吳 薇，戚慧潔，呂遷洲

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復旦大學附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907)

·藥學監(jiān)護·

臨床藥師對晚期結腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的藥學監(jiān)護Δ

吳 薇1*，戚慧潔2，呂遷洲1#

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032； 2.復旦大學附屬華山醫(yī)院北院藥劑科，上海 201907)

目的：探討臨床藥師在晚期結腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例晚期結腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的臨床治療，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂與優(yōu)化治療方案，并監(jiān)護患者用藥過程。結果：抗腫瘤藥卡培他濱與左旋甲狀腺素片發(fā)生相互作用，拮抗甲狀腺素的功能，是導致患者甲狀腺功能減退癥狀控制不佳的主要原因，臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化治療方案后，患者甲狀腺各項指標的水平恢復正常。結論：抗腫瘤藥與其他藥物的相互作用應引起臨床足夠重視，臨床藥師應加強此方面的用藥監(jiān)護，促進臨床合理用藥。

卡培他濱； 甲狀腺素； 藥物相互作用； 藥學監(jiān)護

目前，藥物是治療惡性腫瘤的主要手段之一，伴發(fā)其他疾病的腫瘤患者往往存在抗腫瘤藥與其他藥物同時使用的情況，易發(fā)生藥物相互作用，導致療效降低及不良反應增加?，F(xiàn)對1例晚期結腸癌合并甲狀腺功能減退癥患者的資料進行分析，探討臨床藥師如何發(fā)揮自身專業(yè)特長，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案，改善甲狀腺各項指標控制不佳的情況，促進合理用藥。

1 病例資料

某女性患者，60歲，身高163 cm，體質量54 kg，體表面積1.59 m2。因“乳腺癌術后8年余，陣發(fā)性腹痛伴排便改變8個月余”入住復旦大學附屬中山醫(yī)院(以下簡稱“我院”)?；颊?008年1月12日于外院行左乳癌改良根治術，術后病理檢查結果顯示：左乳浸潤性導管癌，無淋巴結轉移，無遠處轉移，雌激素受體(+)，孕激素受體(+)，表皮生長因子受體2(+)。術后予輔助化療6個周期(注射用環(huán)磷酰胺0.8 g、第1日+注射用吡柔比星60 mg、第1日+注射用氟尿嘧啶0.75 g、第1—3日)，化療結束后，口服三苯氧胺片2年，后改為來曲唑片口服至2013年1月，定期隨訪至今。2015年8月，患者無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性腹部絞痛，每次持續(xù)數分鐘，可自行緩解，未予重視。2016年3月起大便變稀，1日2～3次，偶有黑便，無惡心、嘔吐，于外院檢查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位。2016年4月，患者至我院就診，腹部核磁共振成像結果提示：肝多發(fā)轉移灶；正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像檢查提示：結腸肝曲惡性腫瘤伴肝多發(fā)轉移，為求進一步診治于2016年4月25日收入我院?；颊呒韧屑谞钕俟δ軠p退癥病史，口服左旋甲狀腺素片100 μg、1日1次，平時未監(jiān)測甲狀腺功能。入院診斷：結腸惡性腫瘤Ⅳ期(肝)；乳腺惡性腫瘤根治術后；甲狀腺功能減退癥。

2 治療經過

4月25日，患者甲狀腺功能檢查顯示：三碘甲腺原氨酸(T3)1.1 nmol/L↓，超敏促甲狀腺激素(s-TSH)9.580 μIU/ml↑。調整左旋甲狀腺素片劑量至112.5 μg、1日1次、口服。4月29日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，白細胞計數10.51×109/L↑，高敏感C反應蛋白27.1 mg/L↑，降鈣素原0.22 ng/ml↑，分別給予左氧氟沙星、頭孢他啶等抗菌藥物抗感染治療。4月30日，給予患者卡培他濱1.5 g、1日2次、口服抗腫瘤治療，療程為14 d。5月6日，患者體溫36.8 ℃，甲狀腺功能檢查結果顯示：T31.2 nmol/L↓，s-TSH 5.240 μIU/ml↑，提示患者入院后甲狀腺功能減退癥狀控制不佳。繼續(xù)給予卡培他濱治療，在合并用藥期間增加左旋甲狀腺素片的用藥劑量，1次125 μg、1日1次、口服，1周后患者甲狀腺指標恢復正常。

3 藥學監(jiān)護

3.1 甲狀腺功能減退癥的藥學監(jiān)護

患者有甲狀腺功能減退癥病史，平素一直口服左旋甲狀腺素片，1次100 μg、1日1次。該次入院后，患者T3和s-TSH水平未達標，左旋甲狀腺素加量至112.5 μg、1日1次，口服后T3仍偏低，s-TSH偏高。甲狀腺功能減退癥是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致的一種全身代謝減低綜合征，好發(fā)于40～60歲人群，男女之比1∶4～5[1]。其可引起血脂水平異常，增加心血管事件發(fā)生風險。甲狀腺素替代治療是目前臨床治療甲狀腺功能減退癥的主要手段[2]。該患者甲狀腺激素水平控制不佳，綜合考慮其病因可能為：(1)患者從29日開始持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，提示存在感染，使用抗菌藥物抗感染治療后，體溫波動于37～38.8 ℃，感染期間機體對甲狀腺素的需求增加，導致甲狀腺激素水平偏低。(2)患者乳腺癌術后8余年，此次因“陣發(fā)性腹痛伴排便改變8個月余”入院，入院后完善檢查，診斷為：結腸惡性腫瘤IV期(肝)。腫瘤本身為消耗性疾病，且該患者目前腫瘤負荷較大，機體消耗較大，因此對甲狀腺素的需求也會增加。(3)左甲狀腺素的半衰期為7 d，用于甲狀腺功能減退癥時其半衰期可延長至9～10 d，一般需要經過3～4個半衰期達到穩(wěn)態(tài)。此時該患者左旋甲狀腺素片的血藥濃度未達到穩(wěn)態(tài)，促甲狀腺激素(TSH)監(jiān)測值不能正確反映左旋甲狀腺素片的治療效果，應間隔4～6周后復查甲狀腺功能[3]。該案例中，臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通后，密切關注患者的甲狀腺各項指標變化情況，根據患者各指標變化情況調整劑量，將左旋甲狀腺素片的劑量調整至1次125 μg、1日1次，患者甲狀腺各項指標水平恢復正常。由于患者病情較為復雜，故對患者及家屬進行左旋甲狀腺素片的用藥教育：(1)注意服藥時間。左旋甲狀腺素片應在餐前服用，以免食物影響該藥的吸收。(2)關注藥物相互作用。有研究認為，奧美拉唑和蘭索拉唑可能因為影響正常胃酸的分泌，從而干擾甲狀腺素的吸收；但也有研究認為，蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑對甲狀腺激素的影響尚不明確，泮托拉唑對甲狀腺激素沒有影響[4-5]。因此，臨床應用時應權衡病情后給藥。硫糖鋁、硫酸亞鐵和水合氫氧化鋁可在腸道內與T4結合[6-8]，可能影響甲狀腺激素在胃腸道的吸收，建議間隔數小時給藥。(3)調整用藥劑量。某些藥物如酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼和莫特塞尼)可引起甲狀腺功能減退[9-10]。甲狀腺功能減退癥患者對甲狀腺激素的需求量可能增加，應引起注意，根據檢查結果調整用藥劑量。(4)定期復查?；颊邞吭聫筒榧谞钕俟δ?，避免劑量加量過快導致不良反應。一旦出現(xiàn)心動過速、心悸、心絞痛、頭痛、潮紅、發(fā)熱等癥狀，需要及時就診[3]。

3.2 結腸癌用藥的藥學監(jiān)護

氟尿嘧啶類藥物可能會導致結腸癌患者甲狀腺功能紊亂，使TSH水平升高(發(fā)生率接近60%)，其導致甲狀腺功能紊亂的情況也在進展期乳腺癌患者中得到證實。該類藥物導致甲狀腺功能紊亂可能與位氟尿嘧啶的分子結構與丙硫氧嘧啶相似有關[11]。丙硫氧嘧啶為硫脲類抗甲狀腺藥，其作用機制為抑制甲狀腺內過氧化物酶，阻止攝入到甲狀腺內的碘化物氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，從而阻礙T3和T4的合成[12]；其還可抑制外周組織中的T4脫碘生成T3，使血清中活性較強的T3含量較快降低。氟尿嘧啶能影響甲狀腺激素水平，包括影響TSH分泌，影響T4和T3在甲狀腺中的產生、在血清中的轉運及代謝等?？ㄅ嗨麨I屬于新型氟尿嘧啶類藥物，其在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織，單藥治療晚期結直腸癌的有效率為24%[13]?？ㄅ嗨麨I在體內經過肝臟和腫瘤組織內的酶轉化為氟尿嘧啶，所以不能排除其在藥理學上拮抗左旋甲狀腺素功能的可能。該案例中較為理想化的藥學建議是避免使用氟尿嘧啶類藥物。臨床藥師綜合考慮患者病情后認為，卡培他濱為治療該患者的首選藥物，對于該患者腫瘤的控制非常重要，權衡利弊后認為應繼續(xù)使用卡培他濱，同時再增加左旋甲狀腺片劑量至125 μg、1日1次、口服，并定期監(jiān)測患者甲狀腺功能，根據各項指標變化情況調整劑量。臨床醫(yī)師采納了該建議。1周后，患者甲狀腺功能各指標正常。臨床藥師同時加強了對患者及家屬關于卡培他濱的用藥宣教：(1)該藥為口服化療藥，每日早、晚餐后30 min以水吞服，一般情況下，服用14 d后需停藥。(2)患者家屬應盡可能降低藥物暴露風險，如藥物不可掰開或嚼碎服用；不應將藥品隨意丟棄；不應將藥物放在食物或飲料存儲處等[14]。(3)卡培他濱常見的不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征等，用藥期間患者應定期復查血常規(guī)，肝、腎功能[15-16]。手足綜合征是卡培他濱特有的不良反應，多表現(xiàn)為手足麻木、疼痛、腫脹、脫屑等，一旦出現(xiàn)應及時就醫(yī)，根據病情調整藥物劑量。(4)華法林是晚期腫瘤患者常用抗凝血治療藥物，目前研究結果顯示，卡培他濱與華法林存在藥物相互作用[17]，可導致華法林作用增強，兩藥合用期間要加強監(jiān)測國際標準化比值，根據結果調整華法林劑量。

綜上述所，對腫瘤化療患者應全程開展藥學監(jiān)護[18]。伴有基礎疾病的腫瘤患者，因其用藥種類繁多，臨床藥師需關注藥物間的相互作用，分析臨床用藥問題，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和優(yōu)化治療方案，促進臨床合理用藥。

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Participation of Clinical Pharmacists in Pharmaceutical Care for Patients with Advanced Colon Cancer Accompanied with HypothyroidismΔ

WU Wei1, QI Huijie2, LYU Qianzhou1

(1.Dept of Pharmacy, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2.Dept of Pharmacy, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201907, China)

OBJECTIVE：To probe into the effect of clinical pharmacists in treatment of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism. METHODS: Clinical pharmacists participated in clinical treatment of a case of advanced colon cancer accompanied with hypothyroidism, gave assistance to clinicians for formulating and optimizing therapeutic regimen, and monitored the patients’ medication. RESULTS: The major cause of poor control of hypothyroidism was the interaction between antineoplastic drug capecitabine and Levothyroxine sodium tablets, therefore against the antithyroidin. The index levels of thyroid returned to normal after the clinical pharmacists optimized the therapeutic regimen. CONCLUSIONS: The interaction between antineoplastic drugs and other drugs has to be paid enough attention, pharmacists should reinforce pharmaceutical care to improve rational drug application.

Capecitabine; Thyroxin; Interactions of drugs； Pharmaceutical care

上海市藥學會藥學管理創(chuàng)新與臨床藥師合理用藥課題(No.2014-YY-01)

R979.1；R977.1+4

A

1672-2124(2017)04-0554-03

2016-12-21)

*副主任藥師。研究方向: 臨床藥學。E-mail: wuwei751117@sohu.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。E-mail：lv.qianzhou@zs-hospital.sh.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.045