遲放魯 趙暉

·專家筆談·

突發(fā)性聾的高壓氧治療

遲放魯 趙暉

高壓氧治療在我國《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》中作為突發(fā)性聾(簡稱突聾)的補(bǔ)救性治療，不提倡早期加入。然而，從理論上講，高壓氧治療通過高壓下吸純氧，可以顯著提高外周組織的氧分壓，增加內(nèi)耳的氧供，減輕組織水腫，從而糾正外周循環(huán)紊亂；從循證醫(yī)學(xué)角度而言，盡管高壓氧治療突聾未有強(qiáng)烈的證據(jù)支持，但在為數(shù)不多的治療措施中，和激素一樣，認(rèn)為其可能對突聾有作用，尤其對重度、極重度，且2周內(nèi)開展治療的病例。高壓氧治療同時(shí)具有安全性較高、在我國廣泛開展、價(jià)格低廉等優(yōu)勢。因此我們認(rèn)為，在突聾的治療中，高壓氧治療應(yīng)該作為治療常規(guī)，尤其是對全聾型突聾。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：3-6)

聽覺喪失，突發(fā)性；高壓氧；治療

突發(fā)性聾(簡稱突聾)是耳科常見病之一，及時(shí)合理的救治可有效挽救部分患者的聽力，給患者的生活質(zhì)量帶來深遠(yuǎn)的影響。隨著我國《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[1](以下簡稱《指南》)的發(fā)表，此病的診治更為有理有據(jù)，其中將突聾按照可能的發(fā)病機(jī)制分為4型，并在此基礎(chǔ)上推薦了不同的治療措施是一大亮點(diǎn)。然而，《指南》沒有將高壓氧治療作為常規(guī)治療方案之一，而是作為常規(guī)治療療效不佳的補(bǔ)救措施。針對此點(diǎn)，我們針對高壓氧治療的機(jī)制、在突聾治療中的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、高壓氧治療的不良反應(yīng)及對高壓氧治療可能的誤解,闡述了不同的觀點(diǎn)，建議高壓氧治療應(yīng)該作為全聾型突聾常規(guī)治療，盡早加入。

1 高壓氧治療突聾的機(jī)制

高壓氧介入內(nèi)耳疾病治療始于20世紀(jì)60年代末，由德國慕尼黑技術(shù)大學(xué)Lamm & Klimpel組和法國馬賽的Appaix & Demard組率先開展，首次報(bào)道高壓氧治療能夠提高急性噪音性聾、突聾、外周前庭疾病的療效。Lamm等[2]研究發(fā)現(xiàn)，將豚鼠置于高壓容器內(nèi)灌注純氧，壓力升到2.6 ATA(1 ATA=760 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)，吸純氧60 min，外淋巴氧分壓增加到初始值的453%，且中斷高壓氧后1 h測得的氧分壓也達(dá)到初始值的58%(即高壓氧結(jié)束1 h后，內(nèi)耳的氧分壓高于正常水平)。

正常情況下，人體的氧供來自血紅蛋白，而血紅蛋白在人體基本是恒定的，所以結(jié)合氧也是固定的；然而在高壓環(huán)境下，吸入的純氧在血液中以游離氧的形式成倍增加，甚至彌散半徑也成比例擴(kuò)大，可以繞過循環(huán)障礙的局部，給遠(yuǎn)端組織供氧。這正是高壓氧治療所有缺血、缺氧性疾病的基礎(chǔ)，這種治療優(yōu)勢是任何藥物治療手段達(dá)不到的。眾所周知，高壓氧治療本身能加速軟組織和骨折的愈合、感染的控制、潰瘍和難愈性皮瓣的修復(fù)。這種修復(fù)直達(dá)人體末梢，單純高壓氧治療就能實(shí)現(xiàn)。盡管高壓氧對突聾治療的確切機(jī)制不明確，但突聾的可能病因(循環(huán)受損、病毒感染、自身免疫或代謝因素)導(dǎo)致內(nèi)耳損傷的結(jié)果可能是一致的，即缺氧。Fisch等[3]早在20世紀(jì)80年代初就證實(shí)突聾患者外淋巴的氧分壓下降到30%。聚集的CO2導(dǎo)致無氧酵解、酸中毒、組織水腫，從而使得血流進(jìn)一步減少，造成更為嚴(yán)重的缺氧，引起內(nèi)外毛細(xì)胞損傷和淋巴液離子明顯失衡。

高壓氧治療可能通過以下途徑發(fā)揮治療作用：①高壓氧環(huán)境下，豐富的氧供可阻止缺血局部的無氧酵解，減輕毒性產(chǎn)物對組織的二次傷害；②紅細(xì)胞彈性增加，血黏度降低，血液流變學(xué)改善，從而微循環(huán)得到改善；③血管收縮，跨毛細(xì)血管的液體交換減少，液體再吸收增加，減輕缺氧導(dǎo)致的炎性反應(yīng)和水腫；④為Na+-K+ATP酶(鈉-鉀泵)提供氧，恢復(fù)離子平衡和內(nèi)淋巴的高鉀、低鈉狀態(tài)，從而阻止形態(tài)學(xué)的進(jìn)一步惡化?？梢?，高壓氧治療的機(jī)制為多點(diǎn)作用，而藥物治療多為一點(diǎn)或兩點(diǎn)，況且在血液循環(huán)完全閉塞的末梢，藥物很難達(dá)到缺血組織。高壓氧的這種作用機(jī)制強(qiáng)調(diào)：應(yīng)早期介入，才能有效逆轉(zhuǎn)局部的有害反應(yīng)，避免組織器官的永久性損傷。

另外，近期德國學(xué)者Lamm等[4]在對5例難治性聽力損失患者(病程4周以上4例、 3周1例)進(jìn)行地塞米松鼓室內(nèi)局部注射后，立即進(jìn)行高壓氧治療，均達(dá)到滿意療效。由此推測，細(xì)胞間的縫隙連接是一機(jī)械通道，某些藥物可以通過。當(dāng)通道的某些物理?xiàng)l件發(fā)生改變時(shí)，藥物的通過會受到影響(如溫度適當(dāng)增高，藥物通過更多)。圓窗膜是一半透膜，藥物通過其在內(nèi)耳的分布可能更多的是透過而非細(xì)胞膜受體的轉(zhuǎn)運(yùn)。在高壓條件下，圓窗膜的滲透性可能增加，從而增加了藥物在內(nèi)耳的分布。

2 高壓氧治療突聾的循證醫(yī)學(xué)研究

澳大利亞學(xué)者Bennett等[5-7]自2005年起， 采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)研究方法發(fā)表了高壓氧治療突聾和耳鳴的相關(guān)研究文獻(xiàn)，并在隨后的數(shù)年時(shí)間里，在原有研究基礎(chǔ)上對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了補(bǔ)充。合并分析2個臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明：①高壓氧對純音聽閾的改善方面，如果以50%的增加來評判其有效性，沒有顯著的改善作用；如果以25%的增加來評判其有效性，則有顯著的改善作用。②高壓氧治療對聽力的改善概率>22%，達(dá)到良好效果所需的治療次數(shù)至少為5次。③高壓氧治療加入后較無高壓氧治療可將純音聽閾提高15.6 dB[7]。得出結(jié)論：①在突聾急性期，高壓氧能顯著提高聽力；②但是鑒于文獻(xiàn)數(shù)量、研究病例數(shù)量、文章研究方法的缺陷，應(yīng)謹(jǐn)慎看待此結(jié)論，需要有更多高質(zhì)量的研究來支持。

美國2012年發(fā)表的一篇綜述[8]，研究了100多篇評估高壓氧對突聾療效的文獻(xiàn)，包括8篇隨機(jī)對照試驗(yàn)。通過系統(tǒng)分析得出最好的和最一致的結(jié)論是，在突聾發(fā)病2周內(nèi)進(jìn)行高壓氧結(jié)合激素治療，可使中度聽力損失聽閾均值改善19.3 dB，重度聽力損失改善可達(dá)37.7 dB，將中度(重度)聽力損失改善到輕度(無聽力損失)的范圍，能顯著改善患者的生活質(zhì)量。此前美國水下和高氣壓醫(yī)學(xué)會推薦高壓氧治療的13種疾病中未包含突聾，但2011年10月修正后加入了突聾，上述研究結(jié)果正是突聾加入的依據(jù)。

2012年發(fā)布的美國突聾臨床實(shí)踐指南[9]，根據(jù)目前循證研究所得證據(jù)的可靠性，同時(shí)權(quán)衡各種措施的利弊后，將曾經(jīng)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的激素治療和高壓氧治療作為同一策略層級的“可選擇”項(xiàng)推出，但高壓氧治療建議在發(fā)病后2周～3個月開始加入。指南同時(shí)將鼓室內(nèi)局部激素注射在補(bǔ)救治療中作為“推薦”項(xiàng)推出(注意：指南并未將高壓氧納入補(bǔ)救治療)。美國耳科界的專家們通過對其治療原理的闡述，結(jié)合循證研究的結(jié)論，客觀公正地指出高壓氧在突聾治療中可能帶來的益處，認(rèn)為是可以向患者告知并須征得患者同意的一項(xiàng)治療措施(盡管其設(shè)施稀少、價(jià)格高昂，實(shí)施困難)。相反，對于其他包括擴(kuò)張血管、改善血液流變學(xué)、抗病毒等全身藥物治療，該指南不推薦。這個結(jié)果建立在美國耳科界專家們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C研究基礎(chǔ)上，我們不應(yīng)該忽視，尤其是針對高壓氧治療。至于美國指南建議的高壓氧在發(fā)病后2周～3個月加入，我們推測這可能與其國情有關(guān)。在美國，突聾患者到專科就診往往已經(jīng)不在早期，與相對價(jià)廉、易實(shí)施的口服激素不同，高壓氧早期介入治療的可行性極低。但我們對眾多高壓氧治療突聾的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為療效明顯的多數(shù)是2周內(nèi)加入高壓氧治療的。上述2篇循證研究文獻(xiàn)已經(jīng)總結(jié)了早期加入的有效性。

我們同時(shí)應(yīng)該清醒地意識到，目前循證醫(yī)學(xué)所得證據(jù)的可靠性是不充分的，循證醫(yī)學(xué)研究方法本身也有一定的缺陷；但在高壓氧對突聾的治療方面，不應(yīng)過度放大其證據(jù)不充分而忽視治療本身可能帶來的益處。

3 高壓氧治療的不良反應(yīng)

美國水下和高氣壓醫(yī)學(xué)會分析其研究和文獻(xiàn)報(bào)道的并發(fā)癥[10]，發(fā)現(xiàn)中耳氣壓傷居首位，其次是鼻竇氣壓傷、幽閉恐懼癥。長療程治療后(30次以上)，少數(shù)患者會產(chǎn)生視物模糊，但結(jié)束治療后幾周至數(shù)月會恢復(fù)。極少數(shù)連續(xù)超長期(150次以上)治療的患者有發(fā)生白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是伴有糖尿病的患者。本科門診每年1 500例左右接受高壓氧治療的患者中，最主要和最常見的并發(fā)癥是中耳氣壓傷，類似于潛水后發(fā)生的氣壓傷。主要表現(xiàn)為升壓時(shí)耳痛，檢查可發(fā)現(xiàn)鼓膜充血，鼓室內(nèi)有氣泡、滲出；但此類患者在進(jìn)氧艙前使用鼻部減充血劑，升壓時(shí)多做咀嚼和吞咽動作(鼓勵患者小口進(jìn)食，而非單純嚼口香糖)，再次進(jìn)氧艙治療癥狀會改善。這種氣壓傷絕大部分是可逆的，不須任何處理，患者再堅(jiān)持2次治療后往往就適應(yīng)了。即便是最嚴(yán)重的鼓膜穿孔，也能很快閉合(發(fā)生率低，多呈裂隙樣)。有些經(jīng)過高壓氧治療的患者，在CT或磁共振成像(magnetic imaging, MRI)檢查可見乳突炎癥表現(xiàn)，正常耳也有，但患者無不適主訴，純音測聽顯示正常耳也無影響。其他不良反應(yīng)臨床極為罕見。在本院日常大量的耳科門診患者中，未見高壓氧治療引起的分泌性中耳炎，也未有高壓氧治療后需要行鼓膜置管的患者。因此，不應(yīng)過分夸大高壓氧治療的不良反應(yīng)而僅僅將其列為補(bǔ)救措施，更不應(yīng)該摒棄該項(xiàng)治療。

4 對高壓氧治療認(rèn)識的可能誤區(qū)

早期高壓氧治療是否會對內(nèi)耳產(chǎn)生“盜血作用”？我們在美國《突聾臨床實(shí)踐指南》(2012年)發(fā)布后的2014年查閱了大量文獻(xiàn)，在PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫以“hyperbaric oxygen AND sudden hearing loss”為關(guān)鍵詞，主要檢索相關(guān)文章的討論、引言部分對高壓氧治療突聾機(jī)制的闡述，未看到相關(guān)描述。盜血，可能源于在發(fā)生腦梗死時(shí)，應(yīng)用擴(kuò)血管藥，使正常區(qū)域的腦血管擴(kuò)張，而病灶區(qū)血管對擴(kuò)張藥無反應(yīng)(因?yàn)榫植孔枞?，藥物達(dá)不到缺血末梢，或末梢區(qū)毛細(xì)血管的舒縮并不依賴于血管平滑肌的調(diào)節(jié))，使流向正常區(qū)域的血流增加，而病灶區(qū)減少。但高壓氧治療中沒有“盜血”這一說法。相反，高壓氧治療具有“反盜血作用”[11]。在高壓氧作用下，正常腦組織血管收縮、血流量減少，而缺血組織的血管因酸中毒、缺氧而麻痹，對高壓氧作用不敏感而沒有收縮或收縮輕微，故而有較多的血液流經(jīng)病灶區(qū)域，從而產(chǎn)生“反盜血作用”。高壓氧治療對糖尿病足、外傷或移植皮瓣的修復(fù)作用是公認(rèn)的(美國高壓氧治療移植皮瓣更為常見)。本院收治的小耳畸形耳廓成形術(shù)后Ⅰ期患者經(jīng)高壓氧治療后，皮膚顏色恢復(fù)更為迅速。這說明高壓氧治療確實(shí)可以達(dá)到末梢。我們目前治療突聾的藥物除了激素，多是以改善外周循環(huán)為目的。高壓氧治療對末梢的作用是“看得見的”，目前的藥物療效又有多少是“看得見的”？既然藥物的治療建議是早期介入，同理，高壓氧治療也應(yīng)早期實(shí)施。

按照我國《指南》觀點(diǎn)，全聾型突聾的發(fā)生機(jī)制可能是內(nèi)耳微血管栓塞或血栓形成，目前整體療效不理想[12]。從上述較大篇幅高壓氧治療機(jī)制的描述不難得出，高壓氧治療對此型突聾理論上講應(yīng)有更大作為，應(yīng)早期進(jìn)行。

結(jié)合我國國情，高壓氧治療開展廣泛、價(jià)格低(上?？赡茏钯F為150元/次，其他地區(qū)只有幾十元)、不良反應(yīng)少且多為可逆，美國突聾臨床實(shí)踐指南(2012)列出的不利之處我國均不存在。反觀神經(jīng)營養(yǎng)藥，其他指南極少列出，循證研究也未見報(bào)道，動輒(200～300)元/支，在我國《指南》中卻未見“有爭議”的表述。因此我們認(rèn)為，應(yīng)深入研究高壓氧治療在突聾中的確切療效，補(bǔ)充國際上因難以實(shí)施而帶來的研究不足，而不是將其邊緣化。這也是我們寫此文章的初衷，希望帶動高壓氧在治療突聾方面的相關(guān)研究。

本期臨床研究欄目中的《全聾型突發(fā)性聾高壓氧早期治療的有效性研究》總結(jié)了本院全聾型突聾在藥物治療的同時(shí)早期加入高壓氧治療的療效，并與中國突聾多中心研究治療效果進(jìn)行了比較。同時(shí)，我們熱切期盼有更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)出現(xiàn)。

[1] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會, 中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會.突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(6):443-447.

[2] Lamm K, Lamm C, Arnold W. Effect of isobaric oxygen versus hyperbaric oxygen on the normal and noise-damaged hypoxic and ischemic guinea pig inner ear[J].Adv Otorhinolaryngol,1998,54:59-85.

[3] Fisch U, Nagahara K, Pollak A. Sudden hearing loss: circulatory[J]. Am J Otol,1984,5(6):488-491.

[4] Lamm H，Muller-Kortkamp C, Warnecke A, et al. Concurrent hyperbaric oxygen therapy and intratympanic steroid application as salvage therapy after severe sudden sensorineural hearing loss[J]. Clin Case Rep, 2016，4(3): 287-293.

[5] Benett MH, Kertesz T, Yeung P. Hyperbaric oxygen for idiopathic sudden sensorineural hearing loss and tinnitus: a systematic review of randomized controlled trials[J]. J Laryngol Otol,2005,119(1)：791-798.

[6] Benett MH, Kertesz T, Yeung P. Hyperbaric oxygen for idiopathic sudden sensorineural hearing loss and tinnitus[J]. Cochrane Databese Syst Rev，2007(1): CD004739.

[7] Benett MH, Kertesz T, Perleth M, et al. Hyperbaric oxygen for idiopathic sudden sensorineural hearing loss and tinnitus[J]. Cochrane Databese Syst Rev, 2012(10):CD004739.

[8] Murphy-Lavoie H,Piper S,Moon RE,et al.Hyperbaric oxygen for idiopathic sudden sensorineural hearing loss[J].Undersea Hyperb Med,2012,39(3):777-792.

[9] Stachler RJ,Chandrasekhar SS,Archer SM,et al. Clinical practice guideline: sudden hearing loss[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2012,146(3 Suppl):S1-S35.

[10] Side effects[EB/OL].(2016-10-11).https://www.uhms.org/2-side-effects.html.

[11] 高春錦，楊捷云，翟曉輝.高壓氧醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2008:30-31.

[12] 鄭虹，戴晴晴，周蓮,等.全聾型突發(fā)性聾藥物治療的多中心研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48(5):379-384.

(本文編輯 楊美琴)

Hyperbaric oxygen therapy of sudden hearing loss

CHIFang-lu,ZHAOHui.

DepartmentofOtorhinolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

CHI Fang-lu, Email: chifanglu@126.com

The Chinese guidelines (2015) for the diagnosis and treatment of sudden hearing loss (SHL) did not recommend hyperbaric oxygen (HBO) therapy as a part of the treatment protocol in the early stage of SHL. However, HBO was referred to be one of the salvage choices, when the initial treatment failed. Theoretically, HBO therapy could increase both the partial oxygen pressure and the oxygen concentration in the local tissue, which might be beneficial to improving the oxygenation of the inner ear to a supraphysiological level, resulting in the reduction of edema and the promotion of blood microcirculation. Although there has been insufficient evidence supporting the routine use of HBO therapy in the treatment of SHL based on evidence-based medicine, the HBO therapy applied within the first two weeks, like the steroid, as one of the few choices of treatment, was reported to offer some benefits in hearing improvement especially for those patients with profound hearing loss. Additionally, consideration should also be given to the advantages of the HBO therapy such as proved high safety and the low cost. Therefore, the authors recommend the routine application of HBO therapy in combination with steroid for SHL especially for patients with profound hearing loss, and it should be adopted within two weeks. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol, 2017,17: 3-6)

Hearing loss, sudden; Hyperbaric oxygenation; Therapy

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031

遲放魯(Email：chifanglu@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.01.002

2016-09-26)