祝軻，王江濤

臨床研究

小嬰兒巨細(xì)胞病毒感染臨床診治分析

祝軻，王江濤

目的 觀察小嬰兒巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的臨床特點(diǎn)及診治情況。方法 2014年10月至2016年10月鄭州市兒童醫(yī)院小嬰兒科收治住院的CMV感染患兒72例。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清CMV-IgM陽(yáng)性，進(jìn)一步行PCR熒光探針法檢測(cè)患兒血漿CMV-DNA-PCR量高于正常者。72例患兒均給予更昔洛韋治療，治療分為誘導(dǎo)治療及維持治療。進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、胸片、頭顱CT、腦干聽覺誘發(fā)電位、超聲等檢查，同時(shí)檢測(cè)母親乳汁CMV-DNA-PCR，并對(duì)其臨床表現(xiàn)、診治情況進(jìn)行分析。結(jié)果 72例患兒中臨床表現(xiàn)為嬰兒肝炎45例，高膽紅素血癥35例，肺炎31例，腦損傷18例，腦干聽覺誘發(fā)電位異常9例，營(yíng)養(yǎng)不良6例，先天性心臟病5例，遺傳性代謝病3例。60例純母乳喂養(yǎng)患兒中母親乳汁CMV-DNA-PCR高于正常者45例。治療后好轉(zhuǎn)或治愈65例，放棄治療7例。結(jié)論 小嬰兒易發(fā)生CMV感染，其臨床表現(xiàn)多樣，以肝膽系統(tǒng)異常最多見。對(duì)于確診CMV感染的患兒，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)患兒母親乳汁CMV-DNA-PCR并進(jìn)行早期干預(yù)。經(jīng)更昔洛韋抗病毒治療大多數(shù)病例預(yù)后良好，及早進(jìn)行診斷和治療有利于改善預(yù)后。

巨細(xì)胞病毒感染； 臨床特點(diǎn)； 診斷和治療； 嬰兒

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)屬DNA病毒大類中的皰疹病毒科，種類很多，各具宿主特異性，人類感染只由人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)引起。HCMV在我國(guó)極其廣泛，一般人群HCMV抗體陽(yáng)性率為86%～96%，孕婦95%左右，嬰幼兒期為60%～80%，原發(fā)感染多發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期。HCMV具有潛伏-活化的生物學(xué)特性，一旦感染，將持續(xù)終身[1]。嬰幼兒CMV感染發(fā)病率越來越高，其臨床表現(xiàn)多樣化且無特征性，往往表現(xiàn)為多臟器、多系統(tǒng)受累。在美國(guó)，每年有20 000～40 000名感染該病毒后存活的新生兒出現(xiàn)了身體畸形、運(yùn)動(dòng)障礙、智力下降等不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀[2]，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，給家庭與社會(huì)帶來了巨大的生活及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然HCMV感染發(fā)生率較高，且常導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但大多數(shù)人(包括臨床醫(yī)師)對(duì)HCMV感染仍然很陌生。有一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，公眾對(duì)HCMV的認(rèn)知和關(guān)注極低，僅7%的男性和13%的女性聽說過HCMV感染[3]。為進(jìn)一步了解嬰幼兒CMV感染的臨床特點(diǎn)及治療與轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)將2014年10月至2016年10月在本科確診并住院治療的72例CMV感染病例資料進(jìn)行分析，以期提高人們的重視，減少HCMV感染的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2014年10月至2016年10月鄭州市兒童醫(yī)院小嬰兒科收治住院的CMV感染患兒72例，其中男40例，女32例；入院年齡29 d至6個(gè)月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)CMV感染者；(2)年齡≤6個(gè)月；(3)患兒家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 血清CMV-IgM陽(yáng)性但血漿CMV-DNA-PCR量低于正常者。

1.4 檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(TORCH試劑盒：德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)研發(fā)有限公司剛地弓形蟲IgM抗體檢測(cè)試劑盒)檢測(cè)患兒血清CMV-IgM陽(yáng)性，進(jìn)一步行PCR熒光探針法(HCMV核酸定量試劑盒：中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)檢測(cè)患兒血漿CMV-DNA-PCR量高于正常者。

1.5 治療方法 72例患兒均給予更昔洛韋治療，治療分為誘導(dǎo)治療及維持治療。誘導(dǎo)治療：5 mg/kg(靜脈滴注>1 h)，每日2次，共2～3周；維持治療：5 mg/kg，每日1次，連續(xù)5～7 d，總療程3～4周。重癥者加用靜脈注射人免疫球蛋白支持治療，同時(shí)輔以護(hù)肝對(duì)癥治療，伴肺炎抗生素按療程應(yīng)用。

1.6 觀察指標(biāo) 血常規(guī)、肝腎功能、胸片、頭顱CT、腦干聽覺誘發(fā)電位、超聲等檢查，同時(shí)檢測(cè)母親乳汁CMV-DNA-PCR，并對(duì)其臨床表現(xiàn)、診治情況進(jìn)行分析。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈：臨床癥狀、體征消失和血清CMV-IgM陰轉(zhuǎn)或血漿CMV-DNA-PCR恢復(fù)正常；(2)好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，血清CMV-IgM陰轉(zhuǎn)或血漿CMV-DNA-PCR明顯下降；(3)無效：臨床癥狀、體征無改善，血清CMV-IgM仍陽(yáng)性或血漿CMV-DNA-PCR無明顯變化[1]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 嬰兒肝炎45例，高膽紅素血癥35例，肺炎31例，腦損傷18例，腦干聽覺誘發(fā)電位異常9例，營(yíng)養(yǎng)不良6例，先天性心臟病5例，遺傳性代謝病3例。60例患兒系純母乳喂養(yǎng)，患兒母親乳汁CMV-DNA-PCR高于正常者45例。

2.2 治療轉(zhuǎn)歸 65例好轉(zhuǎn)或治愈出院，7例患兒治療效果欠佳放棄治療。

3 討論

CMV感染是CMV侵入人體，在人體細(xì)胞內(nèi)增殖，同時(shí)造成組織病變。CMV一旦侵入到人體，就會(huì)長(zhǎng)期地潛伏于患者的體內(nèi)，當(dāng)患者的機(jī)體免疫力低下時(shí)，特別是嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，感染CMV后容易出現(xiàn)癥狀。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，嚴(yán)重程度不同，其侵害力與所侵犯器官、機(jī)體的免疫狀態(tài)及宿主年齡有關(guān)[4-5]。本組資料顯示，6個(gè)月以下小嬰兒易發(fā)生CMV感染，且男性多于女性。小嬰兒CMV感染臨床表現(xiàn)多樣，以嬰兒肝膽系統(tǒng)異常最多見，其次是呼吸系統(tǒng)受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致腦發(fā)育異常、聽神經(jīng)受損等，少數(shù)病例可伴發(fā)其他畸形，甚至多發(fā)畸形。肝膽系統(tǒng)是CMV感染的主要靶器官，其發(fā)病機(jī)制可能是由于CMV具有親肝性，當(dāng)CMV感染機(jī)體后，入肝細(xì)胞造成細(xì)胞變性、壞死，胞漿內(nèi)膽汁淤積，膽管增生、纖維化，同時(shí)還侵犯膽管上皮細(xì)胞，使其發(fā)生病變，膽管周圍纖維變性，膽管逐漸狹窄或閉鎖，最終造成膽汁排泄通路梗阻而發(fā)展為后天性膽道閉鎖及膽汁淤積性肝硬化。本組資料顯示，多數(shù)患兒系純母乳喂養(yǎng)，患兒母親乳汁CMV-DNA-PCR檢出高于正常者多達(dá)45例。左江成等[6]報(bào)道母乳CMV-DNA陽(yáng)性的嬰兒CMV-DNA陽(yáng)性率為52.5%，母乳CMV-DNA陰性的嬰兒CMV-DNA陽(yáng)性率為34.9%，母乳期CMV的再激活具有很高的發(fā)生率，并能通過母乳傳染給嬰幼兒，并隨著喂養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而使嬰兒的感染率風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于確診CMV感染的患兒，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)患兒母親乳汁CMV-DNA-PCR，若其拷貝數(shù)高于正常，建議進(jìn)行早期干預(yù)，可將其乳汁在-20 ℃冰箱中凍存24 h以上，可明顯降低HCMV的傳染性，再用巴士滅菌法，加熱62.5 ℃約30 s，即可消除病毒感染性[7]。

目前臨床上用于治療HCMV感染的一線藥物仍僅局限于更昔洛韋等，但劑量相關(guān)性毒性及耐藥性又進(jìn)一步限制了其應(yīng)用。更昔洛韋是一種廣譜的抗DNA病毒藥物，臨床顯示近期有一定的療效，已被推薦為治療嬰兒CMV感染的首選[8]。其在體內(nèi)作用于病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒作用，通常用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷患兒的CMV感染[9-10]，但其存在著骨髓抑制、神經(jīng)毒性、致畸、生殖毒性及肝腎功能損害等不良反應(yīng)，并出現(xiàn)了耐藥菌株，臨床不宜長(zhǎng)期使用，所以在用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能。其治療分為誘導(dǎo)治療及維持治療。但該藥只能抑制產(chǎn)毒性感染，卻不能徹底消滅病毒而治愈，治療后患兒排毒明顯減少，但停藥后不久不少患兒又恢復(fù)排毒，故應(yīng)囑患兒定期復(fù)查血CMV-PCR。本組72例CMV感染患兒均給予更昔洛韋治療，只完成誘導(dǎo)治療的患兒26例，余46例完成誘導(dǎo)及維持治療，65例治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或治愈，7例患兒治療效果欠佳放棄治療，總治愈好轉(zhuǎn)率90.28%，且治療過程中未見明顯的藥物不良反應(yīng)。本組患兒經(jīng)更昔洛韋治療后多數(shù)病例預(yù)后良好，故及早進(jìn)行診斷和抗病毒治療有利于改善預(yù)后。

總之，小嬰兒易發(fā)生CMV感染，CMV感染臨床表現(xiàn)多種多樣，肝膽是主要靶器官之一，除此之外還可以侵犯呼吸、神經(jīng)等系統(tǒng)以及先天性發(fā)育異常等，嚴(yán)重者危及生命，更昔洛韋被認(rèn)為目前行之有效的抗CMV藥物。加強(qiáng)母嬰CMV感染防治有利于優(yōu)生優(yōu)育，故應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)女性在孕前進(jìn)行HCMV抗體篩查，特別是易感此病毒女性(生活條件低下、從事特定職業(yè))[11]，確定其血清中病毒抗體情況，以了解CMV感染的具體狀況，從而指導(dǎo)其選擇最佳的懷孕時(shí)期。對(duì)懷孕婦女及新生兒進(jìn)行常規(guī)的HCMV感染篩查，為早期干預(yù)做好準(zhǔn)備。兒科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低致殘率和致死率。

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(本文編輯：劉穎)

Clinical diagnosis and treatment of infants with CMV infection

ZHUKe，WANGJiangtao.

Medicalcareunit,Children′sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450000，China

Objective To observe the clinical characteristics,diagnosis and treatment of infantile cytomegalovirus(CMV)infection.Methods From Oct.2014 to Oct.2016,72 children with CMV infection were admitted to the Infant Department of Zhengzhou Children′s Hospital.Serum CMV-IgM was detected by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),and the children whose level of CMV-DNA-PCR was higher than that of normal group by PCR fluorescent probe were found. The 72 cases of children were given ganciclovir treatment, and the treatment was divided into induction therapy and maintenance therapy. The following examinations were performed: routine blood test, liver and kidney function, chest X-ray, cerebral CT, brainstem auditory evoked potential and ultrasonography. Meanwhile, the CMV-DNA-PCR of mothers were detected, and its clinical manifestations and diagnosis and treatment were analyzed.Results The clinical manifestations included infantile hepatitis in 45 cases, hyperbilirubinemia in 35 cases, pneumonia in 31 cases, brain injury in 18 cases, brainstem auditory evoked potential abnormality in 9 cases, malnutrition in 6 cases, congenital heart disease in 5 cases and hereditary metabolic diseases in 3 cases. The milk CMV-DNA-PCR of 45 mothers was higher in the 60 mothers of breast feeding. Totally 65 cases were improved or cured after treatment, and 7 cases gave up treatment.Conclusion Small infants are prone to CMV infection, and the clinical manifestations are various, with hepatobiliary system abnormalities most common. For children diagnosed with CMV infection, CMV-DNA-PCR of mother's milk should be detected simultaneously and early intervention should be performed. Ganciclovir antiviral treatment produces good prognosis in most cases, and early diagnosis and treatment is helpful to improve the prognosis.

Cytomegalovirus infection； Clinical features； Diagnosis and treatment； Baby

450000 鄭州，鄭州市兒童醫(yī)院小嬰兒科

祝軻(1984-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。研究方向：新生兒相關(guān)疾病的診治

王江濤，E-mail：wangjiangtao917@126.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.01.016

R725

A

1674-3865(2017)01-0052-03

2016-11-14)