盧莎張治芬

圍孕期常用激素應用與出生缺陷

盧莎1,2張治芬1,2

圍孕期；激素應用；出生缺陷

圍孕期（periconceptional period）一般指孕前3個月至孕12周[1]。該時期是胚胎畸形的敏感期，藥物使用將可能增加出生缺陷的發(fā)生率[2]。圍孕期常使用孕激素、雌激素、促性腺激素、口服避孕藥這四類“激素”藥物。此四類藥物對子代是否有影響，特別是孕前應用、誤服或長期使用是否會導致子代先天性畸形等問題一直受到人們的密切關注。為預防出生缺陷、保護母嬰健康，本文就國內外對此四類常用激素圍孕期應用與子代出生缺陷等方面的研究作一綜述。

1 孕激素與出生缺陷

Queisser－Luft[3]回顧了1977—2005年期間孕期使用地屈孕酮的女性（超過1000萬），其中有28例（孕12周內使用過地屈孕酮24例）出生缺陷的報道提示可能與地屈孕酮使用有關，但綜合分析發(fā)現(xiàn)，出生缺陷與地屈孕酮使用并無關聯(lián)；El－Zibdeh等[4]入組146名早孕期間陰道流血患者，隨機接受地屈孕酮（10mg，1天2次）直至出血停止1周后或不接受任何治療，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮組流產發(fā)生率比對照組顯著降低，但兩組出生缺陷并無差別。對于黃體酮及其他孕酮制劑的安全性，也有相關文獻報道[5－6]，均認為與出生缺陷無關。

但近期，有文獻指出孕激素可能對子代有影響。Zaqout等[7]對2010—2013年出生于加沙地區(qū)的202名患有先天性心臟病患兒嬰兒進行回顧性病例對照研究，選擇200名無先天性心臟病兒童作為對照組，采用logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)孕早期使用地屈孕酮的孕婦與新生兒先天性心臟病之間有關聯(lián)。但該文獻為回顧性研究，可能存在入組偏倚。另外，Giorlandino等[8]對3716名婦女進行分析發(fā)現(xiàn)，使用孕酮組的孕婦頸項透明層（NT）值較未使用組高。孕11～14周的NT超聲是胎兒早期篩查的敏感指標。盡管NT對于唐氏綜合征篩查有重要作用，但它的假陽性率高。該文獻并未對最終胎兒是否有出生缺陷進行研究。

綜合目前的研究來看，無明確證據(jù)表明外源性孕激素與胎兒的出生缺陷有關。

2 雌激素與出生缺陷

己烯雌酚為人工合成的非甾體雌激素物質，廣泛用于1940—1970年的孕婦。目前的研究已達成共識，在懷孕期間服用己烯雌酚可造成胎兒畸形，使女性男性化、男性女性化，出現(xiàn)尿道下裂、附睪、睪丸和精子異常，甚至引起腦積水、腦脊膜膨出等[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)，第三代子女的出生缺陷（主要是泌尿生殖系統(tǒng)畸形）可能與他們的外婆孕期使用乙烯雌酚有關[10－13]。這說明人工合成雌激素對子代有影響，且該影響可能很深遠。因此，這種多代的影響進一步督促臨床醫(yī)生需謹慎用藥以及有效及時地進行藥物安全性的評估。

目前，輔助生殖技術（ART）中常運用大劑量的戊酸雌二醇促進子宮內膜生長來達到理想的子宮內膜厚度。戊酸雌二醇作為人體天然雌激素的前體，生殖毒理學研究表明無潛在致畸性及胎兒毒性[14－15]，但是藥物說明書及國內外孕期藥品應用指南中明確規(guī)定其為妊娠期禁用藥物。目前國內外對戊酸雌二醇安全性研究主要集中在評價其在圍絕經(jīng)期HRT方面的安全性，而對孕早期接觸戊酸雌二醇對妊娠及子代影響的研究較少。

在動物實驗方面，Hendrickx等[14]在恒河猴與食蟹猴的實驗中發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇與己酸羥孕酮聯(lián)合使用，與子代出生缺陷并沒有關聯(lián)，但該研究未評價子代成年后的生育能力。林虹等[16]在大鼠模型中（模擬人類ART治療中的戊酸雌二醇給藥劑量及時間），未觀察到孕早期給予戊酸雌二醇對雄性子代的生殖系統(tǒng)發(fā)育有明顯影響。在人類實驗方面，田甜等[17]比較自然周期組（499個周期）和激素替代周期組（351個周期），發(fā)現(xiàn)兩組的出生缺陷率無差異，并且臨床妊娠率、異位妊娠率、流產率、早產率、單胎及多胎分娩率、低出生體質量率、新生兒死亡率、男女嬰出生率方面均無差異，但當戊酸雌二醇最大使用劑量＞13mg/d，移植前總劑量＞201mg時，臨床妊娠率降低、異位妊娠率增加。高輝等[18]研究顯示，戊酸雌二醇的起始劑量、肌注黃體酮前戊酸雌二醇的用藥時間及總量與臨床結局無相關性，而當戊酸雌二醇總量≥200mg，其種植率明顯下降。但戊酸雌二醇用量大所觀察到的妊娠結局可能與個體差異有關。這部分患者通常是既往對藥物反應差或內膜損傷嚴重者，本身子宮內膜容受性差，需較大的起始劑量及較長的用藥時間。但是，另外有部分研究認為母體高雌激素水平對子代有影響。Zhang等[19]與Holl等[20]分別報道孕期母體內的高雌激素水平會導致男性睪丸腫瘤的發(fā)生率增高。綜上所述，輔助生殖治療中雌激素的使用，可能使孕早期處于器官分化發(fā)育關鍵時期的胚胎暴露在母體循環(huán)中的高雌激素環(huán)境。但雌激素對子代可能的具體影響和作用機制尚待進一步評估與研究。

3 促性腺激素（Gn）與出生缺陷

促性腺激素（Gn）常用于輔助生殖技術中的促排卵治療，主要包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、人絕經(jīng)促性腺激素（hMG）、人絨毛膜促性腺激素（hCG）。研究[21]表明，卵母細胞暴露于超生理濃度的Gn，可能影響卵母細胞成熟及減數(shù)分裂，導致卵母細胞和胚胎染色體非整倍體形成。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，高Gn可導致減數(shù)分裂過程中染色體分離異常，超促排卵（COH）后的小鼠胚胎較自然周期的胚胎姐妹染色體交換異常發(fā)生的頻率增加4倍，提示高Gn可導致DNA異常。Baart等[21]研究發(fā)現(xiàn)，當Gn用量減少時，染色體正常的胚胎比例和胚胎種植率顯著增加。

對于FSH，研究認為暴露于高濃度的FSH的體外成熟的卵母細胞核成熟增快，非整倍體增加。Baart等[21]對不同促排卵方案后的分裂球進行了植入前遺傳學篩查及10對染色體的熒光原位雜交檢查，結果發(fā)現(xiàn)高劑量FSH長方案后胚胎染色體非整倍體比例顯著高于低劑量FSH的COH方案的胚胎。高劑量FSH與有絲分裂及減數(shù)分裂過程21號染色體分離異常有關。而對于LH，目前研究表明，LH補充對FSH的COH方案的影響尚不明確。Weghofer等[22]研究了長方案降調后聯(lián)合基因重組FSH和hMG對分裂期胚胎非整倍體發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)hMG周期二倍體發(fā)生率高，提示包含LH的促排卵方案有利于種植前正常二倍體胚胎的獲得。然而這些研究并未進一步評估子代的出生缺陷情況。

而hMG含有等量的FSH和LH。Harlap等[23]分析了hMG－h(huán)CG治療后所分娩超過孕28周的66例嬰兒，主要畸形（1．52%）與次要畸形（7．58%）的發(fā)生率與總體人群中主要與次要畸形發(fā)生率無顯著差別（各為1．03%與7．24%）。Shoham等[24]總結分析了hMG－h(huán)CG誘發(fā)排卵所生共1160名嬰兒，其中63名嬰兒發(fā)現(xiàn)主要或次要畸形，總發(fā)生率5．43%，與總體人群發(fā)生率無顯著差異。

應當指出的是大多數(shù)經(jīng)過輔助生殖技術出生的嬰兒仍然是健康的[25]。2012年澳大利亞的一項大樣本研究分析了308974例出生嬰兒，其中6163例為ART嬰兒，在調整了雙親因素后，與ART有關的出生缺陷風險不再增加[26]。

目前不孕本身、促排卵及ART對出生缺陷的影響還沒有定論。尚缺乏前瞻性、大樣本、多中心以及對照良好的研究。這仍舊需要我們積極探索出生缺陷的分子機制，從而降低出生缺陷的發(fā)生風險。

4 口服避孕藥與出生缺陷

口服避孕藥包括長效、短效和緊急等品種?，F(xiàn)在我國已停止生產長效口服避孕藥。短效口服避孕藥又可分為復方、雙相和三相、序貫和單孕口服避孕藥，復方口服避孕藥的安全性、有效性較為理想，是迄今為止國內外應用最為廣泛的口服避孕藥[27－28]。對此，我們主要探討最常用的復方口服避孕藥及緊急避孕藥的安全性。

4.1 復方口服避孕藥與出生缺陷Bracken等[29]采用Meta分析，研究了12個前瞻性隊列的研究，發(fā)現(xiàn)末次月經(jīng)后或受孕1個月內服用短效口服避孕藥與新生兒出生缺陷之間無相關性。Waller等[30]入組了9986名有出生缺陷的嬰兒（包括32種類型）及4000名沒有出生缺陷嬰兒的母親，研究得出同樣的結果：孕早期（12周內）服用短效口服避孕藥與新生兒出生缺陷之間無相關性。Harlap等[23]研究了33551名登記了避孕方式的女性的流產組織或出生子代的染色體發(fā)現(xiàn)，圍孕期服用短效口服避孕藥或口服避孕藥避孕失敗并不增加染色體異常的風險。也就是說，停用口服避孕藥后短期內懷孕、口服避孕藥避孕失敗、孕12周內服用短效口服避孕藥均不增加胎兒先天性畸形的風險，且不會導致新生兒致畸。

過去對于口服避孕藥，曾建議停藥3～6個月后才能懷孕，這是針對服用長效避孕藥者?，F(xiàn)代短效口服避孕藥停藥后即可懷孕，無需等待3～6個月后再生育。對于短效口服避孕藥，國內外專家已達成共識[28]：短效口服避孕藥對子代不致畸；停藥后即允許妊娠，不影響生育能力；停藥后短期內妊娠無需人為終止。

4.2 緊急避孕藥與出生缺陷

4.2.1 左炔諾孕酮左炔諾孕酮作為緊急避孕藥在中國已經(jīng)使用超過15年，它的安全性和耐受性均較好，但它對避孕失敗的子代安全性的研究較少。

近期，Hang等[31]對左炔諾孕酮避孕失敗的子代進行了身心發(fā)展研究，195名母親使用緊急避孕藥失敗的兒童對照同時期214名母親未使用緊急避孕藥的兒童，兩組兒童的體質量、身高、頭圍、智商無差別，說明左炔諾孕酮與新生兒出生缺陷之間無相關性。Zhang等[32]則采用前瞻性隊列研究，332名孕期曾使用左炔諾孕酮的孕婦對照332名未使用左炔諾孕酮的孕婦，兩組的流產率及出生畸形率均無統(tǒng)計學差異。

4.2.2 米非司酮米非司酮是法國Roussel－Uclaf公司于1982年研制成的抗孕激素。作為選擇性孕激素受體拮抗劑，可用于緊急避孕；與前列腺素類藥物并用,可有效地終止早孕。吳熙瑞[33]對其進行的藥理研究、毒理研究、安全性研究、子代致突變研究、生殖毒理實驗表明，米非司酮毒性甚低，安全性高。但米非司酮與子代出生缺陷的研究較少。

劉啟蘭等[34]對SD大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮多次用藥對大鼠胚胎（孕20天）的肝臟淋巴細胞染色體畸變率、微核率以及幼鼠骨髓細胞姐妹染色單體互換率，均未見明顯的遺傳學影響；出生的幼鼠中，胎仔總數(shù)、活胎仔數(shù)、吸收臺數(shù)、胎仔重量、胎仔體長、胎仔尾長與對照組無差異；子一代雌鼠生育力與對照組無明顯差異。說明米非司酮不引起大鼠子代的遺傳學改變。

早年終止妊娠時僅單獨使用米非司酮，而未加用前列腺素類藥物，Ulmann等及Lim等[35－36]各自的對于藥流失敗的研究均認為米非司酮與出生缺陷無關。另外，Bos－Thompson等[37]病例報道指出，一名孕7周使用米非司酮600mg及2天之后的米索前列醇400mg后流產失敗的孕婦，于33+3周產下一名患有默比厄斯氏綜合征（mobius syndrome）的男嬰，該文獻通過使用納蘭霍藥物不良反應概率量表[38]認為畸形是由于米索前列醇而非米非司酮引起。

綜上所述，緊急避孕藥對子代不致畸，緊急避孕藥避孕失敗，可不必人為終止。但是目前藥物說明書及FDA規(guī)定其為妊娠期禁用藥物，需對患者充分告知。

5 小結

圍孕期常用的四類激素中已有部分藥物與子代出生缺陷的關系被證實無關，但仍有一些藥物需進一步研究和評估，作為臨床醫(yī)生應充分告知患者這些藥物可能存在的健康風險，盡量做好藥物登記與出生缺陷隨訪工作。

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（收稿：2016-12-10修回：2017-03-10）

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1杭州市婦產科醫(yī)院產前診斷中心（杭州310006）；2南京醫(yī)科大學附屬杭州醫(yī)院婦產科（杭州310006）

張治芬，E－mail：zhangzf@zju．edu．cn