蔣刈戴樸韓東一

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

2福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)系、福建省立醫(yī)院耳鼻咽喉科（福州350001）

·綜述·

單核苷酸多態(tài)性在人類基因組學(xué)發(fā)展中的應(yīng)用

蔣刈1，2戴樸1韓東一1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

2福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)系、福建省立醫(yī)院耳鼻咽喉科（福州350001）

第三代基因組遺傳標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性（SNP）目前是與分子標(biāo)記有關(guān)領(lǐng)域研究的焦點(diǎn)。通過(guò)連鎖分析或關(guān)聯(lián)研究方法，單核苷酸多態(tài)性應(yīng)用于生物的起源、進(jìn)化及遷移等群體遺傳學(xué)研究、疾病相關(guān)致病或易感基因研究和個(gè)體化藥物治療等諸多領(lǐng)域。隨著檢測(cè)和分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，SNPs作為生物信息學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，將成為人類基因組研究計(jì)劃走向?qū)嶋H應(yīng)用的重要步驟。

單核苷酸多態(tài)性；基因組學(xué)；連鎖分析；關(guān)聯(lián)分析

Thiswork was supported by National Key Research and Development Program of China(2016YFC1000700,2016YFC1000704), State Key Program of NationalNatural Science Foundation of China(81230020),Fujian Medical Innovation Project(2016-CX-5).

Theauthorshave declared thatno competing interestsexist.

1 SNPs基本特性

SNPs作為第三代遺傳標(biāo)記，被廣泛應(yīng)用于生物的起源、進(jìn)化及遷移等群體遺傳學(xué)研究、疾病相關(guān)致病或易感基因研究和個(gè)體化藥物治療等諸多領(lǐng)域，成為與分子標(biāo)記有關(guān)的各領(lǐng)域研究焦點(diǎn)，與其基本特性密切相關(guān)：

1.1高密度：人類基因組中平均每500～1000個(gè)堿基對(duì)中存在1個(gè)SNP，截至2016年11月07日，db?SNP數(shù)據(jù)庫(kù)已列出人類的4,578,850個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，其廣泛存在能夠?yàn)槿魏我环N待研究的目的基因提供一系列標(biāo)記以進(jìn)行分析[11，12]。

1.2高保守：與STRs等多態(tài)性標(biāo)記相比，SNPs具有更高的遺傳穩(wěn)定性。STR的突變率為10-3[13]，特別是帶有較長(zhǎng)重復(fù)結(jié)構(gòu)的STR更不穩(wěn)定，SNPs的突變率很低，大約是10-8[14]，遠(yuǎn)低于STR的突變率。按照基因中SNPs的位置，可分為基因編碼區(qū)SNPs（Coding-region SNPs，cSNPs）、基因周邊SNPs（Peri?genic SNPs，pSNPs）以及基因間SNPs（Intergenic SNPs，iSNPs）等三類。大多數(shù)SNPs對(duì)個(gè)體的表型沒(méi)有影響：比如位于基因組非編碼區(qū)的SNPs；或者有些SNPs雖然位于基因組編碼區(qū)，但是其堿基改變并不影響翻譯后氨基酸的表達(dá)和蛋白結(jié)構(gòu)。部分SNPs對(duì)個(gè)體有不同程度影響：比如位于基因啟動(dòng)子中的SNPs，其堿基改變會(huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄活性的改變，增加或者減少蛋白表達(dá)量，從而影響其生物學(xué)活性；部分位于蛋白質(zhì)編碼區(qū)的SNPs，翻譯后改變關(guān)鍵功能區(qū)域的氨基酸序列，從而影響蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致特定環(huán)境或條件下疾病的發(fā)生[15]。

1.3易分型：SNPs是二等位基因（biallelic），一般只由兩種堿基組成。SNPs表現(xiàn)的單個(gè)堿基的變異可由單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換（transition）或顛換（transversion）引起，通常不包括堿基的插入和缺失[16]。在基因組篩選中SNP往往只需+/-的分析，易于基因分型及等位基因頻率計(jì)算，同時(shí)也利于自動(dòng)化快速檢測(cè)。

2 SNPs遺傳分析方法

遺傳學(xué)統(tǒng)計(jì)方法中最常用方法有兩種：連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究[17]，兩者均是以分析致病基因與相鄰堿基變異共分離為目的，通過(guò)在同一條染色體上設(shè)計(jì)系列SNPs作為待檢測(cè)標(biāo)記，研究潛在致病基因與系列SNPs之間的關(guān)系，來(lái)判斷系列SNPs是否一起與潛在致病基因由父代遺傳給子代。在一條染色體區(qū)域中，系列相關(guān)聯(lián)的SNPs集合形成一個(gè)單倍型（Haplotype）。

2.1連鎖分析

在各方的努力下，水科學(xué)方面的工作在中國(guó)漸見(jiàn)雛形。這主要得益于一批德高望重的科學(xué)家的支持，我很感動(dòng)。由于這是很前沿的研究，發(fā)達(dá)國(guó)家都還沒(méi)有重大計(jì)劃，所以我們無(wú)法參照，缺乏可借鑒的經(jīng)驗(yàn)，需要自己一步步探索。水科學(xué)對(duì)中國(guó)的意義又特別重大，因此早晚會(huì)成為一個(gè)主流科學(xué)，這已成為這個(gè)領(lǐng)域更多研究者的共識(shí)。

連鎖分析（Linkage analysis）方法：是家系遺傳學(xué)研究的一種方法，以連鎖原理為基礎(chǔ)，通過(guò)鑒定一個(gè)家系中經(jīng)多代傳遞后仍存在的同一染色體上系列遺傳標(biāo)記（SNPs），檢測(cè)在這個(gè)家系中系列遺傳標(biāo)記與疾病的傳遞是否相關(guān)。連鎖分析特別適合于單基因疾病的遺傳研究，應(yīng)用于復(fù)雜疾病的研究還有很大局限性。

2.2關(guān)聯(lián)研究

關(guān)聯(lián)研究（Association analysis）方法：是群體遺傳學(xué)分析方法的一種，以重組和連鎖不平衡為基礎(chǔ)，用于檢測(cè)無(wú)親緣關(guān)系群體中，某種疾病和待檢測(cè)標(biāo)記（SNP）的相關(guān)性的研究方法[18]。理論上，在隨機(jī)交配的群體中，疾病基因的相關(guān)基因片段區(qū)域非常小，通過(guò)多代的傳遞，重組可能使突變與最初單倍型中的SNPs分離開(kāi)，部分SNPs與突變組成新的單倍型傳遞很多代，這種SNPs與突變形成的非隨機(jī)關(guān)聯(lián)就是連鎖不平衡。連鎖不平衡相對(duì)于連鎖分析更易檢出相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率小于5.0%的微效基因，相比于單基因遺傳模式更適合于多基因遺傳模式遺傳研究。為了避免人群混雜和基因重組對(duì)統(tǒng)計(jì)分析的影響，關(guān)聯(lián)研究需要在正確的群體分層的條件下，選取與目的基因距離1CM遺傳單位內(nèi)一定等位基因頻率的系列SNPs，進(jìn)行顯著性差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。SNPs與疾病關(guān)聯(lián)的原因有兩種：一是致病基因與SNPs存在很強(qiáng)的連鎖不平衡；另一原因是SNPs本身與疾病的發(fā)生有關(guān)。

3 SNPs檢測(cè)方法

SNPs的檢測(cè)技術(shù)主要?jiǎng)澐譃閭鹘y(tǒng)經(jīng)典檢測(cè)時(shí)代和高通量檢測(cè)時(shí)代[19]。傳統(tǒng)經(jīng)典檢測(cè)技術(shù)主要是基于單鏈或者雙鏈結(jié)構(gòu)構(gòu)象改變進(jìn)行凝膠電泳檢測(cè)的技術(shù)，包括限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(RFLP)、等位基因特異聚合酶鏈反應(yīng)分析(AS-PCR)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP)、變性梯度凝膠電泳分析(DGGE)等，這些技術(shù)不能進(jìn)行自動(dòng)化檢測(cè)，只能進(jìn)行小規(guī)模的SNP分型測(cè)試，目前已不作為常規(guī)檢測(cè)方法。高通量SNP分型技術(shù)已廣泛運(yùn)用于臨床及科研[20-23]，按其技術(shù)原理可分為：基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(Fluorescence resonance energy trans?fer,FRET)（例如Taqman），基于DNA聚合酶的微測(cè)序引物延伸法（例如SNaPshot、Mass Array），基于核酸雜交（例如基因芯片、高分辨率熔解曲線分析（HRM）法），基于結(jié)構(gòu)構(gòu)象（例如HRM）等。以下對(duì)這些技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行分別描述：

3.1實(shí)時(shí)熒光PCR分析法（TaqMan探針?lè)ǎ?/p>

針對(duì)染色體上的不同SNP位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)PCR引物和熒光TaqMan探針，探針的5’-端和3’-端分別標(biāo)記一個(gè)報(bào)告熒光基團(tuán)和一個(gè)淬滅熒光基團(tuán)。在PCR擴(kuò)增中，與靶序列完全匹配的探針被核酸外切酶切割，從探針上切割下來(lái)5’-端報(bào)告基團(tuán)遠(yuǎn)離淬滅基團(tuán)，釋放熒光信號(hào)，利用多通道熒光PCR儀進(jìn)行檢測(cè)，可以判讀SNP的基因型。通常用于少量SNP位點(diǎn)分析，因設(shè)計(jì)探針捕獲已知SNP，不能同時(shí)發(fā)現(xiàn)未知位點(diǎn)信息。

3.2 SNaPshot法

該技術(shù)基于單堿基延伸原理。設(shè)計(jì)5’-端堿基緊挨SNPs位點(diǎn)的引物，通過(guò)多重PCR反應(yīng)體系擴(kuò)增獲得帶有SNPs位點(diǎn)的PCR產(chǎn)物，在DNA聚合酶、四種熒光標(biāo)記標(biāo)記ddNTP和PCR產(chǎn)物模板的反應(yīng)體系中，進(jìn)行單個(gè)堿基延伸。通過(guò)單堿基延伸擴(kuò)增后產(chǎn)生帶有熒光標(biāo)記的產(chǎn)物，經(jīng)測(cè)序儀檢測(cè)后，根據(jù)熒光的顏色可判讀SNPs堿基種類，確定其基因型。通常用于10-30個(gè)SNPs位點(diǎn)分析。

3.3飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF）和MassArray法

質(zhì)譜分析法主要是通過(guò)對(duì)樣品的離子質(zhì)荷比進(jìn)行分析從而實(shí)現(xiàn)對(duì)樣品定性和定量的檢測(cè)方法。飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF）技術(shù)是在真空管中對(duì)待測(cè)樣本與芯片基質(zhì)共結(jié)晶體進(jìn)行瞬時(shí)納秒(10-9s)強(qiáng)激光激發(fā)，待測(cè)樣本的核酸分子解吸附成為單電荷離子，其在電場(chǎng)中飛行時(shí)間與離子質(zhì)量成反比，通過(guò)檢測(cè)核酸分子在真空管中的飛行時(shí)間可以獲得待測(cè)樣本精確分子量，該檢測(cè)方法檢測(cè)通量大、周期短、靈活性強(qiáng)，性價(jià)比高。

MassArray分子量陣列技術(shù)將基質(zhì)輔助激光吸收/離子飛行時(shí)間(MALDI-TOF)質(zhì)譜分析與單堿基延伸技術(shù)相結(jié)合，首先通過(guò)PCR擴(kuò)增出含有SNPs位點(diǎn)的一段DNA序列，用SAP酶純化，單堿基延伸引物延伸，探針在SNPs位點(diǎn)處僅延伸一個(gè)堿基。同時(shí)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOFMS)檢測(cè)延伸產(chǎn)物與未延伸引物間的分子量差異，確定該點(diǎn)處堿基。基于MassArray平臺(tái)的技術(shù)可以設(shè)計(jì)最高達(dá)40重的PCR反應(yīng)，可以根據(jù)需求個(gè)性化設(shè)計(jì)SNPs位點(diǎn)，完成批量樣本的同時(shí)檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)靈活，基因型檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性高。

3.4高分辨率熔解曲線分析（HRM）法

基于每條DNA序列都有其特定的熔解曲線和熔解溫度原理，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)升溫過(guò)程中雙鏈DNA解鏈成單鏈DNA分子、熒光染料與雙鏈DNA脫離時(shí)檢測(cè)體系內(nèi)的熒光信號(hào)。熒光信號(hào)值隨著溫度變化形成由強(qiáng)到弱的溶解曲線。不同片段大小及堿基序列的DNA形成獨(dú)特的熔解曲線外形。SNP位點(diǎn)的雜合狀態(tài)或者甲基化程度等都會(huì)影響熔解溫度和溶解曲線，能夠有效區(qū)分不同SNP位點(diǎn)基因型。同時(shí)該檢測(cè)方法無(wú)需設(shè)計(jì)特異性探針，在PCR結(jié)束后直接運(yùn)行HRM完成樣品基因型的分析，操作簡(jiǎn)便、快速，成本低，結(jié)果準(zhǔn)確，并且因真正的閉管操作避免污染，能同時(shí)檢測(cè)擴(kuò)增區(qū)域已知和未知的SNP。但是這類技術(shù)需要特殊檢測(cè)儀器和染料，檢測(cè)條件優(yōu)化過(guò)程復(fù)雜。

3.5基因芯片

基因芯片是基于核酸分子雜交原理，在小面積固相載體內(nèi)按照位置預(yù)設(shè)核酸分子所組成的微點(diǎn)陣列。在一定條件下，標(biāo)記后的樣品核酸片段與固相載體上預(yù)設(shè)的核酸分子雜交，能在專用的芯片閱讀儀上檢測(cè)到雜交信號(hào)?；蛐酒饕晒押塑账嵝酒蚦DNA芯片兩大類組成。目前用于分析單核苷酸多態(tài)性研究的基因芯片多是基于特異性寡核苷酸雜交設(shè)計(jì)的芯片，根據(jù)需求將數(shù)十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)個(gè)特異性寡核苷酸探針原位合成固定于芯片基片上，將PCR擴(kuò)增并標(biāo)識(shí)的待檢測(cè)目標(biāo)DNA混合物與探針雜交，可同時(shí)完成檢測(cè)。比如Illumina公司的Infinium全基因組SNP芯片[24]包括4種產(chǎn)品：Human1M-Duo、Hu?man660W-Quad、HumanCytoSNP-12和HumanEx?on510S-Duo。它們分別包含了1.1M、658K、300K和510K個(gè)標(biāo)簽SNP。Human1M-duo芯片包含超過(guò)110萬(wàn)個(gè)標(biāo)簽SNP并且可以同時(shí)檢測(cè)兩個(gè)樣品，平均檢出率和重復(fù)性超過(guò)99%。HumanCytoSNP-12芯片能同時(shí)檢測(cè)12個(gè)樣品。Affymetrix公司設(shè)計(jì)的全基因組SNPArray6.0[25]，在一張芯片上可以分析一個(gè)樣品的906,600個(gè)SNPs，同時(shí)含946,000個(gè)CNV探針?；蛐酒哂懈咄?、高效性，但是此類芯片適用于全基因組SNP掃描，價(jià)格昂貴，不適用于單基因SNP檢測(cè)。

4 SNPs檢測(cè)用途

4.1 SNPs與疾病

SNPs與疾病研究的方式主要有兩種，一種主要通過(guò)比對(duì)健康和患病人群或者比較高危與低發(fā)人群SNPs發(fā)生頻率的差異，發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因。比如，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）[26-27]，通過(guò)應(yīng)用全基因組范圍高密度遺傳標(biāo)記（SNP或CNV）檢測(cè)芯片對(duì)大規(guī)模人群樣本DNA進(jìn)行分型檢測(cè),用關(guān)聯(lián)分析的方法來(lái)定位一系列疾病的主要致病基因與SNPs之間的相關(guān)性，已在癌癥、糖尿病、高血壓、傳染性疾?。ò滩?，麻風(fēng)病，肝炎等）、自身免疫病、神經(jīng)精神病、憂郁癥和哮喘等疾病中找到多個(gè)疾病相關(guān)易感基因[28-34]。另一種是通過(guò)研究SNP與疾病預(yù)后相關(guān)位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性，特別是影響腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的代謝通路、信號(hào)通路等中某些關(guān)鍵基因的相關(guān)性，來(lái)研究疾病或腫瘤預(yù)后。通過(guò)基因易感性的分析，對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，為個(gè)體化治療提供理論支持[35-38]。

SNPs的疾病研究方法也運(yùn)用在耳聾研究中，早期的研究主要集中在常見(jiàn)耳聾基因熱點(diǎn)突變始祖效應(yīng)研究[38-42]，近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在通過(guò)高通量檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)老年聾、突發(fā)性耳聾和噪聲性耳聾等疾病的遺傳危險(xiǎn)因素[43-47]：可以通過(guò)GWAS進(jìn)行人群分層檢測(cè)發(fā)現(xiàn)特異性SNPs，如Hoffmann等運(yùn)用GWAS對(duì)非西班牙裔白人、拉丁美洲人、東亞和非洲裔美國(guó)人四組人群的老年聾患者與正常對(duì)照人群研究，發(fā)現(xiàn)與非西班牙裔白人人群中老年性耳聾特異性的SNPs位點(diǎn)，可能與其老年聾發(fā)生相關(guān)[43]；也可以通過(guò)設(shè)計(jì)已知基因的關(guān)聯(lián)SNPs發(fā)現(xiàn)可能的致病基因，如Ryosuke等人設(shè)計(jì)了192個(gè)基因的相關(guān)SNPs檢測(cè)192例突發(fā)性耳聾患者，分析發(fā)現(xiàn)日本突發(fā)性耳聾的可能關(guān)聯(lián)的SNP為SOD1 rs4998557[44]?？傊琒NPs檢測(cè)廣泛運(yùn)用在耳聾基因定位、相關(guān)致病基因關(guān)聯(lián)性和遺傳危險(xiǎn)因素的研究中[45-46]。

4.2 SNPs與藥物代謝

藥物代謝酶（Drug metabolizing enzymes, DMEs）和藥物作用靶點(diǎn)基因特性的變化可影響藥物的體內(nèi)濃度和靶組織對(duì)藥物的敏感性，導(dǎo)致個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)性（包括藥物的療效和不良反應(yīng)發(fā)生）存在差異。目前，個(gè)體化用藥分子檢測(cè)項(xiàng)目包括藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體基因遺傳多態(tài)性檢測(cè)、藥物作用靶點(diǎn)基因遺傳變異檢測(cè)、其他基因變異檢測(cè)和藥物作用靶點(diǎn)基因mRNA表達(dá)檢測(cè)四種類型。其中，藥物基因組生物標(biāo)志物的檢測(cè)，比如SNPs，將有助于了解在不同遺傳變異個(gè)體中的藥物（代謝）動(dòng)力學(xué)差異，是臨床實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)是人體中最重要的藥物代謝酶，CYP2D6和CYP2C19與藥物代謝的個(gè)體差異關(guān)聯(lián)性最大。目前國(guó)家衛(wèi)計(jì)委認(rèn)可的藥物代謝酶多態(tài)性檢測(cè)項(xiàng)目包括CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、ADCB1等15個(gè)基因[48-51]。

4.3 SNPs與生殖醫(yī)學(xué)

因SNPs在世代中的數(shù)量及遺傳穩(wěn)定，對(duì)表型沒(méi)有影響的SNPs在全基因組關(guān)聯(lián)研究中也仍然有用。在胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（Preimplantation ge?netic diagnosis，PGD）中設(shè)定與致病基因緊密連鎖的SNPs，通過(guò)分析親代和子代連鎖的SNPs可追蹤染色體的親本來(lái)源，可最大限度地監(jiān)測(cè)并消除擴(kuò)增過(guò)程中位點(diǎn)丟失（Allelic drop-out，ADO）對(duì)診斷的影響，同一染色體上的系列SNP位點(diǎn)和致病基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生ADO的概率比單一位點(diǎn)的ADO概率低得多[52]，也可用于單親源性二倍體的檢測(cè)。在PGD實(shí)踐中，也可以運(yùn)用微陣列單核苷酸多態(tài)技術(shù)（SN?Parray），全面檢測(cè)染色體組的數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，除了已知的染色體CNVs外，還能檢測(cè)出更小片段的缺失和重復(fù)[53-54]。

4.4 SNPs與遺傳分析

在群體進(jìn)化研究及親緣關(guān)系的法醫(yī)學(xué)檢測(cè)中，STRs檢測(cè)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)[55]。雖然SNPs突變率遠(yuǎn)低于STRs，同樣適用于連鎖分析的親緣關(guān)系鑒定和關(guān)聯(lián)分析的群體遺傳學(xué)。然而，單個(gè)SNP提供的遺傳信息尚不能滿足分析的需要，在批量樣品檢測(cè)中，對(duì)3-4個(gè)SNPs結(jié)果綜合分析相當(dāng)于1個(gè)STR基因座檢測(cè)結(jié)果，需要設(shè)計(jì)50-60個(gè)互不連鎖的SNPs進(jìn)行聯(lián)合分析，以提高單次檢測(cè)的信息量和個(gè)體識(shí)別能力，滿足檢驗(yàn)鑒定要求[56-57]。因此SNPs多用作STRs檢測(cè)的補(bǔ)充[55]。

5 SNPs數(shù)據(jù)庫(kù)

SNPs公共數(shù)據(jù)庫(kù)主要有美國(guó)的NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)(dbSNP)(Database of Single Nuleotide Polymor?phisms)[58]、歐洲SNP數(shù)據(jù)庫(kù)(HGVbase)(Human Ge?nome Variation Database)[59]、美國(guó)麻省理工MIT數(shù)據(jù)庫(kù)[60]和日本JST數(shù)據(jù)庫(kù)（The Union of Japanese Sci?ence and Technology Corporation）[61]，這些數(shù)據(jù)庫(kù)主要收集文獻(xiàn)報(bào)道的SNPs的研究數(shù)據(jù)，均可以通過(guò)網(wǎng)站查詢使用說(shuō)明。然而既往關(guān)于中國(guó)SNPs的大部分研究，均存在檢測(cè)樣本量小或者SNPs位點(diǎn)少的短板，不能全面地反映中國(guó)人群基因組變異的情況，國(guó)際公共數(shù)據(jù)庫(kù)中與中國(guó)人相關(guān)SNPs信息亦不全面，隨著人類基因組單倍體型圖（Haplotype map,Hapmap）計(jì)劃網(wǎng)站的停用，主要的中國(guó)人群SNPs信息來(lái)源于NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)的千人基因組[62]，其中包括206名中國(guó)北京人和216名中國(guó)南方人群數(shù)據(jù)。然而這些樣本的全基因組數(shù)據(jù)沒(méi)有對(duì)納入檢測(cè)人群進(jìn)行分層研究。新加坡科學(xué)家和中國(guó)安徽醫(yī)科大學(xué)科學(xué)家合作通過(guò)地域分層，在全基因組范圍設(shè)計(jì)350,000個(gè)SNPs位點(diǎn)，對(duì)8,200例漢族人群進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)南方漢族和北方漢族源于同一祖先然而存在3%的基因差異，豐富了中國(guó)人群基因組SNPs數(shù)據(jù)信息[63]。然而，對(duì)于某種疾病的中國(guó)不同地域的SNPs差異仍缺乏大樣本系統(tǒng)的研究。

SNP是個(gè)體基因組中最常見(jiàn)的變異，除了作為遺傳學(xué)分子標(biāo)記物用于疾病和基因的關(guān)聯(lián)研究尋找疾病相關(guān)基因，還在藥物基因組學(xué)以及人類進(jìn)化史方面也都有著很重要的意義。隨著檢測(cè)和分析技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，SNPs作為生物信息學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，將成為人類基因組研究計(jì)劃走向?qū)嶋H應(yīng)用的重要步驟。

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Single nucleotide polymorphism in the development of human genom ics

JIANGYi1,2,DAIPu1,HANDongyi1
1DepartmentofOtolaryngology Head and Neck Surgery,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing 100853,China
2Departmentof ProvincialClinicalMedicine,Fujian ProvincialHospitalDepartmentofOtolaryngology, Fujian MedicalUniversity,Fuzhou 350001,China

HANDongyi Email:hdy301@263.net

Singlenucleotidepolymorphism(SNP)labeling comprises the third generation of geneticmarkers.Used in linkageand association analyses,ithasbeen applied in various fields in theareaofbiologicalorigin research,including evolution andmigration ofpopulation genetics,pathogenic ordisease related susceptiblegenes,individualized drug therapy.SNPsand related studieshavebecome the focusof the research aboutmolecularmarkers.With furtherdevelopmentof detection and analysis technologies,SNP research w ill acclerate progress of bioinformatics,and become an important step towardspracticalapplication of thehumangenomicsproject.

Singlenucleotidepolymorphism；Genomics；Linkageanalysis；Association analysis

R764

A

1672-2922（2017）02-239-6

2016-12-26審核人：袁永一）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.019

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃2016YFC1000700、2016YFC1000704；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目81230020；福建省衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題項(xiàng)目編號(hào)2016-CX-5

蔣刈，在職博士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：耳科學(xué)及耳聾基因

韓東一，Email：hdy301@263.net