譚守勇 梁卓智 黎燕瓊

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繼發(fā)肺部感染對耐多藥結(jié)核病患者轉(zhuǎn)歸的影響

譚守勇 梁卓智 黎燕瓊

繼發(fā)肺部感染(簡稱“肺部感染”)是造成和促進(jìn)結(jié)核病患者死亡的重要因素。耐藥結(jié)核病患者病程長、肺部病變廣泛，是構(gòu)成呼吸道繼發(fā)感染的基礎(chǔ)；同時患者長期住院、使用廣譜抗生素、進(jìn)行侵襲性操作易發(fā)生醫(yī)院內(nèi)下呼吸道感染。繼發(fā)肺部感染將加重耐藥肺結(jié)核患者肺組織損傷，加重耐藥肺結(jié)核耐藥程度，加重患者營養(yǎng)不良，從而降低患者對治療的依從性。因此，對耐藥肺結(jié)核患者要加強(qiáng)預(yù)防繼發(fā)肺部感染的管理。

結(jié)核，肺； 結(jié)核, 抗多種藥物性； 肺炎, 細(xì)菌性； 疾病影響狀態(tài)調(diào)查

耐藥結(jié)核病是死亡率較高的慢性傳染病之一，特別是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)。據(jù)WHO估計(jì)[1]，2015年結(jié)核病死亡率在20%左右，并發(fā)HIV感染人群的死亡率甚至可達(dá)1/3左右。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核病患者數(shù)居世界第三位，肺結(jié)核是甲、乙類傳染病報(bào)告發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)的前兩位。筆者前期對采用全球基金治療MDR-TB患者的療效中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過24個月規(guī)范治療，其治愈率僅為45.5%，而治療失敗率、死亡率及丟失率分別為25.0%、11.4%和18.9%[2]。因此，耐藥結(jié)核病的治療失敗率及死亡率對結(jié)核病的治愈率影響甚大。肺結(jié)核繼發(fā)肺部感染(以下簡稱“肺部感染”)是結(jié)核病死亡的最主要原因。國外一項(xiàng)對249例肺結(jié)核患者死因研究分析報(bào)告指出，因肺結(jié)核死亡占17.2%，而在非結(jié)核死亡中，肺部感染排在死亡原因的第二位[3]。然而，目前對耐藥肺結(jié)核治療失敗原因的研究，多認(rèn)為耐藥肺結(jié)核治療失敗主要為并發(fā)糖尿病、肺部空洞及營養(yǎng)狀況不良所致[4]，而忽視了繼發(fā)肺部感染在治療失敗和死亡中的作用。

一、耐藥肺結(jié)核患者是繼發(fā)肺部感染的易感人群

肺結(jié)核繼發(fā)肺部感染是指肺結(jié)核患者發(fā)生在院內(nèi)外、由結(jié)核分枝桿菌以外的其他病原體引起的肺部感染。而引起繼發(fā)肺部感染主要由病原體、宿主與環(huán)境等3個要素決定。細(xì)胞免疫力下降是結(jié)核病發(fā)病的主要原因[5]。李德憲等[6]研究提示，肺結(jié)核患者細(xì)胞免疫功能下降，并隨病情嚴(yán)重程度而下降。特別在耐藥結(jié)核病患者中，其免疫紊亂現(xiàn)象較之非耐藥結(jié)核病患者更為嚴(yán)重；主要原因?yàn)椋?1) Treg細(xì)胞水平的升高，負(fù)向調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖和激活，使機(jī)體的相關(guān)免疫殺傷能力下降；(2)Th1/Th2的比值進(jìn)一步下降失衡，IFN-γ的生成下降，IL-4、IL-10的水平上升，機(jī)體促炎反應(yīng)向抗炎反應(yīng)轉(zhuǎn)變；(3)CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性上升，加重了組織損傷[7]。耐藥結(jié)核病患者嚴(yán)重的免疫紊亂狀態(tài)，極容易繼發(fā)肺部感染。

因此，耐藥肺結(jié)核患者免疫功能低下，是各種病原微生物感染的易感人群。同時，耐藥肺結(jié)核患者肺組織結(jié)構(gòu)破壞，氣道排痰自潔能力下降，易引起其他病原體或條件性致病原感染。一些老年患者或重癥肺結(jié)核患者的呼吸功能下降，吞咽與聲門動作不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致吸入性肺炎發(fā)病的危險(xiǎn)性增加。如果患者并發(fā)糖尿病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等引起免疫功能低下，病情易進(jìn)入惡性循環(huán)，導(dǎo)致反復(fù)感染及多重感染。另外，肺結(jié)核診療過程中進(jìn)行的有創(chuàng)診斷和治療，如纖維支氣管鏡、內(nèi)科胸腔鏡、氣管介入治療等，使機(jī)體防御屏障破壞，給病原菌侵入機(jī)體創(chuàng)造了條件。

可見，肺結(jié)核患者是繼發(fā)肺部感染的易感人群。中國臺灣地區(qū)對2000—2006年3417例肺結(jié)核患者采用1∶2病例-對照7個月隨訪隊(duì)列研究顯示：肺結(jié)核患者并發(fā)肺部感染風(fēng)險(xiǎn)明顯大于健康人群(OR=2.14)[8]。而國內(nèi)對老年耐多藥肺結(jié)核患者肺部感染危險(xiǎn)因素的研究顯示為：患者年齡大、住院時間長、肺結(jié)核病程長、并發(fā)其他疾病、進(jìn)行侵入性操作，以及采取預(yù)防性治療應(yīng)用抗生素[8-9]。因此，耐藥肺結(jié)核患者在治療過程中，提高他們的細(xì)胞免疫功能，保護(hù)這類易感人群顯得十分重要。

二、 繼發(fā)肺部感染對結(jié)核病療效的不良影響

眾所周知，宿主對病原體的免疫反應(yīng)主要包括以下3種進(jìn)程：(1)正常免疫功能：通常宿主可有效抵御和清除一般入侵的微生物。(2)過度炎癥反應(yīng)：機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染時，可導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)過強(qiáng)或失控、炎癥介質(zhì)數(shù)量不斷增加、炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大, 導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)和抗炎系統(tǒng)嚴(yán)重失衡，當(dāng)超出機(jī)體代償能力時，出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng), 引起廣泛組織細(xì)胞損傷，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征。持久強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致患者組織器官灌注不足，引起休克、多器官功能障礙綜合征，甚至死亡。(3)免疫抑制：代償性抗炎反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重感染時也存在免疫抑制，表現(xiàn)為遲發(fā)超敏反應(yīng)喪失、病原清除能力下降和易發(fā)生繼發(fā)感染。過度炎癥反應(yīng)及免疫抑制現(xiàn)象是在反復(fù)嚴(yán)重感染早期就同時存在的，免疫抑制并不是相對于促炎反應(yīng)而出現(xiàn)的代償性反應(yīng)。反復(fù)嚴(yán)重感染時，兩者的強(qiáng)弱處于不斷變化之中，機(jī)體處于一種復(fù)雜的免疫紊亂和失衡狀態(tài)。

1. 加重肺組織損傷：患者反復(fù)肺部感染，一方面過度炎癥反應(yīng)而造成的組織損傷，會加重患者肺部組織的缺損，氣血平衡失衡程度加重進(jìn)而加重呼吸衰竭的程度，導(dǎo)致患者死亡；另一方面，反復(fù)感染導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)，特別是CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量下降和活性下降，以及Th1與Th2比例的失衡均不利于機(jī)體清除結(jié)核分枝桿菌，控制結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展。有研究顯示：結(jié)核病危重患者的病死率高，并發(fā)真菌感染、Ⅱ型呼吸衰竭、肝損傷和急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ系統(tǒng)評分>25分是患者死亡的危險(xiǎn)因素[10]。因此，對于結(jié)核病患者，特別是耐藥結(jié)核病患者來說，需注重肺部感染所加劇的免疫紊亂，重建免疫平衡，提高療效。

2. 加重耐藥肺結(jié)核的耐藥程度：2016年WHO的MDR-TB治療指南，將抗結(jié)核病治療藥物分為4組。A組為氟喹諾酮類藥物；B組為氨基糖苷類藥物；C組為其他核心藥物；D組為可以添加藥物。A組及B組均為對革蘭陽性及陰性菌較為有效的廣譜抗生素，而C組含有較廣譜的抗生素利奈唑胺，D組中分別含有碳青酶烯類藥物及青霉素類藥物[11]。因此，當(dāng)繼發(fā)肺部感染時，采用上述藥物進(jìn)行抗感染治療，可破壞局部菌群平衡，而導(dǎo)致二重感染及真菌感染；其次，抗生素應(yīng)用可加重MDR-TB患者耐藥的嚴(yán)重程度。一項(xiàng)耐多藥肺結(jié)核患者呼吸道感染的病原菌分布與耐藥性分析顯示[12]：耐多藥組患者檢出以革蘭陰性菌為主病原菌(58.93%)；初治組患者檢出以革蘭陰性菌為主病原菌(60.53%)；耐多藥組革蘭陰性菌對舒巴坦、氨曲南、頭孢唑林和阿莫西林等抗生素的敏感率均明顯低于初治組。筆者早期對126例MDR-TB患者近期療效進(jìn)行了分析[13]：MDR-TB患者痰菌陰轉(zhuǎn)率為82.0%，Pre-XDR-TB者痰菌陰轉(zhuǎn)率為55.8%，而XDR-TB者痰菌陰轉(zhuǎn)率僅為29.2%。因此，隨耐藥程度加重，其療效相應(yīng)地呈負(fù)相關(guān)。

3. 肺部反復(fù)感染將加重患者的營養(yǎng)不良：肺部感染加重了肺結(jié)核患者的營養(yǎng)不良狀態(tài)，可影響治療肺結(jié)核患者的療效，與機(jī)體代謝消耗加劇及食欲下降有關(guān)。一方面，肺部感染導(dǎo)致的發(fā)熱會提高機(jī)體的代謝率，體溫每升高1 ℃，代謝率增加13%。另一方面，由于感染，特別是嚴(yán)重感染，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下分解代謝明顯高于合成代謝，引起機(jī)體負(fù)氮平衡，從而引起低蛋白血癥，機(jī)體免疫功能降低，影響肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸。應(yīng)激狀態(tài)下的糖代謝紊亂導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)也可使體內(nèi)免疫穩(wěn)定性遭到破壞，加劇肺結(jié)核病情[14]。肺結(jié)核并發(fā)肺部感染患者由于用藥導(dǎo)致的食欲下降，也需引起重視。肺結(jié)核患者本身存在胃腸功能紊亂，攝入減少，多伴有一定程度的營養(yǎng)不良狀況；并發(fā)肺部感染患者，需在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上加用抗生素、抗炎藥物及茶堿類藥物，這些藥物對胃黏膜刺激，造成食欲減退，攝入不足，進(jìn)一步加劇患者的營養(yǎng)不良，影響對肺結(jié)核患者的療效。章志俊等[15]對MDR-TB患者并發(fā)營養(yǎng)不良與肺部感染的相關(guān)性研究顯示：營養(yǎng)不良組和營養(yǎng)正常組肺部感染發(fā)生率分別為100.0%和88.3%(P=0.033)。營養(yǎng)不良組和營養(yǎng)正常組肺部感染≥3次者分別占71.4%和35.1%(P=0.000)。MDR-TB患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與肺部感染次數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.46)。MDR-TB并發(fā)營養(yǎng)不良的患者易發(fā)生反復(fù)肺部感染。

4.肺部反復(fù)感染將降低患者的治療依從性：不規(guī)律治療是肺結(jié)核患者治療失敗的最重要因素，危險(xiǎn)程度遠(yuǎn)高于肺結(jié)核病變范圍廣、并發(fā)癥的發(fā)生等。服藥依從性差是多因素綜合的結(jié)果，與藥物不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、用藥多且復(fù)雜等因素有關(guān)[14]。耐藥肺結(jié)核繼發(fā)肺部感染患者，由于耐藥，需要治療肺部感染的抗生素與治療結(jié)核病的抗結(jié)核藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，增加了服藥的量及復(fù)雜程度。一方面不利于患者理解和記憶藥物的正確服藥方法，另一方面給患者帶來額外心理壓力，均會降低患者的服藥依從性。耐藥肺結(jié)核患者經(jīng)濟(jì)收入水平通常較低，醫(yī)療費(fèi)用的增加會影響患者的服藥依從性。同時，耐藥肺結(jié)核繼發(fā)肺部感染的患者，由于抗生素及其他藥物的使用，可加重肝腎負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步加重抗結(jié)核化療的不良反應(yīng)，使患者不能夠耐受不良反應(yīng)而降低服藥依從性的可能性增加。MDR-TB患者的治療療程長、費(fèi)用昂貴，以及因藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，需要對原有治療方案進(jìn)行調(diào)整并增加輔助用藥，均可導(dǎo)致病情復(fù)雜。這些不利因素都可降低患者治療的依從性[15-16]。

繼發(fā)肺部感染是造成和促進(jìn)結(jié)核病患者死亡的重要因素[17]?；颊卟〕涕L、肺部病變廣泛，是構(gòu)成呼吸道繼發(fā)感染的基礎(chǔ)；同時長期住院、使用廣譜抗生素、侵襲性操作易發(fā)生醫(yī)院內(nèi)下呼吸道感染，引發(fā)肺結(jié)核的各種并發(fā)癥。因此，對于耐藥肺結(jié)核患者在臨床治療上應(yīng)注意：(1)由于其細(xì)胞免疫功能低下，應(yīng)加強(qiáng)對患者的健康管理，減少繼發(fā)肺部感染。(2)耐藥肺結(jié)核在臨床診斷和治療時，應(yīng)盡量減少有創(chuàng)檢查和治療。(3)對患者開展?fàn)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，防止繼發(fā)肺部感染。(4)患者出現(xiàn)繼發(fā)肺部感染時，應(yīng)該明確病原菌，盡量不用氟喹諾酮類藥物，避免引起患者出現(xiàn)MDR-TB；MDR-TB繼發(fā)肺部感染時，盡量不用利奈唑胺，避免造成患者出現(xiàn)XDR-TB。(5)注意患者的肝腎功能變化，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者的治療依從性。

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(本文編輯：范永德)

Effect of secondary pulmonary infection on outcome of patients with multidrug-resistant tuberculosis

TANShou-yong*，LIANGZhuo-zhi，LIYan-qiong.

*StateKeyLaboratoryofRespiratoryDiseases,DepartmentofPulmonaryTuberculosis,GuangzhouChestHospital,Guangzhou510095,China

TANShou-yong,Email:tanshouyong@163.com

Secondary pulmonary infection is the important factors to cause and promote tuberculosis (TB) patients death. The patients with drug-resistant TB have a long course and a wide range of lung lesions, which is the basis for the formation of secondary infection of respiratory tract. Meanwhile, the patients with long-term hospitalization, the use of broad-spectrum antibiotics, invasive operation prone to nosocomial lower respiratory tract infection. Secondary pulmonary infection can aggravate lung tissue injury of patients with drug-resistant TB; increase the degree of drug-resistant TB and make the patients malnutrition heavier. All of this will reduce the patients compliance. Therefore, secondary pulmonary infection of patients with drug-resistant pulmonary TB should be prevent and manage strengthenly.

Tuberculosis，pulmonary； Tuberculosis, multidrug-resistant； Pneumonia, bacterial； Sickness impact profile

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.004

廣州市科技計(jì)劃課題(155700012)；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技重大項(xiàng)目(20151A031002)

510095 廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科 呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(譚守勇、黎燕瓊)；中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(梁卓智)

譚守勇，Email：tanshouyong@163.com

2016-12-27)