苗 洋，孫明月，陳水齡，阮 灝，李丹丹，殷惠軍

·綜述與進(jìn)展·

黃芪對血管舒縮狀態(tài)的雙向調(diào)節(jié)作用

苗 洋，孫明月，陳水齡，阮 灝，李丹丹，殷惠軍

黃芪為氣中圣藥，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)的補(bǔ)氣作用主要體現(xiàn)在對于血管的舒縮狀態(tài)具有調(diào)控作用，其中對血管的擴(kuò)張作用和利尿功能具有降壓效應(yīng)，其正性肌力作用具有升壓效應(yīng)。這種雙向調(diào)控效應(yīng)與黃芪在不同方劑中的劑量相關(guān)。

黃芪；血管舒縮；雙向調(diào)節(jié)

中藥黃芪為中醫(yī)臨床治療常用補(bǔ)氣藥，黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的根。主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、山西、黑龍江等地。春秋二季采挖，除去須根及根頭，曬干，切片，生用或蜜炙用。其藥性為甘，微溫。歸脾、肺經(jīng)。主要功效為補(bǔ)氣健脾，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利尿消腫，脫毒生肌?！侗静輩R言》中言黃芪為“補(bǔ)肺健脾，實(shí)衛(wèi)斂汗，驅(qū)風(fēng)運(yùn)毒之藥也”，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中言黃芪“能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷”。臨床常應(yīng)用于脾氣虛證，肺氣虛證，氣虛自汗，氣血虧虛，瘡瘍難潰難腐，或潰久難斂。此外，痹癥、中風(fēng)后遺癥等氣虛而至血滯、筋脈失養(yǎng)，癥見肌膚麻木或半身不遂者，亦常用本品補(bǔ)氣以行血[1]?，F(xiàn)代藥理學(xué)對黃芪的相關(guān)研究證實(shí)，黃芪含有多種活性成分，包括黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪總黃酮等[2]。目前認(rèn)為黃芪多糖的單糖種類主要包括 L-鼠李糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-木糖、D-核糖、L-核糖、D-半乳糖、D-葡萄糖和 D-甘露糖等[3]。黃芪皂苷包括黃芪總皂苷、黃芪甲苷和其他皂苷單體。黃芪總黃酮是黃芪的又一活性部位，主要包括毛蕊異黃酮、芒柄花素及其糖苷等成分[2]。除此之外，黃芪的其他成分還包括氨基酸、微量元素等。近年來，中藥黃芪對血管舒縮作用的研究受到越來越多的關(guān)注，黃芪在不同的條件下可能引起血管收縮或舒張，其中醫(yī)及西醫(yī)相關(guān)機(jī)制至今未被闡明，本文將就這一問題展開探究。

歷代名方對中藥黃芪的作用有詳細(xì)的闡述，從中可以發(fā)現(xiàn)其對血管舒縮的雙向作用主要與黃芪在方中的用量有關(guān)，例如清·王清任之補(bǔ)陽還五湯主治中風(fēng)之氣虛血瘀證，《醫(yī)林改錯》卷下：“此方治半身不遂，口眼渦斜，語言謇澀，口角流涎，下肢痿廢，小便頻數(shù)，遺尿不禁”。說明本方證由中風(fēng)之后正氣虧虛，氣虛血滯，脈絡(luò)瘀阻所致。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中對本方進(jìn)行了進(jìn)一步論述，其言：“爰立補(bǔ)陽還五湯，方中重用黃芪四兩，以峻補(bǔ)氣分，此即東垣主氣之說也。然王氏書中全未言脈象如何，若遇脈之虛而無力者，用其方原可見效；若其脈象實(shí)而有力，其人腦中多患充血，而復(fù)用黃芪之溫而升補(bǔ)者，以助其血愈上行，必至兇危立見，此故不可不慎也”。因此，從張錫純所言脈象中可以看出本方證以氣虛為本，血瘀為標(biāo)，即王清任所謂“因虛致瘀”。方中重用生黃芪四兩，補(bǔ)益元?dú)?，意在氣旺則血行，血瘀去則脈道自通。結(jié)合現(xiàn)代臨床常用于腦血管意外后遺癥，可能更符合缺血性中風(fēng)及腦出血恢復(fù)期或后遺癥期的治療用藥，高血壓是急性腦血管病發(fā)生發(fā)展最重要的獨(dú)立危險因素，臨床應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯，黃芪用量多在60 g～120 g，如此劑量，取黃芪補(bǔ)氣行血之意，氣行則血行，使病人全身中痙攣萎縮之血管擴(kuò)張，產(chǎn)生減輕全身循環(huán)壓力的作用，使血行更加通暢，輔以當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等活血藥，使瘀去新生，脈道通利，使全方達(dá)到降低血壓之效，共奏補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功。

近代關(guān)于黃芪降壓研究有大量的報(bào)道，張必祺等[4]研究發(fā)現(xiàn)黃芪對大鼠離體胸主動脈平滑肌具有舒張作用，其機(jī)制可能與阻斷血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的三磷酸肌醇敏感的鈣離子通道開放，抑制內(nèi)鈣的釋放有關(guān)。證實(shí)了黃芪對血管的擴(kuò)張作用。陳志奎等[5]研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用單味黃芪可以抑制自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血壓的進(jìn)一步升高，血壓呈比較明顯的下降趨勢，黃芪的這種藥理效應(yīng)與所給的藥物劑量也有一定的關(guān)系。在一定給藥范圍內(nèi)，隨著黃芪給藥量的增加，血壓下降的幅度逐漸增大。證實(shí)了黃芪對SHR大鼠確切的降壓作用。臨床研究中，張慧等[6]研究結(jié)果顯示黃芪顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片較單純應(yīng)用厄貝沙坦片能更好地控制高血壓腎病病人的血壓(P<0.05)，改善腎功能，降低尿微白蛋白、脂蛋白(a)和胱抑素 C水平。證實(shí)了黃芪單味中藥對血壓的降低作用?；谝陨险撌隹梢园l(fā)現(xiàn)，黃芪在中西醫(yī)臨床研究中都有明顯的降壓作用。

再如金·李東垣之當(dāng)歸補(bǔ)血湯主治血虛陽浮發(fā)熱證，《內(nèi)外傷辨惑論》卷中：“治肌熱，燥熱，口渴引飲，目赤面紅，晝夜不息，其脈洪大而虛，重按全無?！薄秲?nèi)經(jīng)》曰：“脈虛血虛”，又云：“血虛發(fā)熱證象白虎，惟脈不長實(shí)有辯耳，誤服白虎湯必死。此病得之于饑?yán)谝邸?。說明本方證由勞倦內(nèi)傷，血虛氣弱，陽氣浮越所致。明·吳昆在《醫(yī)方考》中又言：“此證純象傷寒白虎湯之證，但脈大而虛，非大而長，為可辨耳”。《內(nèi)經(jīng)》所謂脈虛血虛是也。當(dāng)歸味厚，為陰中之陰，故能養(yǎng)血；而黃芪則味甘補(bǔ)氣者也，今黃芪多于當(dāng)歸數(shù)倍，而曰補(bǔ)血湯者，有形之血不能速生，生于無形之氣故也?！秲?nèi)經(jīng)》曰“陽生陰長，是之謂爾”。通過以上論述發(fā)現(xiàn)，脈洪大而虛，重按無力，是血虛氣弱，陽氣浮越之象，是血虛發(fā)熱的辨證關(guān)鍵，也是本證與白虎湯證的主要鑒別點(diǎn)之一?；谥嗅t(yī)異病同治的理論基礎(chǔ)，本方亦可治療婦人經(jīng)期、產(chǎn)后血虛發(fā)熱頭痛，或瘡瘍潰后，久不愈合等證型為血虛氣弱者。方中以黃芪為君，一則補(bǔ)氣以專固肌表，符合“有形之血不能速生，無形之氣所當(dāng)急固”之意，二則用黃芪大補(bǔ)脾肺之氣，氣旺則有形之血自生。結(jié)合現(xiàn)代臨床常用于婦人經(jīng)期、產(chǎn)后發(fā)熱等屬血虛陽浮者，以及各種貧血、過敏性紫癜等屬血虛氣弱者。上述疾病病人常出現(xiàn)低血壓等癥，臨床中應(yīng)用當(dāng)歸補(bǔ)血湯，黃芪常用30 g左右，一則固表，減輕肌熱面赤，煩渴欲飲，二則補(bǔ)氣生血，使洪大之脈道恢復(fù)正常，即全身血容量不足時，有收縮血管，維持循環(huán)血量的作用；同時氣旺血生，循環(huán)血量逐步恢復(fù)，病人脈虛之證定會改善，配以少量當(dāng)歸養(yǎng)血和營，有陽生陰長之意，達(dá)氣旺血生熱退之功。

近代關(guān)于黃芪升壓的研究也不在少數(shù)，現(xiàn)已有研究分離并證明黃芪皂甙Ⅳ是黃芪正性肌力作用的有效成分，且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂甙Ⅳ不但對正常及心功能受抑制的大鼠左心室具有正性肌力作用，且對收縮和舒張功能均有改善作用，而不增加心肌耗氧量[7]，從而表現(xiàn)為心臟收縮幅度增大，心排出量增多，達(dá)到升高血壓的效果。洪纓等[8]的研究證明對于結(jié)扎腹主動脈造成的大鼠慢性心衰模型，黃芪注射液可以增強(qiáng)心衰大鼠的心臟收縮功能。證實(shí)了黃芪對大鼠的強(qiáng)心作用。臨床研究中，薛芳榮等[9]用心阻抗圖監(jiān)測黃芪注射液治療冠心病并心臟收縮功能不全病人，結(jié)果表明黃芪治療后使心絞痛、胸悶癥狀明顯緩解，且增加心臟搏出量和提高左室射血分?jǐn)?shù)。王紀(jì)明等[10]應(yīng)用西藥與黃芪注射液合用治療病毒性心肌炎，均取得了較好療效。對病毒性心肌炎后心律失常及心功能不全，黃芪也有很好療效。陳細(xì)明[11]用黃芪桂枝五物湯加味治療25例原發(fā)性低血壓，總有效率為96%，療效滿意。以上研究證實(shí)黃芪在臨床應(yīng)用中的升壓作用。

上述研究闡述了黃芪在臨床中的不同應(yīng)用，而黃芪對血管的舒縮作用的相關(guān)機(jī)制值得進(jìn)一步探究。綜合近幾年研究發(fā)現(xiàn)，黃芪降血壓的作用主要通過以下幾個方面實(shí)現(xiàn)。

1 對血管的擴(kuò)張作用

研究結(jié)果表明：黃芪具有明顯的擴(kuò)張外周血管、冠狀血管、腸血管和腎血管的作用，還可以改善微循環(huán)，降低外周阻力，從而達(dá)到降低血壓的效果[12]。其機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

1.1 促進(jìn)一氧化氮(NO)的合成 一氧化氮是內(nèi)源性血管舒張因子，臨床報(bào)道[13]，黃芪能使 NO 含量增多，血管舒張，局部血流量增加。離體研究顯示，黃芪甲苷能刺激受損的血管內(nèi)皮，使NO 水平增加[14]，NO通過一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞功能，使血管舒張，達(dá)到降壓的作用。

1.2 促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)的合成 前列環(huán)素也是一種重要的血管舒張因子，王雪婷等[15]的研究證實(shí)，在血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，1 mg/L和10 mg/L濃度的黃芪單體毛蕊異黃酮都可以促進(jìn)細(xì)胞中PGI2的合成，其含量升高可以激活腺苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，并通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制舒張血管從而降低血壓。

1.3 抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)的合成 內(nèi)皮素的生物學(xué)效應(yīng)是經(jīng)其膜受體ETA和 ETB介導(dǎo)的，是一種強(qiáng)血管收縮因子。在高血壓大鼠的離體研究中顯示，長期給予黃芪皂苷甲能劑量依賴性的改善 ET-1 誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性收縮，并使血管最大收縮反應(yīng)和敏感性均顯著升高，其作用與其下調(diào) ETA受體和 ETB受體蛋白水平，使胸主動脈組織 ET-1 含量下降有關(guān)[16]。因此，對ET-1的合成的抑制會使血管舒張從而降低血壓。

1.4 抑制AngⅡ的合成 血管緊張素Ⅱ是已知最強(qiáng)的縮血管活性物質(zhì)之一。裴芳等[17]的研究證實(shí)黃芪口服液灌胃可以顯著抑制AngⅡ引起的血壓升高和血管重塑，起到相當(dāng)于氯沙坦一半的效果。其機(jī)制可能是通過上調(diào) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)和下調(diào) AT1R，進(jìn)而影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而降低血壓。

1.5 降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載 有研究結(jié)果表明：高血壓病人存在細(xì)胞膜鈣離子運(yùn)轉(zhuǎn)障礙及細(xì)胞內(nèi)鈣超載，主要表現(xiàn)為鈣離子內(nèi)流速率的增大和三磷酸腺苷(ATP)的依賴性，還有鈣調(diào)節(jié)蛋白激活的鈣離子外向轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子維持在較高水平，導(dǎo)致鈣超載，從而使血管張力增加，周圍阻力升高而導(dǎo)致高血壓[18]。盧振等[19]報(bào)道，大劑量黃芪可降低自發(fā)性高血壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞鈣離子水平，從而減少血管平滑肌中的鈣超載，改善血管硬化，其可能機(jī)制為大劑量黃芪注射液降低血管平滑肌的鈣通道功能，尤其是鈣離子-三磷酸腺苷酶的功能。

2 利尿作用

黃芪具有明顯的利尿作用，以達(dá)降壓之效。小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃芪具有利尿作用，其利尿的主要機(jī)制應(yīng)該與增加 Na+、Cl-排出量和競爭性抑制 Na+-K+-ATP 酶活力有關(guān)，主要物質(zhì)基礎(chǔ)為乙酸乙酯組分和正丁醇組分[20]。李森等[21]發(fā)現(xiàn)茯苓、豬苓、黃芪3味中藥均有顯著的利尿作用。以上研究證實(shí)了黃芪的利尿作用。

黃芪升血壓的作用主要通過以下幾個方面：目前認(rèn)為黃芪的升高血壓機(jī)制是改善心功能，增加心搏出量，達(dá)到明確的強(qiáng)心作用。

3 類洋地黃類正性肌力作用

王奇玲等[22]研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷能使培養(yǎng)鼠心肌細(xì)胞靜息電位減小9.3 mV，這與心肌細(xì)胞靜息電位中約有10 mV來自Na+-K+-ATP酶的報(bào)道完全吻合，提示黃芪皂苷有強(qiáng)心苷作用，可能是抑制Na+-K+-ATP酶而實(shí)現(xiàn)其強(qiáng)心作用，與類洋地黃類正性肌力作用相類似。其機(jī)制主要是強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致鈉泵失靈，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，心肌的收縮加強(qiáng)。

4 非洋地黃類正性肌力作用

4.1 提高心肌細(xì)胞cAMP的含量 心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量升高，進(jìn)而激活依賴cAMP的蛋白激酶，鈣通道膜蛋白磷酸化，使鈣離子內(nèi)流增加，同時增加肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子的釋放，從而加強(qiáng)心肌細(xì)胞的興奮收縮耦聯(lián)活動，增強(qiáng)心肌收縮力，達(dá)到升高血壓的作用。在大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)注射黃芪總皂甙能夠增加缺血心肌組織中cAMP含量，從而產(chǎn)生正性肌力作用[23]。

4.2 增加心肌β受體數(shù)目 β受體參與維持正常心臟功能，黃芪注射液可使小鼠心肌細(xì)胞膜上β受體數(shù)目(βmxa)與親和力值(Kd)明顯增高，從而引起心肌收縮、心率加快、心輸出量增加[24]。因此通過對心肌β受體的調(diào)節(jié)可以被認(rèn)為是黃芪升高血壓的作用的機(jī)制之一。

5 其他作用

黃芪還能提高心肌、血管的抗氧化能力，清除氧自由基。黃芪可以有效降低阿霉素的心臟毒性，降低丙二醛的生成，升高谷胱甘肽含量和保護(hù)超氧化物歧化酶活性等有關(guān)，從而增加內(nèi)源性活性氧自由基清除系統(tǒng)的功能[25]。此外，黃芪對動脈粥樣硬化的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有一定的保護(hù)作用。用高脂飼料和免疫損傷致動脈粥樣硬化的家兔經(jīng)黃芪多糖腹腔注射50 d后，可以明顯降低丙二醛、內(nèi)皮素，并升高一氧化氮、超氧化物歧化酶及總抗氧化能力[26]。在大鼠心肌缺血-再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，黃芪總黃酮則主要通過抑制自由基的生成和清除氧自由基作用發(fā)揮正性肌力作用[23]。以上研究證實(shí)了黃芪還可以通過改善心功能達(dá)到強(qiáng)心作用。

綜上所述，黃芪作為傳統(tǒng)中藥在臨床治療中展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景。在中醫(yī)治療中，黃芪對血壓的作用還受到炮制工藝、配伍等的影響，另外還需要在治療中始終遵循辨證論治的原則，其在補(bǔ)陽還五湯中的使用多見于中風(fēng)之氣虛血瘀證，在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中應(yīng)適用于血虛為主的證候，只有把握了病人的疾病與證候，才能有更好的治療效果，而在實(shí)驗(yàn)研究與西醫(yī)臨床應(yīng)用中提示我們，黃芪對血壓調(diào)節(jié)的雙向作用是毋庸置疑的，而臨床中黃芪相關(guān)的制劑聯(lián)合西藥常規(guī)治療往往能顯示出更好地治療效果，值得進(jìn)一步研究、開發(fā)與推廣。

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(本文編輯郭懷印)

國家自然基金面上項(xiàng)目(No.81173584)

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100193)

殷惠軍，E-mail：miaoyangtcm@163.com

R329 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.012

1672-1349(2017)07-0809-04

2016-12-02)

引用信息：苗洋，孫明月，陳水齡，等.黃芪對血管舒縮狀態(tài)的雙向調(diào)節(jié)作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(7)：809-812.