上確定藥物作用的靶位及藥物的毒副作用，目的在于達(dá)到合理用藥及個(gè)性化治療[6]。目前藥物基因組學(xué)篩選易感基因的常用方法有兩個(gè)。

1.1 候選基因法 該方法指通過(guò)現(xiàn)有的知識(shí)研究，確定與藥物作用相關(guān)的代謝途徑及相關(guān)的靶點(diǎn)基因，圍繞該基因和鄰近的基因進(jìn)行標(biāo)記做相關(guān)分析，進(jìn)而找出引起藥物不良反應(yīng)的易感基因。如抗結(jié)核藥物異煙肼所致的肝損傷，已經(jīng)用候選基因法做了深入的研究，其中研究最廣泛的是異煙肼和編碼N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)基因的關(guān)系[7]。由于候選基因法主要是根據(jù)已知疾病的發(fā)病機(jī)制或藥物的代謝過(guò)程選擇與其相關(guān)的基因進(jìn)行研究，故該方法有樣本容量小、成本低、實(shí)驗(yàn)效益高等優(yōu)點(diǎn)。然而該方法并未全面篩選可能有易感性的基因，所以有一定局限性，不能全面篩查引起DIHS的易感基因。

1.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析法 全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewide association study, GWAS)是指在人類(lèi)全基因組范圍內(nèi)通過(guò)對(duì)照的方式找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性(SNP)，從中篩選出與DIHS相關(guān)的特異性遺傳學(xué)標(biāo)志，作為個(gè)體用藥前的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以預(yù)防DIHS發(fā)生。下述有關(guān)卡馬西平及氨苯砜引起DIHS的易感基因的研究[8，9]，即應(yīng)用的全基因組關(guān)聯(lián)分析法。該方法所需樣本容量大，成本較高，但因該方法可全面篩選出易感基因而不易遺漏，目前較為常用。

2 DIHS遺傳易感性的研究進(jìn)展

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外廣泛開(kāi)展了應(yīng)用藥物基因組學(xué)的研究方法來(lái)定位不同藥物引起DIHS的遺傳位點(diǎn)，并逐漸應(yīng)用于臨床篩查。

2.1 卡馬西平 卡馬西平為三環(huán)類(lèi)抗驚厥藥物，用于治療三叉神經(jīng)痛、癲癇以及精神疾病等，由于卡馬西平的廣泛應(yīng)用，其毒副作用也日益受到重視。2011年日本學(xué)者在當(dāng)?shù)胤N群中采用全基因組關(guān)聯(lián)的方法發(fā)現(xiàn)了卡馬西平所致DIHS/DRESS的一個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)志HLA-A*3101[8]。該團(tuán)隊(duì)從66家日本合作醫(yī)院中選取了77例由卡馬西平誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的患者(其中表現(xiàn)為DIHS/DRESS的患者為36例)，并分別招募了898名無(wú)癲癇等相關(guān)疾病且無(wú)卡馬西平用藥史的志愿者和376名曾服用過(guò)卡馬西平但未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的志愿者作對(duì)照組。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析方法在HLA-A基因座附近的SNP觀察到最顯著的關(guān)聯(lián)，HLA-A*3101分別顯示與DIHS和重癥多形紅斑/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens Johnson syndromeand toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)的顯著關(guān)聯(lián)性(DIHS：p=2.06x10-9; SJS/TEN:p=2.35x10-4)，因此認(rèn)為HLA-A*3101為卡馬西平所致DIHS和SJS/TEN的易感基因。在此之前，DIHS與SJS/TEN被認(rèn)為是兩個(gè)不同的臨床類(lèi)型，因兩者的臨床表現(xiàn)不同。此研究提示由卡馬西平誘導(dǎo)的DIHS和其他藥物不良反應(yīng)(包括SJS/TEN)可能有共同的發(fā)病機(jī)理，因?yàn)檫@兩類(lèi)藥物不良反應(yīng)具有相同的易感基因。2013年Amstutz等學(xué)者[10]在印度患者中研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A*1301與卡馬西平所致的DIHS/DRESS有關(guān)。2014年，Ursula等學(xué)者[11]也在其回顧性研究中指出在日本和韓國(guó)種族中，HLA-A*3101與該兩個(gè)國(guó)家卡馬西平所致DIHS/DRESS有較大關(guān)聯(lián)。

2.2 別嘌呤醇 別嘌呤醇是一種治療高尿酸血癥、痛風(fēng)的常用藥物。既往研究表明此藥是一些嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severecutaneous adverse drug reactions,SCARs)，如DIHS、SJS和TEN的常見(jiàn)致敏藥物。2005年Hung[12]等在臺(tái)灣漢族人中招募了51例別嘌呤醇導(dǎo)致的SCAR患者和228名對(duì)照個(gè)體(其中135名別嘌呤醇耐藥受試者和93名來(lái)自一般人群的健康受試者)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果為HLA-B*5801等位基因存在于所有(100%)51例別嘌呤醇-SCAR患者中；135名耐受者中只有20名(15%)存在該基因(odds ratio 580.3，P=4.7x10-24)；93名健康受試者中有19名(20%)存在該基因(odds ratio 393.5，P=8.1x10-18)，說(shuō)明HLA-B*5801是引起別嘌呤醇-SCAR的重要易感基因。2015年朱鑫方等[13]搜集了287例服用別嘌呤醇引起不良反應(yīng)的病例，為其進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，結(jié)果為別嘌呤醇相關(guān)的SJS/TEN患者的HLA-B*5801基因陽(yáng)性率為100%，而DIHS患者約三分之一攜帶HLA-B*5801。這表明HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇引起的DIHS有關(guān)。然而此關(guān)聯(lián)有很強(qiáng)的種族特異性，在歐美地區(qū)，兩者相關(guān)性明顯下降。Christine等[14]報(bào)道，高加索人群中僅有55%別嘌呤醇相關(guān)SJS/TEN患者攜帶該等位基因，2013年葡萄牙的研究也證實(shí)了上述結(jié)果[15]。由于HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇以前的DIHS相關(guān)，HLA-B*5801等位基因的檢測(cè)對(duì)臨床用藥有較高的指導(dǎo)意義。2013年日本學(xué)者通過(guò)全基因組SNP測(cè)序，選取了14例患者及991名對(duì)照，發(fā)現(xiàn)6號(hào)染色體的SNP多態(tài)性與HLA-B*5801易感基因相關(guān)[16]。目前，東南亞的學(xué)者認(rèn)為檢測(cè)HLA-B*5801是預(yù)防別嘌呤醇相關(guān)的DIHS最有效且便捷的方法[17]；同時(shí)，2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南中指出：對(duì)于亞太地區(qū)人群如中國(guó)漢族人、泰國(guó)裔、韓國(guó)裔等，由于HLA-B*5801陽(yáng)性率較高，使用別嘌呤醇前應(yīng)行基因檢測(cè)，以免發(fā)生重型藥疹[18]。

2.3 氨苯砜 氨苯砜是預(yù)防和治療感染性疾病(如麻風(fēng)等)和以嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的慢性炎性疾病(如皰疹樣皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、角層下膿皰性皮病等)的常用藥物。用氨苯砜治療過(guò)程中，有一部分人會(huì)發(fā)生藥物不良反應(yīng)，該疾病在1951年被稱為氨苯砜綜合征。根據(jù)中國(guó)人群最近的一項(xiàng)研究，該病的發(fā)病率和死亡率分別為1.0%和11.1%[19]。由于氨苯砜在麻風(fēng)等多種疾病的治療中應(yīng)用廣泛，氨苯砜綜合征也逐步引起重視。Zhang等[9]共搜集了872例因麻風(fēng)服用過(guò)氨苯砜作為藥物治療的患者(其中39例患有氨苯砜綜合征，833例服用氨苯砜未發(fā)生氨苯砜綜合征為對(duì)照)，對(duì)其進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)位于HLA-B和MICA基因座之間的SNP rs2844573與氨苯砜所致超敏反應(yīng)綜合征顯著相關(guān)(odds ratio，6.18；P=3.84X10-13)；后驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí)HLA-B*1301是氨苯砜所致超敏綜合征的危險(xiǎn)因素(odds ratio，20.53；P=6.84x10-25)；HLA-B*1301對(duì)于預(yù)測(cè)由氨苯砜引起的超敏綜合征有85.5%的敏感性和85.7%的特異性。

2.4 阿巴卡韋 阿巴卡韋是由多種碳環(huán)核苷類(lèi)衍生物中挑選出來(lái)的人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，因其具有體外抗HIV效果強(qiáng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，目前仍為初次服用抗HIV藥物患者的首選藥物之一。早在2001年，澳大利亞科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)為期4年的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)20萬(wàn)使用阿巴卡韋的患者中約有4.3%的患者出現(xiàn)DIHS[20]。2002年，Hetherington[21]等人選取了84例阿巴卡韋超敏反應(yīng)患者及113名對(duì)照(其中白種人占74%、黑種人占14%、其余占13%)，研究結(jié)果顯示84例患者中有39例(46%)存在HLA-B57，113例對(duì)照組中有4例(4%)存在HLA-B57(P<0.0001)；同年，Mallal[22]等選取了200例接受阿巴卡韋治療的澳大利亞西部人群做調(diào)查研究(其中確定阿巴卡韋超敏反應(yīng)18例、阿巴卡韋耐藥167例、有過(guò)敏癥狀但不符合阿巴卡韋超敏反應(yīng)15例)，研究結(jié)果顯示18例阿巴卡韋超敏反應(yīng)患者中有14例(78%)存在HLA-B*5701，167例阿巴卡韋耐藥患者中有4例(2%)存在HLA-B*5701(odds radio 117，P(c)<0.0001)，并且在13例(72%)高敏感和5例(3%)耐受患者中發(fā)現(xiàn)了HLA-DR7和HLA-DQ3組合(P(c)<0.0001)，在整個(gè)阿巴卡韋暴露的隊(duì)列(n = 200)中，HLA-B*5701，HLA-DR7和HLA-DQ3的存在具有100%的超敏反應(yīng)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，97%的陰性預(yù)測(cè)值。近期伊朗的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)?shù)胤N族中HLA-B*5701與阿巴卡韋引起的DIHS之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(P=0.036)[23]?；诎涂fDIHS的嚴(yán)重性及其與HLA-B*5701較強(qiáng)的基因關(guān)聯(lián)，國(guó)際艾滋病協(xié)會(huì)已在指南中提出，在準(zhǔn)備使用阿巴卡韋治療前，應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5701基因篩查，HLA-B*5701陽(yáng)性者不應(yīng)接受阿巴卡韋的治療，目前關(guān)于阿巴卡韋基因檢測(cè)的試劑盒也在不斷研究進(jìn)展中，并已逐步應(yīng)用到臨床[24]。

2.5 奈韋拉平 奈韋拉平是HIV-1的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。8%～16%奈韋拉平治療的患者會(huì)發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其范圍可從簡(jiǎn)單的皮膚反應(yīng)到肝炎等癥狀[25]，其中也包括DIHS。有研究發(fā)現(xiàn)奈韋拉平所引起的DIHS與不同特異性HLA等位基因相關(guān)。例如在白種人中HLA-DRB1*0101的表達(dá)與奈韋拉平引起的皮疹、發(fā)熱及肝炎有關(guān)[26]，與奈韋拉平誘導(dǎo)的DRESS有關(guān)的其他等位基因包括HLA-C*04(在白種人、非洲裔美國(guó)人、非洲人和漢族人中)[25，27]，HLA-C*08(在高加索人和日本人)[28]和單倍型HLA-C*08-B14(意大利人)。由于多個(gè)等位基因均已被描述與奈韋拉平引起的DIHS相關(guān)，所以目前對(duì)這種病癥的遺傳篩選較難實(shí)施[25]。另有學(xué)者提出，HLA復(fù)合物以外的基因(即CCHCR1基因中的非修飾性單核苷酸多態(tài)性(SNP))可能在特定的DIHS表型發(fā)育中起到另外的作用，這可能解釋了由奈韋拉平引起的超敏綜合征患者中基因型的多樣性。

2.6 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶是一種常用的治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性炎癥性腸病的有效藥物[29]。研究顯示，柳氮磺胺吡啶治療的患者有15.4%會(huì)發(fā)生皮膚藥物不良反應(yīng)[30]。該藥物引起的不良反應(yīng)包括輕微的藥疹以及DIHS。近期有中國(guó)團(tuán)隊(duì)[31]收集了6例由柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者、30名耐受者及283名來(lái)自人類(lèi)HLA數(shù)據(jù)庫(kù)的正常漢族人的樣本進(jìn)行了分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HLA-B*1301分子與柳氮磺胺吡啶的親和力更強(qiáng)，以此得出結(jié)論，在漢族人群中，柳氮磺胺吡啶所致DIHS與HLA-B*1301基因相關(guān)(odd ratio:11.16；P=0.007)。該藥物引起DIHS的易感基因與氨苯砜引起DIHS的易感基因?yàn)橥换?，推測(cè)可能因?yàn)檫@兩種藥物均為磺胺類(lèi)衍生物，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以有類(lèi)似的發(fā)病機(jī)理。

3 結(jié)語(yǔ)

DIHS是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，有多器官的受累并具有潛在的致死性，目前研究證實(shí)多種藥物引起的DIHS與某些HLA等位基因相關(guān)。隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，將會(huì)有越來(lái)越多的與DIHS相關(guān)的遺傳標(biāo)記被發(fā)現(xiàn)。隨著基因檢測(cè)的技術(shù)不斷成熟及其檢測(cè)成本的降低，基因組學(xué)的研究成果將會(huì)在臨床廣泛應(yīng)用，用藥前篩查相關(guān)的HLA基因?qū)⒂兄跍p少DIHS的發(fā)生，從而做到一級(jí)預(yù)防。

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Updateofgeneticsusceptibilityofdrug-inducedhypersensitivitysyndrome

ZHAOHui1,2,YANGBaoqi2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,China

YANGBaoqi.E-mail:baoqiyang@126.com

Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) is a type of adverse drug reaction. Patients usually have fever, skin lesions, multiple enlarged lymph nodes, eosinophilia and liver damage. Epidemiological survey showed that the mortality rate was as high as 10% to 20%. Recent years, researches reported that the occurrence of DIHS was to be associated with some human leukocyte antigen (HLA) alleles. The update of genetic susceptibility of DIHS induced by carbamazepine, allopurinol, aminosulfone, arbaca and nevirapine is reviewed in this article.

drug-induced hypersensitivity syndrome; genetic susceptibility; adverse drug reaction

(收稿：2017-02-27 修回：2017-04-16)