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·理論探索·

從氣血理論探討射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的中醫(yī)藥防治

劉晶1，2，徐浩1

心力衰竭是多種心臟病發(fā)展的終末階段，死亡率甚至與惡性腫瘤相當(dāng)，嚴(yán)重威脅人類健康。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)作為心力衰竭的常見類型之一，是目前心血管病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性，使得其防治仍缺乏有效策略。根據(jù)HFpEF的現(xiàn)代病理生理學(xué)改變，結(jié)合臨床實(shí)踐和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展，從傳統(tǒng)中醫(yī)氣血理論分析HFpEF的發(fā)病機(jī)制，可望為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合防治HFpEF提供新思路。

心力衰竭；射血分?jǐn)?shù)保留；氣血理論；中醫(yī)藥；防治

心力衰竭(heart failure，HF)作為心血管疾病發(fā)展的終末階段，預(yù)后極差，是慢性心血管疾病防治的主要內(nèi)容。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將HF進(jìn)行重新分類：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：即LVEF≥50%；射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)：即LVEF在40%～49%之間；射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)：即LVEF<40%[1]。HFrEF的防治較成熟，預(yù)后明顯改善，HFpEF認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，且缺乏有效治療方案，新增HFmrEF歸為HFpEF。HFpEF的發(fā)病率隨著心血管病發(fā)病的增加、肥胖等危險(xiǎn)因素的流行及老齡化的深入持續(xù)增高。

預(yù)計(jì)到2020年，65歲以上老年病人，HFpEF患病率將超過8%，而65歲以下人群患病率將呈倍數(shù)增長(zhǎng)[2]。我國(guó)China-HF統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，住院HF病人HFpEF占42.0%，HFmrEF占20.5%[3]，已超過半數(shù)。此外，HFpEF作為老年病人的主要HF類型，與年輕病人比較，擁有較多合并癥和并發(fā)癥，且臨床癥狀特異性不強(qiáng)，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后也更差[4]。中醫(yī)藥治療HF取得一定進(jìn)展，但在防治HFpEF方面缺乏系統(tǒng)的文獻(xiàn)梳理和理論探討。根據(jù)HFpEF的現(xiàn)代病理生理學(xué)改變，結(jié)合臨床實(shí)踐和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展，從傳統(tǒng)中醫(yī)氣血理論分析HFpEF發(fā)病機(jī)制，為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合防治HFpEF提供新思路，可望成為中醫(yī)藥防治HFpEF的突破口。

1 HFpEF的現(xiàn)代病理生理機(jī)制研究

幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HFpEF人群以高齡和女性病人居多，且常伴有多個(gè)合并病如超重或肥胖癥、高血壓、2型糖尿病、腎功能不全和睡眠呼吸暫停等。目前認(rèn)為HFpEF是以左心室舒張功能不全為核心的、多系統(tǒng)參與的高度異質(zhì)性疾病，是與衰老密切相關(guān)的多種慢性并發(fā)癥的終末階段，擁有復(fù)雜的病理生理機(jī)制[5]。研究發(fā)現(xiàn)心肌主動(dòng)松弛功能障礙和僵硬度增加引起的左心室舒張功能下降和充盈壓升高是HFpEF的主要發(fā)病機(jī)制。而心肌肥厚和間質(zhì)纖維化導(dǎo)致左室順應(yīng)性降低及鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起的左室松弛異常是導(dǎo)致左室功能障礙的主要原因。最新研究證明，合并病可刺激冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，從而引起系統(tǒng)炎癥，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞肥大、肌聯(lián)蛋白低磷酸化和膠原蛋白沉積而出現(xiàn)心肌纖維化，最終引起左心室順應(yīng)性降低。有研究表明，HFpEF病人血清白介素、C-反應(yīng)蛋白等炎性因子均高于HFrEF[6]，使機(jī)體一直處于一種促炎狀態(tài)而引發(fā)病變。此外，HFpEF有多樣化的左心室異常，其中包含房室偶聯(lián)異常、變時(shí)不完全、舒張儲(chǔ)備減弱、冠脈疾病、微血管功能障礙、右心室功能障礙合并或不合并肺血管疾病等，其中右心室功能障礙和肺動(dòng)脈高壓對(duì)HFpEF預(yù)后起決定作用，是強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[7]。

除心臟本身病變，HFpEF的發(fā)生還與其他器官的病理生理改變及年齡的變化密切相關(guān)。老年人身體機(jī)能的生理性下降及衰老引起的病理改變使其成為HFpEF的主要發(fā)病人群。腎功能不全與左心室?guī)缀涡螒B(tài)改變和左心室中段室壁縮短率降低則密切相關(guān)[8]。在糖尿病、高血壓和肥胖相關(guān)的HFpEF中發(fā)現(xiàn)，病人血管和微血管內(nèi)皮功能受損明顯[9]。因此，主動(dòng)脈硬化和血管內(nèi)皮障礙可能是HFpEF的主要血管病理改變，已成為目前HFpEF機(jī)制研究的熱點(diǎn)。

HFpEF病人的主要癥狀是運(yùn)動(dòng)不耐受和呼吸困難，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量及預(yù)后。但相關(guān)病理機(jī)制尚未明確，缺乏針對(duì)性治療。最新研究表明，美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)對(duì)HFpEF病人的預(yù)后有重要意義，且隨著年齡增加、體重指數(shù)升高，不同血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)反映左心室充盈損傷程度及肺血管疾病是構(gòu)成HFpEF臨床癥狀的主要病理生理改變[10]。也進(jìn)一步提示，未來治療可針對(duì)左心室和肺血管緩解臨床癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF病人中吸氣肌無力較常見，而吸氣肌無力引發(fā)肺功能障礙或骨骼肌無力，從而加重病人運(yùn)動(dòng)不耐受[11]。

2 HFpEF現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的現(xiàn)狀

目前HFpEF相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果不佳。合理使用降壓藥雖然有助于高血壓相關(guān)HFpEF的治療，但臨床試驗(yàn)表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和鈣離子拮抗劑未能改善HFpEF的死亡率。TOPCAT研究結(jié)果顯示，醛固酮受體拮抗劑(MRAs)螺內(nèi)酯不會(huì)降低HFpEF復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、心力衰竭住院或心臟驟停后復(fù)蘇)的風(fēng)險(xiǎn)，僅能減少住院次數(shù)[12]。螺內(nèi)酯可改善舒張功能和心肌肥厚，是目前HFpEF治療中備受關(guān)注的藥物。有研究者建議，不存在腎功能不全或高鉀血癥等禁忌證病人應(yīng)用螺內(nèi)酯是較合理的選擇，但服用期間需密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和血肌酐[13]。最新的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析再次指出MRAs不僅對(duì)HFpEF預(yù)后無影響，還可增加HFpEF病人高鉀血癥和男性乳腺增生風(fēng)險(xiǎn)。因此MRAs的有效性仍需進(jìn)一步探索。其他HF治療藥物，如地高辛對(duì)HFpEF的死亡率也無影響，但可改善HFpEF惡化引起的住院和死亡[14]；無一項(xiàng)大規(guī)模β受體阻滯劑治療HFpEF的臨床試驗(yàn)。已有研究顯示，β受體阻滯劑對(duì)HFpEF無死亡獲益，但通過降低心率和血壓及減少左室肥厚，從而減少HFpEF發(fā)病和病人住院，改善生活質(zhì)量[15]。肺動(dòng)脈高壓與HFpEF關(guān)系密切，因此治療肺動(dòng)脈高壓的西地那非用于HFpEF治療[16]。Hoendermis等[17]試驗(yàn)結(jié)果顯示，西地那非不會(huì)降低HFpEF病人的肺動(dòng)脈高壓，也不改善HFpEF病人的運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量或臨床狀況。除藥物治療外，研究者發(fā)現(xiàn)熱量限制或有氧運(yùn)動(dòng)可提高老年HFpEF病人的運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，原因是HFpEF病人中有將近80%是超重或者肥胖，而肥胖與運(yùn)動(dòng)不耐受關(guān)系密切[18]。有試驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性穩(wěn)定型HFpEF老年肥胖病人，運(yùn)動(dòng)和飲食結(jié)合治療僅提高病人的運(yùn)動(dòng)能力，對(duì)生活質(zhì)量并無影響[19]。

盡管已有HF治療方案無法適用于HFpEF的治療，新近治療手段已開始探索。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭大會(huì)發(fā)表的PAPADIGM-HF研究，提出一種可雙重阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活的血管緊張素受體Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦(valsartan)和腦啡肽酶抑制劑Sacubitril雙重抑制劑-LCZ696，與依那普利相較可明顯改善HF病人預(yù)后[20]。目前關(guān)于LCZ696治療HFpEF臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其安全性和有效性是值得期待的[21]。研究者發(fā)現(xiàn)新型抗心絞痛藥物雷諾嗪可提高使用者心室舒張功能[22]，已有臨床試驗(yàn)對(duì)其療效和安全性進(jìn)行評(píng)估[23]，有望為HFpEF治療提供新思路。

根據(jù)2016年歐洲急慢性心力衰竭指南[1]提出HFpEF治療目標(biāo)：減輕充血；控制高血壓；預(yù)防和治療心肌缺血；預(yù)防心動(dòng)過速；維持心房的收縮功能；防治心肌纖維化和促進(jìn)左室肥厚逆轉(zhuǎn)；改善心室松弛功能，可知HFpEF防控關(guān)鍵對(duì)危險(xiǎn)因素和上游心血管疾病的防治。而早期識(shí)別和治療時(shí)機(jī)的選擇是目前HFpEF的主要治療策略，以此有效防治或延緩左心室舒張功能進(jìn)展到終末期HF。

3 中醫(yī)藥防治HFpEF的探索研究

中藥在治療HF中應(yīng)用廣泛，在改善臨床癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量和提高生活質(zhì)量方面有一定的療效優(yōu)勢(shì)。HFpEF相關(guān)研究處于探索階段，以往中醫(yī)臨床研究多為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)HFpEF中醫(yī)病機(jī)缺乏深入分析，治法也報(bào)道不一，多以益氣、溫陽、健脾、養(yǎng)陰、活血、利水、化痰等法為主。鄒國(guó)良等[24]使用活血利水法聯(lián)合西藥治療32例HFpEF病人，結(jié)果病人舒張功能得到改善，血清N末端腦利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)明顯下降；楊蘭等[25]以化痰祛瘀法治療HFpEF病人51例，有效率為90.16%；楊麗雯[26]溫陽健脾法治療HFpEF病人34例，結(jié)果顯示可明顯改善病人臨床癥狀，提高病人運(yùn)動(dòng)耐量和改善病人心功能，改善HFpEF病人預(yù)后。除復(fù)方外，中成藥如芪藶強(qiáng)心膠囊[27]、參附注射液[28]等可改善病人心臟功能，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活。以上研究多樣本量小，觀察時(shí)間短，且缺乏死亡率及住院率等重要的療效指標(biāo)觀察。

關(guān)于中醫(yī)藥防治HFpEF的機(jī)制研究中，較成熟的是抑制心肌纖維化的機(jī)制研究，涉及細(xì)胞、分子、基因等多個(gè)水平。如參附強(qiáng)心膠囊可減低充血性心力衰竭(diastolic heart failure，DHE)心肌纖維化大鼠血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)的水平，保護(hù)血管內(nèi)皮發(fā)揮抗心肌纖維化的作用[29]。益氣活血復(fù)方可降低血清BNP水平，抑制心肌組織產(chǎn)生MMP-1，增加Ⅰ型膠原含量[30]。丹參酮可通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路的靶向干預(yù)，誘導(dǎo)膠原纖維降解[31]。中藥通過抑制炎癥和調(diào)控免疫細(xì)胞因子水平干預(yù)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。丹參酮ⅡA磺酸鈉可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)[32]。磷酸川芎嗪片可通過降低腫瘤壞死因子-α、白介素-6的水平，提高氧化氫酶、活性氧的活性，降低丙二醛水平，從而減少氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)，改善心力衰竭大鼠的心臟功能，抑制心肌纖維化[33]。目前HFpEF的實(shí)驗(yàn)研究尚在起步階段。由于單純?cè)炷Ｊ侄螣o法還原HFpEF復(fù)雜的病理機(jī)制，尚缺乏理想HFpEF動(dòng)物模型，影響中醫(yī)藥防治HFpEF藥效的評(píng)價(jià)。

4 中醫(yī)氣血理論與HFpEF的相關(guān)性

中醫(yī)術(shù)語中并無“心力衰竭”這一病名，但根據(jù)HFpEF病人出現(xiàn)的胸悶、氣短、唇紫、下肢浮腫等癥狀，可將其歸為祖國(guó)醫(yī)學(xué)“心痹”“水腫”“喘證”“心水”等范疇。中醫(yī)將慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)歸為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛之中以氣虛為主，尤以心氣虛為其發(fā)病之本，多合并陽虛，但也有兼陰虛者；標(biāo)實(shí)則以血瘀為主。心力衰竭持續(xù)發(fā)展最終可引發(fā)病理產(chǎn)物水飲的產(chǎn)生，此時(shí)病人心力衰竭癥狀較重，且預(yù)后較差。故CHF病機(jī)可概括為“虛”、“瘀”、“水”，治療大法則以益氣、活血、利水為主[34]。在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，由高危險(xiǎn)因素發(fā)展到結(jié)構(gòu)性心臟病、出現(xiàn)心力衰竭癥狀，最終到難治性終末期心力衰竭，可分為A、B、C、D4期[35]。不同階段中醫(yī)證候特點(diǎn)不同，A、B階段時(shí)病人尚無心力衰竭的臨床表現(xiàn)，此階段病人常以原發(fā)病證候?yàn)橹?，B期心臟已有結(jié)構(gòu)性改變，故此期多已出現(xiàn)心氣虛證；進(jìn)展至C期，其核心證候?yàn)闅馓撗鲎C，可兼見水飲、痰濕等；病情進(jìn)一步發(fā)展至D期，其核心證候雖仍以氣虛血瘀為主，但程度加重，更常兼有陽虛、水飲[34]。

中醫(yī)在治療CHF時(shí)，并未明確區(qū)分HFrEF和HFpEF，一律以“心水”概括。藥理研究證實(shí)，溫陽藥附子等治療心力衰竭起效機(jī)理在于其為非強(qiáng)心甙類正性肌力藥物，如附子中的強(qiáng)心成分為消旋去甲烏頭堿，但此類藥物不適合于HFpEF病人，說明HFpEF有不同的HFrEF獨(dú)特病機(jī)和證候?qū)W特點(diǎn)。相較而言，HFpEF常為HFrEF的前期，高血壓和冠心病為常見的基礎(chǔ)病，癥狀相對(duì)較輕，其病機(jī)是以氣虛血瘀為主，但氣虛程度不如HFrEF，水飲亦不甚?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF發(fā)病機(jī)制與高血壓等合并病及衰老引發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可引起心肌細(xì)胞肥大等病理改變，最終導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降及心室舒張功能降低。HFpEF病人的心臟射血分?jǐn)?shù)不低，僅表現(xiàn)為心室順應(yīng)性下降、彈性差，因此推測(cè)，氣滯可能參與HFpEF病機(jī)，而非單純氣虛；瘀血日久，常會(huì)化熱，而氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)多與中醫(yī)“熱”有一定關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為，氣血在生理上互生互用，病理上相互影響、相兼為病[36]。氣虛、氣滯均可導(dǎo)致血瘀，血瘀進(jìn)一步影響氣機(jī)運(yùn)行，氣滯郁久又進(jìn)一步助血瘀化熱。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，HFpEF病人在氣虛血瘀基礎(chǔ)上，多兼有氣滯、血熱，虛中夾滯、瘀而化熱可能是HFpEF的重要病機(jī)特點(diǎn)。因此，益氣活血同時(shí)兼顧理氣、涼血，可能是提高HFpEF治療效果的主要方法，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，HFpEF是嚴(yán)重影響我國(guó)居民健康的重要疾病，其臨床診斷及治療是目前臨床的一大挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥干預(yù)HFpEF尚處于探索階段，臨床和基礎(chǔ)研究有待進(jìn)一步分析，但針對(duì)HFpEF的現(xiàn)代病理生理學(xué)機(jī)制，創(chuàng)新中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)是提高臨床療效的關(guān)鍵。中醫(yī)氣血理論(氣虛兼氣滯，血瘀兼血熱)與HFpEF的現(xiàn)代病理生理機(jī)制中的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，為HFpEF的防治提供新思路。隨著研究的深入，中醫(yī)藥在HFpEF防治將發(fā)揮重要作用。

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(本文編輯薛妮)

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100012)；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)(天津 300193)

徐浩，E-mail：xuhaotcm@hotmail.com

信息：劉晶，徐浩.從氣血理論探討射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的中醫(yī)藥防治[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2210-2213.

R743 255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.041

：1672-1349(2017)17-2210-04

2017-03-26)