中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會

細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范

中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會

前 言

本標(biāo)準(zhǔn)按照 GB/T 1.1—2009《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第 1 部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》給出的規(guī)則起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。

本標(biāo)準(zhǔn)由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會制定，由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會實施。

本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會骨組織庫分會、浙江金時代生物技術(shù)有限公司。

本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：郭全義、王健、趙翔、陳陽、李俊、王曉明、王華、靳繼德、趙師充。

本標(biāo)準(zhǔn)為首次發(fā)布。

引 言

在我國，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)正快速發(fā)展，其增長熱點覆蓋了從細(xì)胞庫到細(xì)胞制劑制備、細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)等各個方面。其中，細(xì)胞庫作為整個細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的上游，是細(xì)胞制劑研發(fā)制備與細(xì)胞治療的基礎(chǔ)。只有確立了安全、規(guī)范、穩(wěn)定、可追溯的細(xì)胞庫的管理，才能從源頭保證整個細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的規(guī)范性和安全性。

當(dāng)前，由于缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和管理規(guī)范，各細(xì)胞庫之間，或者細(xì)胞庫與細(xì)胞制備機構(gòu)或應(yīng)用機構(gòu)之間無法進行正常的評估和交流，一定程度上不利于細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的專業(yè)化發(fā)展，導(dǎo)致社會資源的重復(fù)投入和浪費。

為了適應(yīng)我國細(xì)胞庫產(chǎn)業(yè)的需要，進一步規(guī)范細(xì)胞庫的質(zhì)量管理，促進國際間同行的交流，有必要制定中國醫(yī)藥生物技術(shù)行業(yè)的細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范。

細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范

1 范圍

1.1 本規(guī)范給出了在細(xì)胞從入庫、冷凍、深低溫保藏到出庫的完整過程中防止病原微生物的引入和傳播；避免污染、交叉污染、混淆、差錯等風(fēng)險控制措施，要求和建議，旨在確保細(xì)胞庫的質(zhì)量管理符合預(yù)定的用途和要求，保持貯存細(xì)胞的生物學(xué)效用和功能。

1.2 本規(guī)范適用于大規(guī)模、長期貯存干細(xì)胞和（或）免疫細(xì)胞的機構(gòu)；不適用于血庫、臍血庫、生物制品生產(chǎn)用的細(xì)胞庫以及其他組織庫和標(biāo)本庫。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 19000-2015 質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語

ICH 質(zhì)量風(fēng)險管理 Q9（ICH Draft Consensus Guideline Q9 Quality Risk Management）

AABB 細(xì)胞治療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)第 8 版（AABB Standards for Cellular Therapy Services 8th Edition）

3 術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 細(xì)胞庫 cell banking facility

規(guī)?；㈤L期貯存細(xì)胞的設(shè)施。

3.2 細(xì)胞制劑 cell-based medicinal products

以不同類型細(xì)胞為主要成分，具有明確生物學(xué)效應(yīng)，符合相應(yīng)質(zhì)量及安全標(biāo)準(zhǔn)，用于治療疾病或改善健康狀況的制劑。

3.3 群體倍增水平 population doubling level；PDL

一個細(xì)胞系自開始體外培養(yǎng)至一段時間后的群體倍增數(shù)。群體倍增數(shù)應(yīng)按下式計算：

p= log10（N÷N0）× 3.33

式中：

p—— 群體倍增數(shù)；

N0—— 該細(xì)胞系起始培養(yǎng)時的細(xì)胞數(shù)；

N—— 該細(xì)胞系生長一段時間后的細(xì)胞數(shù)。

3.4 初級細(xì)胞庫 pre-master cell bank

初級細(xì)胞又名細(xì)胞種子（cell seed），指來源于單一個體的組織或細(xì)胞，經(jīng)過一定方式培養(yǎng)而成的、并經(jīng)鑒定性質(zhì)均一的細(xì)胞群體。初級細(xì)胞庫是指分裝于一定數(shù)量、并在一定條件下貯存初級細(xì)胞的容器集合。初級細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備主細(xì)胞庫。

3.5 主細(xì)胞庫 master cell bank

由初級細(xì)胞庫的細(xì)胞培養(yǎng)至特定倍增水平或傳代水平，經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細(xì)胞群體，分裝于一定數(shù)量，并在一定條件下貯存的容器集合。主細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備工作細(xì)胞庫或細(xì)胞制劑。

3.6 工作細(xì)胞庫 working cell bank

由主細(xì)胞庫的細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)至特定倍增水平或傳代水平, 并經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細(xì)胞群體，分裝于一定數(shù)量，并在一定條件下貯存的容器集合。工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞經(jīng)檢定合格后可用于制備細(xì)胞制劑。

3.7 供體 donor

提供細(xì)胞和（或）組織的個體。

3.8 污染 contamination

在制備、取樣、包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，采集物、物料、細(xì)胞受到物理、化學(xué)或生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

3.9 潔凈區(qū) clean zone

需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生、滯留和擴散。

3.10 隔離 quarantine

為了防止污染和（或）交叉污染，將細(xì)胞或物料存放在規(guī)定的物理分隔區(qū)域內(nèi)，或者用其他標(biāo)準(zhǔn)程序加以區(qū)別的操作。

3.11 深低溫保藏 cryopreservation

在深低溫（如液氮，-196 ℃）條件下保存活體細(xì)胞的技術(shù)。

3.12 凍存液 cryoprotectant

當(dāng)與活細(xì)胞相結(jié)合時，能保護細(xì)胞在冷凍和復(fù)蘇過程不受損害的溶液或試劑。

3.13 標(biāo)識 label

粘貼或附著在對象上的用于區(qū)分不同對象的標(biāo)記、注釋或條碼。

3.14 可追溯性 traceability

通過審查文件和記錄，追溯所考慮對象如供體、受者、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)備、操作流程、細(xì)胞、樣本或服務(wù)等的歷史、應(yīng)用情況或所處位置的能力。

3.15 供應(yīng)商 supplier

物料、設(shè)備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷商等。

4 細(xì)胞庫的基本要求

4.1 質(zhì)量管理體系

4.1.1 應(yīng)建立與細(xì)胞貯存相符的質(zhì)量管理體系，包括但不限于：

a) 制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)；

b) 建立貯存各個環(huán)節(jié)中細(xì)胞、采集物或關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

c) 設(shè)立獨立的質(zhì)量管理部門，負(fù)責(zé)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動；

d) 明確各個部門的質(zhì)量管理要求；

e) 定期檢查質(zhì)量管理體系的有效性和適用性。

4.1.2 應(yīng)建立并實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系，包括但不限于：

a) 取樣、樣品、樣品貯存、環(huán)境監(jiān)測等管理；

b) 質(zhì)量控制中心的管理；

c) 批準(zhǔn)和放行的管理；

d) 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察；

e) 確認(rèn)和驗證；

f) 變更控制；

g) 內(nèi)部審核和外部審核（含供應(yīng)商評估）；

h) 質(zhì)量回顧分析；

i) 偏差處理；

j) 糾正措施和預(yù)防措施；

k) 不合格品控制；

l) 投訴與不良反應(yīng)的管理。

4.1.3 應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險管理系統(tǒng)對細(xì)胞貯存的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核。

4.1.4 如涉及委托其他機構(gòu)進行采集、培養(yǎng)、檢驗、運輸或廢棄物處理等工作，應(yīng)建立并實施對所委托工作的質(zhì)量管理體系，內(nèi)容包括但不限于：

a) 所委托工作的質(zhì)量要求；

b) 評估受委托機構(gòu)的質(zhì)量體系是否滿足所委托工作的質(zhì)量要求；

c) 委托雙方的質(zhì)量管理職責(zé)；

d) 委托協(xié)議、通知和其他相關(guān)文件的管理；

e) 變更控制；

f) 委托工作中的交接和檢驗。

4.2 崗位職責(zé)和人員管理

4.2.1 應(yīng)明確規(guī)定與細(xì)胞庫質(zhì)量有關(guān)的部門和崗位職責(zé)。

4.2.2 應(yīng)為各個崗位配備足夠數(shù)量并具有相應(yīng)資質(zhì)（職稱、學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的專業(yè)操作人員和管理人員。如個別崗位職責(zé)需委托他人，受委托人應(yīng)同樣滿足該崗位職責(zé)的資質(zhì)要求，委托人仍然承擔(dān)最終責(zé)任。

4.2.3 應(yīng)對與細(xì)胞庫質(zhì)量有關(guān)的所有人員進行與崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn)和繼續(xù)教育培訓(xùn)。

4.2.4 關(guān)鍵人員應(yīng)至少包括質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和細(xì)胞操作負(fù)責(zé)人。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人不得與細(xì)胞操作負(fù)責(zé)人兼任。

4.2.5 關(guān)鍵人員應(yīng)為全職人員，應(yīng)具有與職責(zé)相關(guān)的專業(yè)知識，同時應(yīng)具有5年以上相關(guān)工作經(jīng)驗或接受過相應(yīng)的專業(yè)培訓(xùn)，應(yīng)能夠履行職責(zé)要求。

4.3 設(shè)施和功能區(qū)管理

4.3.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的質(zhì)量要求對細(xì)胞庫的選址和內(nèi)、外環(huán)境進行管理：

a) 應(yīng)建立在自然環(huán)境良好的區(qū)域，應(yīng)遠(yuǎn)離空氣嚴(yán)重污染、水質(zhì)嚴(yán)重污染或病原微生物（含未知或無檢測手段的病原微生物）豐富的場所，應(yīng)遠(yuǎn)離振動或噪聲干擾的區(qū)域；

b) 應(yīng)進行環(huán)境風(fēng)險評估；

c) 細(xì)胞庫的內(nèi)環(huán)境應(yīng)清潔，地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對細(xì)胞的加工和貯存造成污染；

d) 建筑物應(yīng)布局合理，間距恰當(dāng)，人流、物流應(yīng)不穿越或少穿越；

e) 應(yīng)建立并實施防蟲、防鼠、防花粉等措施，防止無關(guān)動植物進入關(guān)鍵區(qū)域。

4.3.2 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的要求對細(xì)胞庫的設(shè)施進行管理：

a) 應(yīng)有滿足要求的面積；

b) 應(yīng)設(shè)置功能區(qū)，功能區(qū)可包括細(xì)胞操作區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、深低溫保藏區(qū)、醫(yī)療廢物存放區(qū)和其他輔助區(qū)等。各功能區(qū)應(yīng)有獨立的空間、設(shè)施和設(shè)備；

c) 功能區(qū)的設(shè)計、建造、運行和維護應(yīng)滿足細(xì)胞貯存的要求，應(yīng)能防止污染、交叉污染、混淆和差錯，應(yīng)便于清潔、操作和維護；

d) 應(yīng)采用持續(xù)供電系統(tǒng)和集中供氮系統(tǒng)，實現(xiàn)連續(xù)和穩(wěn)定地提供電力和液氮，確保深低溫保藏條件長期穩(wěn)定。

4.3.3 細(xì)胞操作區(qū)應(yīng)設(shè)立潔凈區(qū)，潔凈區(qū)的設(shè)計、建設(shè)、管理、進出、使用、清潔、消毒、環(huán)境檢測等參見《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》無菌藥品附錄。

4.3.4 與細(xì)胞直接接觸且非最終滅菌的物料和器具的操作應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中進行，包括但不限于：

a) 無法高溫滅菌的試劑的配制、分裝和過濾除菌，如凍存液的配制、分裝等；

b) 已滅菌的物料和器具的裝配。

4.3.5 質(zhì)量控制區(qū)應(yīng)與細(xì)胞操作區(qū)和深低溫保藏區(qū)物理隔離，應(yīng)設(shè)有醒目標(biāo)識。

4.3.6 質(zhì)量控制區(qū)內(nèi)的細(xì)胞接收室、無菌檢查室、特定病原體攜帶樣品操作室應(yīng)采用獨立通風(fēng)系統(tǒng)。

4.3.7 深低溫保藏區(qū)內(nèi)的環(huán)境、通風(fēng)、照明和空氣指標(biāo)（包括氧分壓）應(yīng)符合液氮安全存放

要求和安全操作要求；應(yīng)裝備空氣成分自動監(jiān)測和報警系統(tǒng)。

4.3.8 深低溫保藏區(qū)內(nèi)的地面應(yīng)耐壓、耐凍、防滑。

4.3.9 醫(yī)療廢物存放區(qū)應(yīng)設(shè)在遠(yuǎn)離其他功能區(qū)、可封閉、能耐受清洗和消毒的獨立設(shè)施中。

4.4 物料和設(shè)備管理

4.4.1 應(yīng)對物料和設(shè)備進行管理。管理的范圍包括但不限于：

a) 物料的評估（含供應(yīng)商評估）、采購、抽樣、檢驗、標(biāo)識、存放、領(lǐng)用等工作；

b) 設(shè)備的采購、安裝、確認(rèn)、標(biāo)識、使用、清潔、校驗、維修等工作；

c) 電子設(shè)備的設(shè)計、安裝、標(biāo)識、校驗、維護等工作；

d) 應(yīng)用軟件的設(shè)計、安裝、備份、維護等工作。

4.4.2 所使用的凍存材料和試劑包括但不限于：

a) 凍存管、凍存袋等接觸細(xì)胞的內(nèi)包裝材料；

b) 配制凍存液的試劑；

c) 配制凍存液、重懸細(xì)胞、分裝細(xì)胞以及采樣等操作中所使用的器材；

d) 貯存工藝中與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的試劑和物料，如檢測用試劑等。

4.5 衛(wèi)生和安全管理

4.5.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞貯存的質(zhì)量要求對工作人員的安全、健康、衛(wèi)生及良好行為規(guī)范進行管理：

a) 應(yīng)對專業(yè)操作人員進行安全教育，培訓(xùn)合格后方可上崗操作；

b) 應(yīng)對可能影響貯存質(zhì)量的功能區(qū)域設(shè)立人員準(zhǔn)入制度和登記制度；

c) 應(yīng)對可能直接接觸細(xì)胞或采集物的專業(yè)人員進行上崗前健康檢查和年度健康檢查以決定是否可以上崗或繼續(xù)任職；

d) 應(yīng)建立特定功能區(qū)域內(nèi)的人員衛(wèi)生要求和良好行為要求；

e) 應(yīng)建立進入特定功能區(qū)域前的人員衛(wèi)生檢查制度；

f) 應(yīng)在各個功能區(qū)內(nèi)配備必要的防護措施。

4.5.2 應(yīng)對特種設(shè)備、危險品等進行管理，包括但不限于：

a) 對特種設(shè)備、容器或運輸工具的安裝、確認(rèn)、檢驗、使用、維護等參見《國家特種設(shè)備安全管理法》；

b) 對麻醉藥品和精神藥品、化學(xué)品及危險品的使用和管理參見《危險化學(xué)品安全管理條例》、《麻醉藥品和精神藥品管理條例》；

c) 對勞動防護用品和設(shè)備的配備和管理參見《中華人民共和國職業(yè)病防治法》和《勞動防護用品監(jiān)督管理規(guī)定》；

d) 對醫(yī)療廢物的管理，參見《醫(yī)療廢物管理條例》。

4.5.3 應(yīng)建立并實施針對斷電、自然災(zāi)害、生物危害、化學(xué)危害、人員意外傷害、設(shè)備故障或者其他突發(fā)性事件的應(yīng)急預(yù)案的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，應(yīng)按照預(yù)案的內(nèi)容定期組織人員培訓(xùn)和演習(xí)，應(yīng)定期修改和更新應(yīng)急預(yù)案。

4.5.4 應(yīng)建立液氮發(fā)生泄漏，或者液氮設(shè)備發(fā)生故障或破損等事故的應(yīng)急預(yù)案，應(yīng)配備備用的液氮深低溫保藏設(shè)備。

4.5.5 應(yīng)急預(yù)案的內(nèi)容應(yīng)包括但不限于：

a) 制定事故報告方式和內(nèi)容以及安全防護措施；

b) 確定聯(lián)系人和聯(lián)系方式，以便出現(xiàn)緊急狀況時及時到場進行維護；

c) 根據(jù)緊急狀況和事故類型制定應(yīng)急事故處理方案；

d) 次生傷害的預(yù)報和預(yù)防；

e) 配置備用的設(shè)備、空間和轉(zhuǎn)運工具；

f) 應(yīng)及時、準(zhǔn)確地報告相關(guān)部門名稱；

g) 書面事故結(jié)論的格式和存檔方式。

4.6 文件管理

4.6.1 應(yīng)建立文件管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，系統(tǒng)地設(shè)計、制定、審核、批準(zhǔn)和發(fā)放文件。

4.6.2 應(yīng)建立書面的質(zhì)量管理文件（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量管理文件、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）。文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核，并由適當(dāng)?shù)娜藛T簽名和注明日期。

4.6.3 使用電子系統(tǒng)進行管理時，應(yīng)制定電子系統(tǒng)的管理規(guī)范，規(guī)范電子系統(tǒng)的開發(fā)、安裝、人員培訓(xùn)、數(shù)據(jù)完整性的監(jiān)控、系統(tǒng)維護、備份等工作。

4.6.4 應(yīng)記錄與細(xì)胞庫質(zhì)量管理有關(guān)的每項活動。記錄應(yīng)能保證細(xì)胞庫的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以被追溯。

4.6.5 記錄的內(nèi)容應(yīng)符合現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系，應(yīng)由各項工作的操作者及時按照實際情況填寫。

4.6.6 紙質(zhì)記錄應(yīng)準(zhǔn)確、清晰并有電子備份。用電子方法貯存的記錄應(yīng)定期建立紙質(zhì)備份。

4.6.7 貯存細(xì)胞的記錄應(yīng)包括但不限于接收記錄、培養(yǎng)記錄（如適用）、分裝記錄（如適用）、凍存記錄、檢驗記錄、貯存細(xì)胞的入庫放行記錄、出庫批準(zhǔn)記錄，細(xì)胞來源機構(gòu)提供的記錄（如采集記錄、供體健康篩查等）、關(guān)鍵物料設(shè)備的供應(yīng)方提供的記錄（如質(zhì)量分析報告等）、物料的檢測記錄、細(xì)胞庫與合作方或者客戶之間的協(xié)議等。

4.6.8 貯存細(xì)胞的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應(yīng)保管到該批細(xì)胞被使用或處理后的30年。細(xì)胞庫其他一般工作（如質(zhì)量控制、員工培訓(xùn)、機構(gòu)管理等）的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應(yīng)保管 30 年。在整個保管期限內(nèi)應(yīng)定期對記錄的保管情況進行檢查。

4.6.9 細(xì)胞庫與合作方或者客戶之間應(yīng)簽署協(xié)議以明確各方職責(zé)。細(xì)胞庫應(yīng)建立協(xié)議的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

4.6.10 應(yīng)建立通知的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，當(dāng)細(xì)胞接收、細(xì)胞凍存、細(xì)胞轉(zhuǎn)移或運輸?shù)冗^程中出現(xiàn)異常或特殊情況，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致該份細(xì)胞不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者預(yù)定用途時，細(xì)胞庫應(yīng)通知受影響的機構(gòu)或個人。

4.6.11 對外界（包括供應(yīng)方、使用方以及專業(yè)醫(yī)護人員等）提供的說明材料應(yīng)具合法性。說明材料中關(guān)于治療的內(nèi)容應(yīng)遵守相關(guān)法規(guī)，并經(jīng)過細(xì)胞庫負(fù)責(zé)人的審查和批準(zhǔn)。

5 細(xì)胞庫的質(zhì)量要求

5.1 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的制備階段、生物學(xué)特性、貯存目的和預(yù)定用途建立相適應(yīng)的細(xì)胞庫質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.2 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定獨立的檢測要求，并實施相應(yīng)的檢驗項目。

5.3 干細(xì)胞庫宜根據(jù)貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行分級管理，分級可包括初級細(xì)胞庫、主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫。

5.4 初級細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞宜在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中分離或制備；主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中制備。

5.5 免疫細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞應(yīng)在 B 級背景下 A 級潔凈度級別的環(huán)境中分離或制備。

5.6 主細(xì)胞庫

a) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定同一種類和同一預(yù)定用途的貯存細(xì)胞的代次要求；

b) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量要求較初級細(xì)胞庫應(yīng)更加全面；

c) 主細(xì)胞庫的質(zhì)量檢測項目不得直接引用初級細(xì)胞庫的質(zhì)量檢測結(jié)果。

5.7 工作細(xì)胞庫

a) 工作細(xì)胞庫的貯存細(xì)胞的代次應(yīng)不超過臨床要求的最高限度代次；

b) 工作細(xì)胞庫應(yīng)根據(jù)工藝流程和貯存細(xì)胞的生物學(xué)特性對關(guān)鍵的質(zhì)量檢測項目進行重新檢測。

5.8 如適用，應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的來源地特點建立相適應(yīng)的來源地質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并增加檢測項目（如寄生蟲檢測等）。

5.9 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在細(xì)胞冷凍和深低溫保藏區(qū)內(nèi)分別設(shè)置獨立的房間并各自建立準(zhǔn)入管理。

6 細(xì)胞入庫

6.1 細(xì)胞來源

6.1.1 應(yīng)對細(xì)胞的來源機構(gòu)（含采集機構(gòu)、制備機構(gòu)或提供機構(gòu)）的資質(zhì)進行評估，評估內(nèi)容包括但不限于：

a) 應(yīng)確認(rèn)來源機構(gòu)得到授權(quán)、指定、許可、注冊或認(rèn)證，可以提供細(xì)胞；b) 應(yīng)確認(rèn)提供細(xì)胞的操作人員已經(jīng)過培訓(xùn)，如適用，還應(yīng)有合格資質(zhì)；c) 如來源細(xì)胞是經(jīng)過采集獲得，應(yīng)確認(rèn)采集過程滿足細(xì)胞庫的質(zhì)量要求；

d) 如來源細(xì)胞是經(jīng)過制備獲得，應(yīng)確認(rèn)制備過程符合相關(guān)規(guī)范和細(xì)胞庫的質(zhì)量要求。

6.1.2 應(yīng)建立并向來源機構(gòu)明確細(xì)胞入庫的質(zhì)量要求，包括但不限于：

a) 對細(xì)胞自身的質(zhì)量要求；b) 對細(xì)胞樣品的份數(shù)要求；

c) 對采集記錄或制備記錄的要求；

d) 對細(xì)胞供體信息的要求；

e) 對細(xì)胞在采集或制備場所的臨時貯存條件的要求；

f) 對細(xì)胞的包裝和發(fā)運的要求。

6.1.3 為保護供體權(quán)益，細(xì)胞庫在貯存細(xì)胞時，應(yīng)事先取得供體或其法定監(jiān)護人（或代表人）的同意和授權(quán)，并簽署知情同意書。細(xì)胞庫應(yīng)遵守倫理及法律要求保護供體的隱私。

6.1.4 為保證貯存細(xì)胞來源的可追溯性，細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)獲得并保管供體的健康調(diào)查資料。

6.2 細(xì)胞接收

6.2.1 應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的細(xì)胞接收室，進行待接收細(xì)胞的檢查和取樣、待接收細(xì)胞附帶文件和記錄的檢查、賦予唯一性的標(biāo)識代碼、填寫接收記錄、暫時貯存等操作。

6.2.2 收到細(xì)胞后應(yīng)進行待接收細(xì)胞的檢查，以確定其可接受性。檢查項目包括但不限于：

a) 細(xì)胞包裝物的外觀是否符合要求；

b) 細(xì)胞的標(biāo)識是否符合要求；

c) 細(xì)胞運輸容器的完整性；

d) 采集或制備記錄的完整性；

e) 接收時細(xì)胞容器內(nèi)的溫度。

6.2.3 接收細(xì)胞時應(yīng)填寫接收記錄，內(nèi)容包括但不限于：

a) 細(xì)胞名稱；

b) 細(xì)胞來源機構(gòu)名稱；

c) 唯一性的標(biāo)識代碼；

d) 細(xì)胞采集或制備日期；

e) 細(xì)胞附帶的文件清單；

f) 檢查結(jié)果；

g) 檢查結(jié)論（合格、隔離或不合格等）；

h) 接收人員和復(fù)核人員的簽名；

i) 接收日期和時間；

j) 如適用，唯一性的供體標(biāo)識。

6.2.4 應(yīng)根據(jù)待接收細(xì)胞的運輸條件和細(xì)胞貯存的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指定細(xì)胞的暫存條件。

6.2.5 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有異常或特殊情況時，接收人員應(yīng)填寫記錄并及時通知質(zhì)量管理人員。

6.2.6 發(fā)現(xiàn)待接收細(xì)胞或其樣品未達到細(xì)胞庫的接收要求時，細(xì)胞庫應(yīng)以通知的方式告知相關(guān)的機構(gòu)或人員。如適用，細(xì)胞庫應(yīng)與有關(guān)機構(gòu)或人員簽署補充協(xié)議。

6.3 入庫放行

6.3.1 應(yīng)建立細(xì)胞隔離存放的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。未完成檢測、經(jīng)檢測合格或者經(jīng)檢測不合格的細(xì)胞應(yīng)分別存放在物理隔離的貯存罐或貯存區(qū)中，貯存條件不應(yīng)對細(xì)胞的質(zhì)量產(chǎn)生影響。

6.3.2 只有來源清楚、可追溯、經(jīng)檢驗符合對應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞方可履行入庫程序。

6.3.3 履行入庫程序時，應(yīng)由質(zhì)量管理部門審查該批細(xì)胞的批記錄；核對該批細(xì)胞的標(biāo)識、警示和說明材料以及其他相關(guān)管理記錄（如變更、偏差、控制記錄等），核實無誤后由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)入庫。

6.3.4 所有待入庫細(xì)胞應(yīng)同時提供符合細(xì)胞入庫要求的足夠份數(shù)的樣品，樣品（如細(xì)胞、組織、細(xì)胞懸液、血清、親屬樣品等）的成分和加工過程（如適用）應(yīng)和樣品對象完全一致。

7 細(xì)胞冷凍與深低溫保藏

7.1 冷凍

7.1.1 應(yīng)根據(jù)細(xì)胞的種類、特性、數(shù)量、預(yù)定用途制定相應(yīng)的凍存液配方和細(xì)胞冷凍標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，經(jīng)過安全性和有效性驗證后方可實施。

7.1.2 冷凍細(xì)胞所用的設(shè)備和容器應(yīng)無污染，并能長期耐受深低溫（如 -196 ℃）。

7.1.3 細(xì)胞冷凍前，操作人員應(yīng)核對細(xì)胞的標(biāo)識并記錄。

7.1.4 操作人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行深低溫冷凍標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，應(yīng)實時監(jiān)測冷凍過程的溫度。

7.1.5 應(yīng)建立深低溫冷凍的可靠性考察，對冷凍后的細(xì)胞抽檢活率并記錄。

7.2 深低溫保藏

7.2.1 應(yīng)根據(jù)每種貯存細(xì)胞的生物學(xué)特性和預(yù)定用途制定其深低溫保藏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

7.2.2 深低溫保藏的細(xì)胞應(yīng)貯存在 -150 ℃ 或更低溫度的液氮（液相或氣相）中。

7.2.3 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立貯存細(xì)胞的樣品保管的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.4 深低溫保藏的細(xì)胞應(yīng)賦予唯一性標(biāo)識，標(biāo)識（含識別代碼）應(yīng)經(jīng)過雙重確認(rèn)。

7.2.5 液氮深低溫保藏設(shè)備宜裝備：

a) 實時監(jiān)測裝置，監(jiān)測液氮保藏設(shè)備內(nèi)溫度和（或）液氮水平的裝置；

b) 遠(yuǎn)程自動報警裝置，當(dāng)保藏條件發(fā)生異?；蛱厥馇闆r，可能導(dǎo)致貯存細(xì)胞出現(xiàn)質(zhì)量問題時應(yīng)能自動遠(yuǎn)程報警。

7.2.6 應(yīng)建立深低溫保藏區(qū)的巡查制度，應(yīng)至少每 24 小時安排專人檢查液氮保藏設(shè)備的溫度、壓力、密封性、液氮液面等安全性指標(biāo)，以及液氮保藏區(qū)的溫度、濕度、大氣壓力、氧氣分壓、電力供應(yīng)等指標(biāo)，并記錄。

7.2.7 應(yīng)確認(rèn)和驗證貯存細(xì)胞的管理系統(tǒng)，貯存細(xì)胞及其樣品在貯存期間應(yīng)能被準(zhǔn)確查找到。

7.2.8 深低溫保藏細(xì)胞的記錄應(yīng)包括：

a) 唯一性的識別代碼；

b) 細(xì)胞名稱；

c) 所含各類細(xì)胞的數(shù)量（或濃度）；

d) 細(xì)胞活率；

e) 凍存液名稱；

f) 深低溫保藏的細(xì)胞和其相關(guān)樣品的保藏位置；

g) 深低溫保藏期間的溫度記錄。

7.2.9 應(yīng)根據(jù)冷凍工藝、保藏條件、保藏容器對深低溫保藏的細(xì)胞制定并執(zhí)行深低溫保藏穩(wěn)定性考察，出具深低溫保藏質(zhì)量報告。用于穩(wěn)定性考察的細(xì)胞，其冷凍工藝、保藏條件和保藏容器應(yīng)與待考察的貯存細(xì)胞相同，其考察結(jié)果應(yīng)具有代表性。

7.2.10 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察內(nèi)容至少應(yīng)包括考察樣品的活細(xì)胞得率和樣品容器的完整性，考察時間應(yīng)涵蓋保藏有效期，考察批次數(shù)應(yīng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。

7.2.11 應(yīng)對深低溫保藏穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)的不合格結(jié)果或異常趨勢進行調(diào)查，必要時應(yīng)實施質(zhì)量復(fù)查。

7.2.12 深低溫保藏穩(wěn)定性的考察結(jié)果、調(diào)查結(jié)果和復(fù)查結(jié)果要有記錄和總結(jié)報告，由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核后存檔以備追溯。

7.2.13 應(yīng)建立貯存細(xì)胞達到指定的到期日期后審核貯存細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.14 可根據(jù)深低溫保藏穩(wěn)定性考察結(jié)果重新指定貯存細(xì)胞的到期日期，如適用，應(yīng)制定重新標(biāo)記貯存細(xì)胞到期日期的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.15 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的樣品的生物學(xué)特性和預(yù)定用途制定樣品保管的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

7.2.16 應(yīng)建立貯存細(xì)胞及其樣品處理的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，如適用，處理方式應(yīng)符合貯存協(xié)議中列出的要求。

8 細(xì)胞出庫

8.1 出庫批準(zhǔn)

8.1.1 應(yīng)建立并實施貯存細(xì)胞出庫的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

8.1.2 履行出庫程序前，應(yīng)由質(zhì)量管理部門對該批細(xì)胞相關(guān)資料進行審核，審核內(nèi)容包括但不限于：

a) 應(yīng)雙重確認(rèn)待出庫細(xì)胞標(biāo)識的準(zhǔn)確性和完整度；

b) 應(yīng)審核待出庫細(xì)胞的出庫申請；

c) 應(yīng)審核待出庫細(xì)胞的批記錄、相關(guān)管理記錄（如深低溫保藏穩(wěn)定性的考察記錄、可能的變更、偏差、控制記錄等）、警示與說明材料（如適用）；

8.1.3 審核合格后應(yīng)出具審核合格結(jié)論并由審核人員簽名。

8.1.4 審核合格后應(yīng)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)出庫。

8.1.5 依據(jù)供體篩選或其他檢驗結(jié)果，如果發(fā)現(xiàn)待出庫細(xì)胞有可能影響受者的健康或細(xì)胞的預(yù)期效果，應(yīng)先通知申請方，獲得知情同意書后方可批準(zhǔn)出庫。

8.1.6 細(xì)胞出庫后如需繼續(xù)保管樣品，應(yīng)明確規(guī)定樣品的繼續(xù)保管時間并通知出庫細(xì)胞的接收機構(gòu)或人員。

8.1.7 細(xì)胞出庫后應(yīng)獨立包裝在唯一性標(biāo)識的容器中。應(yīng)雙重確認(rèn)該容器標(biāo)識的準(zhǔn)確性。

8.1.8 如實行細(xì)胞庫的分級管理，從某一級別細(xì)胞庫移出的細(xì)胞無論是否打開，不可返回同一級別細(xì)胞庫再次貯存。

8.2 復(fù)蘇

8.2.1 應(yīng)根據(jù)貯存細(xì)胞的種類、數(shù)量、凍存方式、預(yù)定用途制定相應(yīng)的復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

8.2.2 應(yīng)按照復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程建立并實施貯存細(xì)胞和（或）樣品的復(fù)蘇，復(fù)蘇過程中應(yīng)保證細(xì)胞或樣品的密封性，不能造成泄漏、污染或混淆。

8.2.3 復(fù)蘇操作的設(shè)備應(yīng)進行日常清潔和定期消毒，并填寫記錄。

8.3 轉(zhuǎn)移和運輸

8.3.1 向其他機構(gòu)轉(zhuǎn)移細(xì)胞前，應(yīng)和接收機構(gòu)根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和接收后暫存的質(zhì)量要求建立協(xié)議，并在協(xié)議規(guī)定的溫度下進行轉(zhuǎn)移。

8.3.2 需要長時間冷凍轉(zhuǎn)移的細(xì)胞應(yīng)在轉(zhuǎn)移容器上裝備實時溫度檢測和記錄裝置。

8.3.3 需要以液氮為冷媒的轉(zhuǎn)移，應(yīng)派專業(yè)人員押運。

8.3.4 應(yīng)采用合適的轉(zhuǎn)移容器和包裝方法以滿足細(xì)胞轉(zhuǎn)移的質(zhì)量要求。轉(zhuǎn)移容器的質(zhì)量應(yīng)定期檢驗以確認(rèn)其在預(yù)期的轉(zhuǎn)移時間內(nèi)能將內(nèi)部溫度保持在要求的范圍內(nèi)。

8.3.5 應(yīng)對轉(zhuǎn)移的細(xì)胞及其容器做出正確的標(biāo)識，在轉(zhuǎn)移和運輸過程中標(biāo)識應(yīng)保持準(zhǔn)確性、完整性和可識別性。

8.3.6 轉(zhuǎn)移和運輸中的交接環(huán)節(jié)應(yīng)有記錄。

8.3.7 細(xì)胞在向同一細(xì)胞庫的其他部門轉(zhuǎn)移時，應(yīng)確保細(xì)胞的說明文件和記錄可被立刻查閱和確認(rèn)。

8.3.8 細(xì)胞在向其他的非細(xì)胞庫轉(zhuǎn)移時，細(xì)胞的說明文件和信息記錄應(yīng)與細(xì)胞一起轉(zhuǎn)移。

8.3.9 細(xì)胞在向其他的細(xì)胞庫轉(zhuǎn)移時，原細(xì)胞庫應(yīng)同時移交所轉(zhuǎn)移細(xì)胞的全部檔案。原細(xì)胞庫應(yīng)繼續(xù)保留該檔案的復(fù)印件。接收該轉(zhuǎn)移細(xì)胞的細(xì)胞庫應(yīng)妥善保管所接收細(xì)胞的所有檔案。

9 標(biāo)識管理與追溯

9.1 應(yīng)為貯存細(xì)胞、樣品、設(shè)備、物料、保藏容器、文件與記錄、可能的供體或受者等建立唯一性標(biāo)識，以便追溯。

9.2 標(biāo)識應(yīng)使用數(shù)字、字母、條形碼或二維碼格式，應(yīng)不可被遮擋、改動或刪除。由地方或（和）國家政府批準(zhǔn)或許可的貯存細(xì)胞應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)或許可的條款進行標(biāo)識。

9.3 應(yīng)建立并實施標(biāo)識的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，規(guī)程應(yīng)至少涵蓋以下方面：

a) 貯存細(xì)胞的標(biāo)識模板的設(shè)計、獲取和管理；

b) 驗證標(biāo)識已滿足細(xì)胞庫的質(zhì)量管理要求（包括對特定病原體檢測陽性或其他特殊情況的貯存細(xì)胞的額外標(biāo)識要求）；

c) 使用前對標(biāo)識的鑒定、審核和批準(zhǔn)；

d) 標(biāo)識使用時的現(xiàn)場確認(rèn)；

e) 標(biāo)識的管理（包括使用、存放和廢棄等）。

9.4 應(yīng)至少在以下時間點核實標(biāo)識：

a) 接收細(xì)胞時；

b) 在細(xì)胞庫內(nèi)部將貯存細(xì)胞轉(zhuǎn)移到不同的位置，或者對貯存細(xì)胞的樣品進行類似操作時；

c) 審查入庫申請和入庫放行時；

d) 審查出庫申請和批準(zhǔn)出庫時。

9.5 應(yīng)建立并實施對貯存細(xì)胞及其樣品進行追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。

9.6 追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程應(yīng)保證每一份貯存細(xì)胞及其所有樣品在最初來源和最終處理（出庫、制備或廢棄等）之間的所有步驟的可識別性和可追溯性。追溯的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程還應(yīng)能滿足正向和反向的追溯需要。