劉建軍 李恒進(jìn)

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·綜述·

早期銀屑病性關(guān)節(jié)炎篩查方法研究進(jìn)展

劉建軍1,2李恒進(jìn)1

銀屑病性關(guān)節(jié)炎是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎，早期診斷銀屑病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵是篩查具有發(fā)生關(guān)節(jié)炎風(fēng)險的銀屑病患者，本文對篩查早期銀屑病性關(guān)節(jié)炎的方法進(jìn)行了綜述。

銀屑病； 關(guān)節(jié)炎； 篩查

銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎，通常類風(fēng)濕因子陰性，PsA發(fā)病無性別差異，但在不同亞型PsA男女比例有所差異，在脊柱型男性居多，在多關(guān)節(jié)炎型女性居多。全世界不同地區(qū)、不同種族PsA的患病率不同，在日本人中患病率極低而在北歐人中患病率比較高，在一般人群中PsA的患病率估計為0.16%～0.25%，而在銀屑病患者中PsA的患病率相對較高，基于門診銀屑病患者的研究報道為6%～42%，最近估計為20%～25%，基于銀屑病人群的研究報道為11%～13.8%。PsA發(fā)病的高峰年齡為35～45歲，約70% PsA患者銀屑病皮損早于關(guān)節(jié)炎癥出現(xiàn)，約15%患者皮損與關(guān)節(jié)炎癥同時出現(xiàn)，約15% PsA患者關(guān)節(jié)炎癥出現(xiàn)早于銀屑病皮損。

許多研究指出在門診銀屑病患者中有很大部分漏診的PsA患者。國內(nèi)張福仁等對1928例門診銀屑病患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)112例PsA患者(5.8%)，其中92%是新診斷的，少關(guān)節(jié)炎(48.2%)是最常見的類型,其次是脊柱炎(26.8%)、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎(19.6%)和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)炎(5.4%)，肌腱端炎和指炎的發(fā)生比例分別為26.8%和13.4%，與沒有關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者相比，PsA患者皮損更嚴(yán)重(PASI評分9.7/6.0)，指甲損害(46.4%/21.0%)和累及頭皮(90.2%/76.4%)的發(fā)生率更高[1]。

德國一項前瞻性橫斷面隊列研究發(fā)現(xiàn)，1511例斑塊型銀屑病患者中20.6%有PsA，其中85%是新診斷的[2]。家族史研究顯示與一般人群相比，PsA患者的一級親屬發(fā)展為PsA的風(fēng)險增加30倍[3]。冰島一項以一般人群為基礎(chǔ)的研究進(jìn)一步表明,PsA患者的一至四級親屬發(fā)展為PsA的風(fēng)險均增加[4]。早期診斷PsA的關(guān)鍵是定期篩查具有發(fā)生PsA風(fēng)險的銀屑病患者及PsA患者的親屬。

早期PsA是最近提出的概念，因為早期PsA患者通常沒有疼痛癥狀,僅僅依靠癥狀的出現(xiàn)很難判斷，所以根據(jù)診斷后的持續(xù)時間更為恰當(dāng)，大多數(shù)研究者認(rèn)為PsA確診后的1或2年內(nèi)為早期PsA[4]。Caso等觀察了35例早期關(guān)節(jié)炎患者，發(fā)現(xiàn)銀屑病、腰痛、指炎、附著點炎等臨床特征有助于鑒別早期PsA，與其他類型的早期關(guān)節(jié)炎相比，關(guān)節(jié)壓痛、腫脹發(fā)生率較低[5]。目前PsA的篩查方法有調(diào)查問卷、生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等，以下對這方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 調(diào)查問卷

目前用于PsA的調(diào)查問卷包括Psoriasis Epidemiology Screening Tool(PEST)、Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool(PASE)、Toronto Psoriatic Arthritis Screen(ToPAS)、Psoriasis and Arthritis Screening Questionnaire(PASQ)。PEST是在12項銀屑病評估問卷(Psoriasis Assessment Questionnaire, PAQ)基礎(chǔ)上增加了關(guān)于脊柱關(guān)節(jié)病、指炎的問題和顯示紅腫區(qū)域的模式圖，總分≥3分提示銀屑病性關(guān)節(jié)炎，其敏感性和特異性分別為92%和78%[6]。PASE是包含15項問題(7個評估癥狀和8個評估功能)的自我評估問卷，總分是15～75分，在一項有69例受試者參與的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA 的敏感性和特異性分別為82%和73%[7]。在另一項排除了無癥狀PsA的有效性研究中，PASE總分≥44分鑒別PsA的敏感性和特異性分別達(dá)到93%和80%[8]。PASE評分也可以反映疾病的活動性，隨著有效治療評分會下降。ToPAS是含有14項關(guān)于皮損、甲損害、關(guān)節(jié)疼痛及僵硬問題的調(diào)查問卷，在一項有效性研究中，ToPAS≥8分識別PsA的敏感性和特異性分別為87%和93%[9]，與PEST和PASE比較，ToPAS不僅適用人群更廣，可以用于一般人群PsA的篩查，而且還具有潛在的臨床實踐和研究價值。目前一項多中心研究正在英國實施，以確定哪些問卷能更好地篩查PsA。

2 標(biāo)志物

在銀屑病患者中用于篩查PsA的生物標(biāo)志物包括基因、可溶性細(xì)胞因子、細(xì)胞性標(biāo)志物等。

盡管遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了銀屑病和PsA的易感基因，但是還沒有找到理想的鑒別銀屑病和PsA的基因標(biāo)志物。以往研究報道HLA-B27、Cw2、DRw52與脊柱型PsA相關(guān)，HLA-B38、B39與多關(guān)節(jié)炎型PsA相關(guān)，Eder等[10]比較了PsA和無關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者HLA等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)HLA-B*27是PsA的風(fēng)險等位基因，而 HLA-C*06是保護(hù)性等位基因。對來自銀屑病研究合作協(xié)會的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析顯示，HLA-C和 IL23R單核苷酸多態(tài)性與銀屑病強相關(guān)，IL12B與PsA強相關(guān)[11]。PsA和PsC之間的遺傳差異還需要更大規(guī)模的隊列研究。

檢測血清/血漿可溶性細(xì)胞因子可能有助于PsA的篩查。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性期反應(yīng)物，PsA患者顯示高敏感CRP(high-sensitivity CRP，hsCRP)升高。PsA和高體重指數(shù)(BMI)患者的hsCRP平均基線值高于PsC和低體重指數(shù)患者[12]。因此,hsCRP可以作為篩查PsA的標(biāo)志物。

血清白介素6(IL-6)作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，比常規(guī)實驗指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP特異性高。在一項219例銀屑病患者參與的研究中,134例有PsA，PsA患者的IL-6水平顯著高于銀屑病患者，而且IL-6的水平與關(guān)節(jié)改變的數(shù)量相關(guān)[13]。這些結(jié)果表明IL-6可能是篩查PsA的生物標(biāo)志物。

初步研究結(jié)果表明，與對照相比，核因子-κB配體(RANKL)的受體激活因子、LIGHT、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和COMP水平升高是銀屑病的獨立危險因素[14]；hsCRP、osteoprotegerin(OPG)、MMP-3和II型膠原C前肽(C-propeptide of type II collagen，CPII)/膠原片段新表位(collagen fragment neoepitopes Col2-3/4Clong mono，C2C) 水平上升與PsA獨立有關(guān),結(jié)合hsCRP、OPG、MMP-3和CPII/C2C比率等生物標(biāo)記可能有助于篩查PsA患者。

循環(huán)破骨細(xì)胞前體(Circulating osteoclast precursors，OCP)是一個PsA潛在的細(xì)胞標(biāo)志物。2003年首次報道OCP在PsA患者中頻率增加。然而測量OCP費力、費時，需要昂貴的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。因此,需要尋找OCP特異的表面標(biāo)記。Chiu等發(fā)現(xiàn)PsA和銀屑病受試者的循環(huán)CD14+CD16+細(xì)胞的比例比健康對照組高[15]。PsA中破骨細(xì)胞主要來自CD16+細(xì)胞,CD16表達(dá)的增加與PsA骨侵蝕相關(guān),因此,CD16有可能作為OCP的標(biāo)記成為PsA的細(xì)胞生物標(biāo)志物[15]。

3 影像學(xué)改變

PsA的典型X線表現(xiàn)為骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)腔狹窄、骨膜炎、新骨形成等，盡管傳統(tǒng)的X線仍是PsA診斷和分類的初始檢查，但近年來超聲和MRI在觀察早期PsA的診斷和評估中的作用越來越重要。在診斷PsA等中軸關(guān)節(jié)疾病中，MRI相比于傳統(tǒng)X線在檢測骨水腫方面具有優(yōu)勢[16]，有研究者指出MRI骨水腫是PsA關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的先兆，可能是PsA的早期影像學(xué)特征，骨質(zhì)侵蝕在MRI中表現(xiàn)為骨表面連續(xù)性中斷，即使MRI中很明顯的骨質(zhì)侵蝕改變在傳統(tǒng)的X線下也很少被發(fā)現(xiàn)。肌腱端炎現(xiàn)在認(rèn)為是PsA的早期病理表現(xiàn)，可以解釋PsA的不同表現(xiàn)。超聲可以早期檢測PsA外周關(guān)節(jié)的肌腱端炎、滑膜炎以及腱鞘炎，表現(xiàn)為肌腱端或滑膜增厚，回聲降低，伴或不伴滑囊炎和血流信號分布。Gisondi等利用超聲觀察了30例銀屑病患者和30名對照，發(fā)現(xiàn)40%以上的銀屑病患者有亞臨床肌腱端病,銀屑病患者的Glasgow Ultrasound Enthesitis Scoring System (GUESS)平均評分高于對照組[17]。GUESS基線評分是發(fā)生PsA或骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)測因子，而股四頭肌肌腱的基線厚度是發(fā)生PsA的一個獨立預(yù)測指標(biāo)[18]。相比于其他影像檢查方法，超聲具有易被接受、安全、無創(chuàng)、價格低、多部位實時評估、重復(fù)性好、可行性高、檢查時間相對較短，可對關(guān)節(jié)進(jìn)行動態(tài)及靜態(tài)的評估等優(yōu)點[19]。

4 結(jié)語

早期診斷PsA可以防止關(guān)節(jié)損害的發(fā)生并獲得長期良好的結(jié)果。仔細(xì)篩查和定期隨訪有助于早期診斷和治療PsA患者。因為銀屑病的患病率為3%，篩查那些具有發(fā)展為PsA高風(fēng)險因素的銀屑病患者是必要的。銀屑病的患病率大大高于PsA，而且銀屑病通常先于PsA發(fā)病，皮膚科醫(yī)生更應(yīng)及早識別PsA，在每次隨訪中積極尋找PsA的癥狀和體征。皮膚科、風(fēng)濕科和放射科醫(yī)生之間的協(xié)作也有助于PsA的篩查和早期診斷。關(guān)于PsA最佳的篩查策略目前還在研究中。

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(收稿：2016-04-04 修回：2016-06-10)

Screening of early psoriatic arthritis

LIUJianjun1,2,LIHengjin1.

1.ChinesePLAGeneralHospital,Beijing, 100853,China; 2.ChinesePLA306thHospital,Beijing, 100101,China

LIHengjin,E-mail:lhengjin@163.com

Psoriatic arthritis is an inflammatory arthritis associated with psoriasis and the key to early diagnosis of psoriatic arthritis is identifying patients with high risk of developing psoriatic arthritis. This article summarizes various strategies in screening early psoriatic arthritis.

psoriasis; arthritis; screening

1解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京，100853 2解放軍第306醫(yī)院皮膚科，北京，100101

李恒進(jìn)，E-mail: lhengjin@163.com