李 羚

缺血性卒中二級(jí)預(yù)防用藥現(xiàn)狀分析

李 羚

缺血性卒中是目前全球威脅人類健康的主要致殘、致死性疾病之一，且具有高復(fù)發(fā)率，規(guī)范二級(jí)預(yù)防藥物治療可以有效地避免或減少卒中復(fù)發(fā)、并發(fā)癥、后遺癥或縮短致殘時(shí)間。本文歸納總結(jié)了目前國(guó)內(nèi)外所做的相關(guān)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防用藥現(xiàn)狀的調(diào)查研究，指出我國(guó)與國(guó)外在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物使用依從性方面與指南之間存在的差距，為后續(xù)缺血性卒中防治工作提供依據(jù)。

缺血性卒中；二級(jí)預(yù)防；藥物治療；依從性

腦卒中為全球威脅人類健康的主要疾病之一，具有致死及致殘率特點(diǎn)，其中缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是卒中的主要組成部分，為卒中防治的主要對(duì)象[1-2]。同時(shí)因腦梗死的病理生理過程為不可逆，一旦發(fā)生，治療方法有限，具有高復(fù)發(fā)率，中國(guó)國(guó)家卒中數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Stroke Registry，CNSR)研究顯示IS病人中既往有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)史者高達(dá)30.9%[3]。既往國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)證明：規(guī)范、合理抗血小板聚集、抗凝及控制血壓、血糖、血脂可以有效降低IS的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本文就相關(guān)藥物使用現(xiàn)狀作一綜述，旨在分析目前國(guó)內(nèi)外IS二級(jí)預(yù)防用藥現(xiàn)狀及其影響因素，為后續(xù)IS防治工作提供依據(jù)。

1 二級(jí)預(yù)防用藥現(xiàn)狀

1.1 降壓藥物 高血壓可以導(dǎo)致全身小動(dòng)脈玻璃樣變，導(dǎo)致其管壁增厚、管腔狹窄及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)可以促進(jìn)大動(dòng)脈粥樣硬化形成，從而引起IS[4]。IS早期死亡、神經(jīng)功能缺損等不良預(yù)后及復(fù)發(fā)與高收縮壓、平均動(dòng)脈壓、脈壓及血壓波動(dòng)性呈獨(dú)立相關(guān)[5]。無論收縮壓或舒張壓升高，均可增加IS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，研究表明降壓治療可以降低新發(fā)卒中24%[6]。

2010年《中國(guó)缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》[7]指出中國(guó)人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療及控制率分別為24.7%、6.1%，遠(yuǎn)低于同期美國(guó)的70%、59%及34%。王伊龍等[8-9]所做的兩項(xiàng)調(diào)查指出：盡管其調(diào)查對(duì)象降壓藥物的使用率均可達(dá)70%以上，但血壓控制達(dá)標(biāo)率僅為46.8%；在降壓藥的選擇上以鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)為前兩位，分別為61.2%、26.8%，利尿劑的使用率僅2.24%，同時(shí)研究提示仍有15.2%的病人在使用未經(jīng)國(guó)內(nèi)外各指南明確推薦、副作用較多的復(fù)方制劑(如利舍平、氫氯噻嗪等)控制血壓。

早在2004年美國(guó)院內(nèi)卒中二級(jí)預(yù)防盾牌工程相關(guān)研究就顯示其病人經(jīng)過健康宣教后ACEI及利尿劑的使用率可分別達(dá)94%和83%[10]。2011年Bushnell等[11]在其IS病人出院12個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)降壓藥物使用率高達(dá)87.9%，β受體阻滯劑、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類降壓藥的使用率分別為77.6%、69.6%/70.8%，利尿劑的使用率為66.3%，明顯高于王伊龍等的研究。

1.2 降糖藥物 糖尿病病人發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病病人的2～4倍，其病理變化主要為細(xì)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生、功能紊亂，導(dǎo)致血管發(fā)生玻璃樣變、纖維素性變及脂肪變性等，使內(nèi)皮細(xì)胞在維護(hù)血管緊張度、管壁完整性及抗血栓形成等方面的作用受到破壞，引起顱內(nèi)白質(zhì)病變，加重卒中風(fēng)險(xiǎn)及卒中后不良預(yù)后[12-13]。此外，糖尿病前期、糖耐量降低或糖耐量降低合并空腹血糖受損均可能導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。

2008年，王擁軍等[15]橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示：所有合并糖尿病的IS病人中未進(jìn)行合理的糖尿病飲食者占19.5%，降糖藥物的使用率僅84.5%，其中雙胍類藥物使用最高，占35.9%，胰島素的使用僅17.9%。石鑄等[16]調(diào)查結(jié)果則顯示：高達(dá)76.5%的糖尿病病人血糖控制不達(dá)標(biāo)。2014年周子懿等[17-18]的研究顯示304例IS或TIA病人出院12個(gè)月的隨訪中降糖藥物的使用率為77.1%，低于同期常州地區(qū)的93.4%，這可能與常州地區(qū)近年來加強(qiáng)醫(yī)患溝通力度，提高病人對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)有關(guān)。

1.3 抗血小板治療 抗血小板聚集治療為IS抗栓治療主要組成，是IS二級(jí)預(yù)防的基石。合理、規(guī)范的使用抗血小板藥物，甚至短期內(nèi)阿司匹林及氯吡格雷雙重聯(lián)合抗血小板治療可以有效降低IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)未增加顱內(nèi)及其他出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。然而，臨床實(shí)踐過程中抗血小板聚集藥物的使用并不理想。從2007年P(guān)RESS-China協(xié)助組的研究中可以看出在抗血小板使用方面各中心均以阿司匹林為主，但使用比例存在較大差距，最高為85.5%，最低者僅29.3%，且各中心3.9%的病人服用阿司匹林劑量<50 mg/d[21]。王力等[22]研究指出541例復(fù)發(fā)型缺血性卒中病人抗血小板藥物的使用率僅58.4%，主要的抗血小板藥物以阿司匹林、氯吡格雷為主，研究提示暫無其他抗血小板藥物的使用，但即使是阿司匹林的使用仍有7.6%的病人未達(dá)到75 mg/d及以上。從上述研究可以看出國(guó)內(nèi)不同等級(jí)醫(yī)院間抗血小板聚集藥物的使用比例不盡相同，三級(jí)甲等醫(yī)院抗血小板聚集比例較一、二級(jí)醫(yī)院使用率高，但均與指南推薦有較大差距，這與石鑄等[16]、萬志榮等[23]報(bào)道結(jié)果相似。

2010年瑞典的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果為[24]IS病人出院1年后的抗血小板藥物使用率為79.3%，2年的比例為63.9%，盡管略低于Bushnell等[11]的結(jié)果，其抗血小板藥物12個(gè)月隨訪使用率為87.1%，仍可提示國(guó)外IS病人二級(jí)預(yù)防抗血小板藥物的使用明顯高于國(guó)內(nèi)。

1.4 抗凝治療 我國(guó)心源性卒中的檢出率低是抗凝藥物使用率低的原因之一，研究指出國(guó)內(nèi)心源性卒中的整體出院診斷率僅為6%～7%，遠(yuǎn)低于國(guó)外的20%[25]。即使明確診斷為心房顫動(dòng)導(dǎo)致的心源性卒中，抗凝藥物的使用也未達(dá)到指南要求。王力等[22]研究顯示房顫病人使用抗凝藥物的比例為19.3%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)標(biāo)者僅9.7%[22]。2014年中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管專業(yè)委員會(huì)的報(bào)道稱[26]：目前我國(guó)抗凝病人的比例為22%(2013年中國(guó)心房顫動(dòng)登記研究)，數(shù)據(jù)顯示高危房顫病人中1/5使用抗凝藥物，其中INR比值達(dá)標(biāo)率為31.8%，約2/3的病人使用抗血小板聚集治療，甚至僅1/10的病人未進(jìn)行任何抗栓治療。

盡管，Bushnell等[11]、Glader等[24]的研究顯示其抗凝藥物的使用率分別達(dá)到68.2%、45%，高于我國(guó)，但國(guó)內(nèi)外在心源性卒中抗凝方面仍未達(dá)到指南要求。目前主要的抗凝藥物為華法林，其通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，阻止還原型維生素 K 循環(huán)生成，影響凝血因子活化而起到抗凝作用[27]。出血風(fēng)險(xiǎn)大、需定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)(INR)、容易受多種藥物及食物的影響，是國(guó)內(nèi)外抗凝率低的主要原因?，F(xiàn)階段新型抗凝劑(利伐沙班、達(dá)比加群等)的在國(guó)外開始得到應(yīng)用，研究顯示良好的療效、無須監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及不受外界環(huán)境的影響，是目前新型抗凝劑的優(yōu)點(diǎn)，但多數(shù)研究等[28-30]認(rèn)為目前仍缺乏多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證新型抗凝劑的安全性及有效性，尚不建議大量推廣。

1.5 降脂藥物 既往研究表明：與降壓、降糖、抗血小板藥物的使用率相比，他汀類藥物的使用率及依從性是最差的。以山西省呂梁市為例，有調(diào)查[31]顯示：其IS病人出院時(shí)僅有半數(shù)(50.48%)給予他汀類藥物的治療，復(fù)診時(shí)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)控制不佳者高達(dá)40.95%。這與石鑄等[16]、周子懿等[17]的結(jié)論相似。盡管郝冬琳等[18]的研究中IS二級(jí)預(yù)防藥物的使用率普遍高于國(guó)內(nèi)同類型研究，出院時(shí)使用他汀者高達(dá)99.0%，但3個(gè)月后的隨訪仍顯示他汀的使用率明顯下降，幅度達(dá)30%以上。與國(guó)內(nèi)研究相比，瑞典的研究[24]顯示其病人出院4個(gè)月的隨訪時(shí)他汀的使用率高達(dá)91.7%，明顯高于國(guó)內(nèi)多數(shù)研究；雖然其后續(xù)的隨訪結(jié)果提示他汀的使用比例呈明顯下降趨勢(shì)，但在病人出院2年后的隨訪時(shí)仍有過半數(shù)的使用率(56.1%)。

2 小結(jié)與展望

近年來，隨著國(guó)內(nèi)外不斷研究、交流，針對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的藥物治療已日趨完善，合理使用抗血小板、他汀、抗凝及控制血壓、血糖等藥物確實(shí)有效降低腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)各研究也指出此類藥物的使用與指南推薦要求仍有較大差距。從上述研究中可以看出，抗血小板、他汀及控制血壓、血糖藥物使用未達(dá)標(biāo)的原因有其共同點(diǎn)，即主要為“醫(yī)師未建議”、“不了解相關(guān)藥物療效、副作用及服用時(shí)間”或“自認(rèn)為好轉(zhuǎn)即停藥”等[9，15-18，21-23]，針對(duì)此類原因，應(yīng)進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生專業(yè)水平，切實(shí)執(zhí)行指南推薦要求，將IS及TIA病人納入規(guī)范化治療管理組，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，建立合理、有效的復(fù)診機(jī)制，強(qiáng)化對(duì)病人及家屬的健康宣教，以期提高IS長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防藥物治療依從性[32-33]。

另外，在我國(guó)存在部分高血壓及糖尿病病人不規(guī)律使用降壓、降糖藥物或以中藥替代，服用藥物后不監(jiān)測(cè)血壓、血糖等現(xiàn)象，對(duì)于此類病人啟動(dòng)規(guī)范的卒中單元治療，著重于對(duì)IS病人降壓、降糖的啟蒙，規(guī)范對(duì)病人藥物使用依從性的咨詢輔導(dǎo)，對(duì)后續(xù)的IS防治工作意義重大。目前國(guó)際上較為推薦他汀類藥物，可以調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊，有研究證明使用他汀類藥物可以起到神經(jīng)保護(hù)作用，但多數(shù)病人及家屬未充分認(rèn)識(shí)此類藥物的作用，且此類藥物多費(fèi)用昂貴，使用受到一定限制[16-18，31]。充分向病人及家屬宣傳藥物作用，同時(shí)合理修改此類藥物的醫(yī)療報(bào)銷制度，可以有效提高他汀類藥物的使用率。

我國(guó)為人口大國(guó)，缺血性卒中病人人口基數(shù)大，醫(yī)療資源有限，IS病人的長(zhǎng)期預(yù)后很大程度上取決于門診就診后?？漆t(yī)生的建議及病人的依從性，希望在后續(xù)的IS防治工作中進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，特別是針對(duì)農(nóng)村衛(wèi)生所及基層醫(yī)務(wù)工作者的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，使醫(yī)務(wù)人員不斷更新和掌握國(guó)內(nèi)外腦卒中二級(jí)預(yù)防藥物治療的相關(guān)新知識(shí)；加強(qiáng)對(duì)病人及家屬的健康宣教，提高其對(duì)使用抗血小板、抗凝及控制血壓、血糖、血脂藥物的正確認(rèn)識(shí)，以期改進(jìn)我國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防質(zhì)量，減少缺血性卒中及其相關(guān)事件復(fù)發(fā)率，提高腦梗死病人的生活質(zhì)量，以降低家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

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(本文編輯郭懷印)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：banban_308@126.com

引用信息：李羚.缺血性卒中二級(jí)預(yù)防用藥現(xiàn)狀分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(7)：823-825.

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