彭 戈 韓秀萍

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特應(yīng)性皮炎中相關(guān)細胞因子的研究進展

彭 戈 韓秀萍

特應(yīng)性皮炎(AD)發(fā)病機制復(fù)雜，其中免疫學(xué)功能的紊亂和調(diào)節(jié)失衡是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。本文對近年來報道的與AD發(fā)病相關(guān)的細胞因子進行綜述。

特應(yīng)性皮炎； 細胞因子； 發(fā)病機制

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種瘙癢性、慢性、過敏性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制復(fù)雜。許多研究已證實，免疫異常是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中Th1/Th2分化失衡引起細胞因子分泌異常在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，不同時期及不同程度的皮損中細胞因子表達水平有差異。在AD急性皮損中IL-4、IL-13等Th2型細胞因子呈優(yōu)勢表達，而慢性皮損中IFN-γ、IL-12等Th1型細胞因子呈優(yōu)勢表達。除了IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IFN-γ等細胞因子外，近年來還發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-25、IL-31、IL-32、IL-33、IL-37、TSLP、TNF-α、TGF-β和趨化因子在AD發(fā)病中有重要作用。本文就與AD發(fā)病相關(guān)的細胞因子作一綜述。

1 白細胞介素(interleukin，IL)與AD

1.1 IL-17 IL-17是Th17細胞的主要效應(yīng)因子，主要由外周活化的CD4+記憶性T細胞亞群和CD8+記憶性T細胞中的CD45RO+亞群受刺激后分泌。IL-17具有促炎癥作用，可通過誘導(dǎo)促炎細胞因子(如IL-6、TNF)、趨化因子(如MCP-1和MIP-2)的表達引起組織細胞浸潤和組織破壞。另外，在AD中Th17細胞相關(guān)細胞因子的研究發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-22與急性炎癥組織重塑有關(guān)[1]。Koga等[2]證明在AD的慢性階段IL-17的表達較低，提示在AD的晚期可能存在Th17-Th1的轉(zhuǎn)變。Larsen等[3]研究證實，IL-17/Th17參與了AD發(fā)病的免疫病理過程，包括接觸過敏原時的天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。馬蕾等[4]在AD患者外周血和皮損中發(fā)現(xiàn)Th17細胞的浸潤明顯，與此同時發(fā)現(xiàn)Th17細胞的量和AD的嚴重程度密切相關(guān)。

1.2 IL-18 IL-18主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，在皮膚角質(zhì)形成細胞也有分泌。IL-18可誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生，促進NK細胞活化，誘導(dǎo)T細胞增殖。Inoue等[5]研究表明IL-18在AD患者皮損和外周血中表達均高于正常對照組，并且角質(zhì)層IL-18表達水平與SCORAD評分、血清IgE水平、TEWL等指標呈正相關(guān)，提示IL-18與AD的臨床嚴重程度相關(guān)。而IL-18參與AD發(fā)病的機制十分復(fù)雜，其對Th1和Th2型免疫反應(yīng)均有調(diào)節(jié)作用。IL-18可抑制IL-12誘導(dǎo)的Th1細胞分化，也可促進IL-4合成誘導(dǎo)Th2細胞分化[6]。最近一項關(guān)于IL-18的基因多態(tài)性與過敏性疾病的關(guān)系的meta分析表明，IL-18的單核苷酸多態(tài)性，如rs1946518和rs187238，對AD具有保護作用[7]。

1.3 IL-22 IL-22主要來源于Th22細胞，除此之外，CD8+T細胞、γδT細胞和NK細胞也能分泌IL-22。IL-22促進角質(zhì)形成細胞增殖，抑制分化，通過下調(diào)角質(zhì)纖絲聚集蛋白、中間絲相關(guān)蛋白、外皮蛋白在角質(zhì)形成細胞的表達，影響角質(zhì)纖絲聚集蛋白轉(zhuǎn)錄后加工酶的表達，進而引起角質(zhì)纖絲聚集蛋白基因突變，從而加重表皮損傷。Nograles等[1]首次證實IL-22在AD的發(fā)病中起重要作用。研究結(jié)果顯示，AD患者皮膚與血清中IL-22表達均明顯升高，且與病情嚴重程度存在相關(guān)性。另外，Tintle等[8]對12例中重度慢性AD患者進行了12周UVB治療后，發(fā)現(xiàn)皮損中IL-22明顯減少，而且是唯一降低的細胞因子，其減少程度與臨床癥狀、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、表皮增生程度密切相關(guān)。

1.4 IL-23 IL-23主要表達于活化的樹突狀細胞及巨噬細胞。IL-23可直接激活樹突狀細胞及巨噬細胞表達多種炎性因子，介導(dǎo)炎癥的發(fā)生發(fā)展。另外，IL-23還參與調(diào)控Th17細胞的生理活動，能促進初始CD4+T細胞分化為Th17細胞并促進IL-17的產(chǎn)生。相關(guān)研究表明，AD患兒PBMC中IL-17mRNA和IL-23mRNA表達水平及血清IL-17、IL-23水平均明顯高于對照組[9,10]。最近Leonard等[11]首次發(fā)現(xiàn)AD患者癥狀不同，其對應(yīng)的IL-17/IL-23軸的水平也不同，提出IL-17/IL23軸的水平可能是AD疾病嚴重程度的相關(guān)指標。

1.5 IL-25 IL-25是由活化的Th2細胞和抗原刺激后的上皮細胞產(chǎn)生的細胞因子。IL-25的活性與皮膚屏障功能有關(guān)，其可通過抑制角質(zhì)形成細胞合成角質(zhì)纖絲聚集蛋白，破壞皮膚屏障功能，從而促進炎癥的發(fā)生。另外，Gregory等[12]研究表明IL-25可誘導(dǎo)IL-4、IL-5等Th細胞因子及嗜酸粒細胞的產(chǎn)生，促進Th2細胞分化，從而介導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)的發(fā)生。李玉娟等[13]對40例AD患者進行NB-UVB照射治療，監(jiān)測治療前后血清指標的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者血清中IL-25水平及PBMC中IL-25受體表達水平均較治療前明顯下降，認為IL-25可能在AD發(fā)病中起重要作用。

1.6 IL-31 IL-31由活化的T細胞分泌，主要由Th2細胞產(chǎn)生，而Th1細胞中較少。IL-31在AD中可活化炎癥細胞產(chǎn)生細胞因子，誘導(dǎo)趨化因子表達，還可能與神經(jīng)纖維上IL-31受體結(jié)合參與瘙癢發(fā)生，因此，也認為IL-31與AD疾病嚴重程度和瘙癢的產(chǎn)生有關(guān)。Sokoowska等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD患者血清中IL-31的水平較健康對照組明顯增高，而且IL-31不同的基因多態(tài)性與血清水平濃度和疾病的嚴重程度也有相關(guān)性。

1.7 IL-32 IL-32在不同的刺激下，可產(chǎn)生于T細胞、NK細胞、單核細胞、B細胞和角質(zhì)形成細胞。IL-32是一種促炎癥細胞因子，也可誘導(dǎo)不同細胞產(chǎn)生其他促炎癥細胞因子，如可激活NF-κB和p38MAP磷酸化途徑誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生TNF-α和IL-8，也能誘導(dǎo)PBMC產(chǎn)生IL-1和IL-6等。Meyer等[15]研究表明，IL-32在AD患者血清中的表達升高，且與病情嚴重程度相關(guān)；同時，在角質(zhì)形成細胞中干擾IL-32的表達可減少角質(zhì)形成細胞的凋亡,提示IL-32能調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的凋亡并在AD發(fā)病中起重要作用。

1.8 IL-33 IL-33可由角質(zhì)形成細胞、Th細胞和內(nèi)皮細胞等多種細胞分泌。IL-33與其受體ST-2結(jié)合，可激活Th2細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞，產(chǎn)生IL-4、IL-5等 Th2型細胞因子，參與促進Th2型細胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Savinko等[16]檢測了IL-33及其受體ST-2在人AD皮損中及AD小鼠模型中的表達，均較對照組升高，并且在變應(yīng)原或葡萄球菌腸毒素刺激下，IL-33/ST-2的表達量顯著升高。提示IL-33/ST-2在AD的發(fā)病中起重要作用，細菌或病毒感染可引起其表達增高。Alase等[17]研究顯示，AD患者的血清可以使體外培養(yǎng)角質(zhì)形成細胞表達人β-防御素-2減少，從而使皮膚抗炎能力減弱，臨床上可表現(xiàn)為水腫和滲出，進一步的研究顯示，IL-33在這一過程中起重要作用。

1.9 IL-37 IL-37主要在單核細胞中表達，屬于抑炎因子，可抑制炎癥過度發(fā)展，保護健康組織免受炎癥損害。近年，鄒穎等[18]和Fujita等[19]的研究均證實，IL-18和IL-37在AD患者皮損和血清中的表達均明顯高于健康對照組，提示IL-37與AD發(fā)病的相關(guān)性，但其在AD病程中的具體作用仍需進一步探討。

1.10 TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) TSLP是一種類似IL-7的細胞因子，主要由角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生。TSLP可激活樹突狀細胞促進Th2型炎癥的持續(xù)；直接作用于肥大細胞，促進其分泌Th2細胞因子和促炎癥因子；Th2細胞因子和促炎癥因子也可以誘導(dǎo)皮膚產(chǎn)生更多的TSLP。Lee等[20]檢測了145例AD患兒及87名正常兒童血清TSLP水平，發(fā)現(xiàn)AD患兒血清TSLP水平明顯高于正常對照組。張麗霞等[21]對TSLP在AD小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，TSLP在小鼠血清及皮損中均大量表達，認為TSLP在AD發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用。

2 趨化因子(chemokine)與AD

趨化因子主要由白細胞、表皮細胞和成纖維細胞等組織細胞所分泌，是一類對炎癥細胞具有趨化和激活作用的細胞因子。近年來研究顯示趨化因子，尤其以趨化因子的CC亞家族與AD發(fā)病關(guān)系密切。CC亞家族中RANTES和嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin-3/CCL26)與AD疾病嚴重程度相關(guān)[22]。AD患者血清中TARC水平顯著高于正常對照組和過敏性呼吸道疾病，是檢測AD病情嚴重程度的客觀指標。TARC可誘導(dǎo)IL-4表達，不影響IFN-γ表達，誘導(dǎo)AD的Th2型反應(yīng)[23]。T細胞趨化因子(CTACK/CCL-27)可以趨化Th1和Th2細胞，AD患者血清中CTACK/CCL-27水平明顯高于銀屑病患者，并與AD患者的SCORAD評分相關(guān)[24]。巨噬細胞源性趨化因子(MDC/CCL22)與幼兒AD患者嚴重程度、外周血嗜酸粒細胞計數(shù)及總IgE水平相關(guān),同時，還可介導(dǎo)Th2細胞的募集[25]。趨化因子1(CKLF1)具有廣譜趨化活性及促細胞增殖作用，與CCR4結(jié)合可促使Th2細胞從血液移至皮膚組織，與CCR5結(jié)合可導(dǎo)致Th1細胞在AD患者皮膚中不斷募集和擴大[26,27]。

3 腫瘤壞死因子(TNF)與AD

TNF-α可以刺激免疫細胞分泌IL-1、IL-8，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子，從而促進局部炎癥反應(yīng)。有研究表明，AD皮損內(nèi)神經(jīng)纖維的長度較正常人明顯延長，而肥大細胞及其產(chǎn)生的TNF則能促進皮膚神經(jīng)纖維的延長，進而促進炎癥介質(zhì)的釋放，引起瘙癢[28,29]。最近Herro等[30]的研究發(fā)現(xiàn)TNF超家族的LIGHT分子可以促進角質(zhì)形成細胞表達TSLP，從而促進皮炎和纖維化的發(fā)生。因此，認為TNF在皮炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 生長因子(TGF)與AD

關(guān)于TGF與AD發(fā)病的研究主要集中在轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和神經(jīng)生長因子(NGF)。TGF-β可抑制免疫活性細胞的增殖和淋巴細胞的分化，抑制細胞因子產(chǎn)生，進而減輕炎癥反應(yīng)。Aihara等[31]在比較婦女初乳中TGF-β差異的研究中發(fā)現(xiàn),患有AD日本婦女初乳中TGF-β的水平相對更低。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，其嬰兒AD的發(fā)病率也增高。

NGF可促進Th2細胞、角質(zhì)形成細胞增生分化并刺激這些細胞產(chǎn)生更多的NGF。NGF還可促進嗜堿粒細胞和肥大細胞增殖并釋放組胺，調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞增殖。AD皮損的瘙癢和苔蘚樣改變與NGF增高有關(guān)，皮損的厚度與NGF水平呈正相關(guān)。何榮國等[32]在AD小鼠模型上的研究認為，NGF可通過促進和放大Th1/Th2免疫失衡來調(diào)控AD的免疫可塑性，并且可通過誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥改變AD神經(jīng)可塑性，因此，NGF在AD的發(fā)病中可能是作用于免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的重要共同控制因子。

5 小結(jié)

綜上所述，近年來對AD有關(guān)的細胞因子的研究取得了很大進展，這為利用細胞因子及其受體治療AD提供了理論依據(jù)。但是，由于AD發(fā)病還存在遺傳、環(huán)境等因素，以及受到細胞因子網(wǎng)絡(luò)本身復(fù)雜性的影響，欲闡明AD的發(fā)病機制，尚需進一步深入研究。

[1] Nograles KE, Zaba LC, Shemer A, et al. IL-22-producing “T22” T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells[J]. J Allergy Clin Immunol,2009,123(6):1244-1252.

[2] Koga C, Kabashima K, Shiraishi N, et al. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis[J]. J Invest Dermatol,2008,128(11):2625-2630.

[3] Larsen JM, Bonefeld CM, Poulsen SS, et al. IL-23 and TH17-mediated inflammation in human allergic contact dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):486-492.

[4] 馬蕾,薛海波,管秀好,等.特應(yīng)性皮炎患者外周血和皮損miR-155的表達及其與Th17細胞相關(guān)性研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(1):15-18.

[5] Inoue Y, Aihara M, Kirino M, et al. Interleukin-18 is elevated in the horny layer in patients with atopic dermatitis and is associated with Staphylococcus aureus colonization[J]. Br J Dermatol,2011,164(3):560-567.

[6] Lee JH, Cho DH, Park HJ. IL-18 and Cutaneous Inflammatory Diseases[J]. Int J Mol Sci,2015,16(12):29357-29369.

[7] Cheng D, Hao Y, Zhou W, et al. The relationship between interleukin-18 polymorphisms and allergic disease: A meta-analysis[J]. Bio Med Res Int,2014,2014,290687.

[8] Tintle S, Shemer A, Surez-Farias M, et al. Reversal of atopic dermatitis with narrow-band UVB phototherapy and biomarkers for therapeutic response[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128(3):583-593.

[9] Ma L, Xue HB, Guan XH, et al. Possible role of Th17 cells and IL-17 in the pathogenesis of atopic dermatitis in northern China[J]. J Dermatol Sci,2012,68(1):66-68.

[10] 馬蕾,高梅蘭,薛海波,等.特應(yīng)性皮炎患兒外周血巨噬細胞游走抑制因子及IL-17和IL-23的表達及其相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(8):891-894.

[11] Leonard S, Cuppari C, Manti S, et al. Serum interleukin 17, interleukin 23, and interleukin 10 values in children with atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS): Association with clinical severity and phenotype[J]. Allergy Asthma Proc,2015,36(1):74-81.

[12] Gregory LG, Jones CP, Walker SA, et al. IL-25 drives remodelling in allergic airways disease induced by house dust mite[J]. Thorax,2013,68(1):82-90.

[13] 李玉娟,江勇,李慧卿,等.窄譜中波紫外線對特應(yīng)性皮炎患者外周血血清胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素, 白細胞介素 25 及其受體的影響[J].中華皮膚科雜志,2015,48(8):551-554.

[15] Meyer N, Zimmermann M, Bürgler S, et al. IL-32 is expressed by human primary keratinocytes and modulates keratinocyte apoptosis in atopic dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol,2010,125(4):858-865.

[16] Savinko T, Matikainen S, Saarialho-Kere U, et al. IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factors[J]. J Invest Dermatol,2012,132(5):1392-1400.

[17] Alase A, Seltmann J, Werfel T, et al. Interleukin-33 modulates the expression of human β-defensin 2 in human primary keratinocytes and may influence the susceptibility to bacterial superinfection in acute atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol,2012,167(6):1386-1389.

[18] 鄒穎,顧軍,王學(xué)民.白介素-37與白介素-18在特應(yīng)性皮炎患者血清中的水平及臨床意義研究[J].臨床皮膚科雜志,2015,44(5):271-273.

[19] Fujita H, Inoue Y, Seto K, et al. Interleukin-37 is elevated in subjects with atopic dermatitis[J]. J Dermatol Sci,2013,69(2):173-175.

[20] Lee EB, Kim KW, Hong JY, et al. Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis[J]. Pediatr Allergy Immunol,2010,21(2p2):e457-e460.

[21] 張麗霞,曾波,王倩,等.胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素在特應(yīng)性皮炎小鼠模型中的作用[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27(10):996-999.

[22] Owczarek W, Paluchowska E, Jahnz-Rozyk K. Relationship between serum eotaxins level and their genes expression in skin of atopic dermatitis patients[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2013,110(6):462-463.

[23] Kataoka Y. Thymus and activation-regulated chemokine as a clinical biomarker in atopic dermatitis[J]. J Dermatol,2014,41(3):221-229.

[24] Garzorz N, Eyerich K. NOS2and CCL27: clinical implications for psoriasis and eczema diagnosis and management[J]. Expert Rev Clin Immunol,2015,11(2):167-169.

[25] F?lsgaard NV, Chawes BL, B?nnelykke K, et al. Cord blood Th2-related chemokine CCL22 levels associate with elevated total-IgE during preschool age[J]. Clin Exp Allergy,2012,42(11):1596-1603.

[26] Shao L, Li T, Mo X, et al. Expressional and functional studies of CKLF1 during dendritic cell maturation[J]. Cell Immunol,2010,263(2):188-195.

[27] Canavese M, Altruda F, Silengo L. Therapeutic efficacy and immunological response of CCL5 antagonists in models of contact skin reaction[J]. PloS One,2010,5(1):e8725.

[28] Kakurai M, Monteforte R, Suto H, et al. Mast cell-derived tumor necrosis factor can promote nerve fiber elongation in the skin during contact hypersensitivity in mice[J]. Am J Pathol,2006,169(5):1713-1721.

[29] Luo J, Feng J, Liu S, et al. Molecular and cellular mechanisms that initiate pain and itch[J]. Cell Mol Life Sci,2015,72(17):3201-3223.

[30] Herro R, Antunes RS, Aguilera AR, et al. The tumor necrosis factor superfamily molecule LIGHT promotes keratinocyte activity and skin fibrosis[J]. J Invest Dermatol,2015,135(8):2109-2118.

[31] Aihara Y, Oh-oka K, Kondo N, et al. Comparison of colostrum TGF-β2 levels between lactating women in Japan and Nepal[J]. Asian Pac J Allergy Immunol,2014,32(2):178-184.

[32] 何榮國,伍紹國,鄔運學(xué),等.神經(jīng)生長因子在特應(yīng)性皮炎小鼠模型 Th1/Th2 類細胞因子免疫失衡中的作用[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2010(2):109-111.

(收稿：2016-04-22)

Update of cytokine in atopic dermatitis

PENGGe,HANXiuping.

DepartmentofDermatology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

The pathogenesis of AD is complicated and the dysfunction of immunology is the key of onset of AD. In this article, the cytokines associated with the pathogenesis of AD in recent years are reviewed.

atopic dermatitis; cytokine; pathogenesis

·臨床研究·

2014年遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項目(編號：L2014295)

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院皮膚科，遼寧沈陽，110004

韓秀萍，E-mail: hanxiuping66@126.com