莊 媛 ，武 婷

·綜 述·

體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)中纖維蛋白原對血液保護(hù)的作用

莊 媛 ，武 婷

纖維蛋白原；體外循環(huán)；血液保護(hù)

術(shù)后出血是體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下復(fù)雜心血管外科手術(shù)，特別是紫紺型先天性心臟病術(shù)后最常見的并發(fā)癥，大量同種異體血制品輸入常導(dǎo)致ICU滯留時間延長，死亡率和經(jīng)濟(jì)費用顯著增加[1-2]。CPB是一種非生理過程，造成血液有形成分破壞和凝血功能異常，近些年研究發(fā)現(xiàn)長時間CPB致使血漿纖維蛋白原(flbrinogen，F(xiàn)IB)含量和活力均受到損害，圍術(shù)期滲血增加，常需大量異體輸血，因此，對血液進(jìn)行保護(hù)十分必要。CPB下的心血管手術(shù)中引起血液損傷的因素很多，機(jī)制復(fù)雜，而目前能使用的血液保護(hù)方法及措施均有其不足。有研究顯示CPB結(jié)束后及時使用FIB可以有效減少同種異體血液的應(yīng)用[3]。

1 CPB后出血原因

CPB本身因其完全是非生理情況下進(jìn)行的，可引起機(jī)體復(fù)雜的病理生理改變，對凝血功能的影響尤其顯著。CPB時大量預(yù)充液進(jìn)入患者體內(nèi)引起紅細(xì)胞、血小板和凝血因子的稀釋，轉(zhuǎn)機(jī)過程可造成血液有效成份的破壞。此外，血液直接與心肺機(jī)的非生理人工表面接觸引起血小板功能障礙，激活纖溶系統(tǒng)，F(xiàn)IB、纖溶酶原及凝血因子減少和補(bǔ)體激活。這些對機(jī)體凝血功能的影響和CPB時間成正相關(guān)。

1.1血小板功能異常 CPB期間即使充分肝素化, 凝血和纖溶系統(tǒng)仍被激活，纖溶酶和凝血酶可激活血小板,損傷血小板膜糖蛋白(Ⅰb和Ⅱb /Ⅲa)，血小板表面糖蛋白重新分布導(dǎo)致血小板功能進(jìn)行性喪失。

1.2纖溶系統(tǒng) CPB中纖溶系統(tǒng)的激活以原發(fā)纖溶為主，纖溶激活后纖溶酶誘導(dǎo)血小板膜表面糖蛋白重新分布并損害其功能；纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物,抑制血小板的功能和血液凝固。

2 血液保護(hù)

血液保護(hù)指有目的地保存患者自身血液，減少自身血液的丟失，避免血液受到損害和污染，合理地節(jié)約患者自身血液，減少同種異體血使用所采取的一切措施[4]。針對于復(fù)雜心臟手術(shù)的血液保護(hù)是要做到盡可能減少手術(shù)創(chuàng)面的滲出，適時合理應(yīng)用止血制品，應(yīng)用成分輸血。

在多數(shù)情況下，心臟手術(shù)特別是大動脈(升主動脈、主動脈弓、降主動脈、腹主動脈等)置換手術(shù),紫紺型先天性心臟病矯治術(shù)等必須依賴CPB下完成，在CPB中血液稀釋、低溫及異物接觸使得FIB消耗、某些凝血因子損失，加之細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)上調(diào)。凝血功能紊亂與不良預(yù)后密切相關(guān)，長時間CPB造成圍術(shù)期的出血滲血增多，為糾正凝血功能，常常需要進(jìn)行異體輸血[5-6]。然而，在某些情況下輸血相關(guān)并發(fā)癥對患者來說，同樣是致命的。在輸注新鮮冰凍血漿相關(guān)的并發(fā)癥中，最為嚴(yán)重的是輸血相關(guān)性肺損傷，對于那些肺功能不全的患者來講，這種并發(fā)癥尤為致命[7-8]。此外，異體輸血可引起感染、免疫損害等并發(fā)癥，而目前潔凈血液的來源仍未得到有效保證[9]，如何在保證患者安全的前提下減少異體血的應(yīng)用越來越受到重視。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，輸注5個單位或更多的血液與死亡風(fēng)險增加8倍獨立相關(guān)，這一風(fēng)險僅次于手術(shù)后腎衰和中風(fēng)[10]。因此，必須減少血液制品的輸注，而且需要在保證恢復(fù)凝血功能的前提下，盡量減少同種異體血制品的使用[11]。

目前有很多方法來減少CPB對凝血功能的影響，減少圍術(shù)期出血。各種血液保護(hù)方法包括：①術(shù)前預(yù)存式自體血回收；②急性等容性血液稀釋自體血回輸、可在CPB前保存部分血液，在CPB結(jié)束后再回輸體內(nèi)發(fā)揮其作用，待術(shù)中或術(shù)后使用；③肝素化CPB管道；④抗纖溶藥物的應(yīng)用；⑤“血液麻醉”則是指有目的地使用藥物方法，在CPB期間控制和減少血液中某些特定體液因子及細(xì)胞成分不必要的激活，而待CPB后才恢復(fù)這些體液因子和細(xì)胞成分正常的功能活性。

3 FIB在CPB后的應(yīng)用

簡單地說，F(xiàn)IB就是一種凝血因子。是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，是在凝血過程中由凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而生成的單體蛋白質(zhì)。FIB為血漿凝血因子中含量最高的一種蛋白質(zhì)，血漿中的正常參考范圍為2～4 g/L。血漿FIB水平為心腦血管病獨立的危險因素[12]。

FIB主要功能是使FIB轉(zhuǎn)為纖維蛋白，F(xiàn)IB先形成蛋白單體，由纖維蛋白單體聚合纖維蛋白。易于平行交錯聚集形成可溶性血纖蛋白多聚體，在凝血因子XⅢa作用下轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄匝w蛋白多聚體，形成血凝塊。纖維蛋白單體的形成是由凝血酶對FIB分子的有限水解作用來實現(xiàn)的。凝血酶生成后即與FIB的底物部位作用，首先裂解FIB分子中2條A鏈并釋放出一對纖維蛋白肽A(fibrinopeptide A，F(xiàn)PA)，生成纖維蛋白單體I；其后凝血酶再裂解纖維蛋白單體分子中2條B鏈釋放出一對纖維蛋白肽B(fibrinopeptide B，F(xiàn)PB)，生成纖維蛋白單體I；凝血酶對FIB的鏈無酶解作用。纖維蛋白單體生成后即開始聚合,可形成雙股的粗纖維，當(dāng)粗纖維有足夠長度時即進(jìn)行邊一邊非共價連接而形成粗的纖維蛋白纖維。纖維蛋白與凝血酶有高親和力，因此，纖維蛋白生成后即能吸附凝血酶，這樣不僅有助于局部血凝塊的形成，而且可以避免凝血酶向循環(huán)中擴(kuò)散[13]。FIB除作為凝血因子I而直接參與凝血過程外，還具有其他多種功能，如與血小板膜糖蛋白結(jié)合而介導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)，F(xiàn)IB水平還影響血液黏度，眾多研究發(fā)現(xiàn)血漿FIB水平提高可有效降低微血管滲出血量[14-15]。CPB后根據(jù)血栓彈力儀器測定出患者體內(nèi)FIB水平，根據(jù)公式Fibrinogen concentrate dose(g)=(target FIBTEM MCF-actual FIBTEM MCF)(mm)×[bodyweight (kg)]/70] × 0.5 g/mm計算出補(bǔ)充的FIB劑量[16]。

CPB所引起的急性等容血液稀釋對凝血功能有很大的影響，有研究顯示輸入同種異體血可使凝血酶原時間(prothrombin time，PT)，激活部分凝血酶時間明顯延長，經(jīng)歷長時間CPB患者血漿FIB濃度明顯降低，但在術(shù)后第1天逐漸恢復(fù)，這可能由于機(jī)體促凝狀態(tài)使纖溶活動增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的FIB[17-18]，提示血液流動性較差而且纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能低下。PT延長多因凝血酶因子V、VII、X缺陷以及FIB含量明顯減少。發(fā)現(xiàn)FIB顯著下降的原因，一方面是稀釋性引起的，另一方面可能是由于羥乙基淀粉分子對纖維連結(jié)的束縛引起纖維蛋白的交叉鏈鎖減弱，而導(dǎo)致FIB的含量降低。因此在CPB結(jié)束魚精蛋白中和肝素后，保證血紅蛋白高于85 g/L時有效地補(bǔ)充FIB是十分必要的。

近些年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)長時間CPB后血漿內(nèi)的FIB水平下降，而且其參與的凝血塊的彈力度減低，致使微血管滲血增加，因此，在圍術(shù)期完善有效且有針對性的血液保護(hù)更顯重要。新鮮冰凍血漿里雖然含有大量的FIB，對于血紅蛋白高于85 g/L，且已經(jīng)給予血小板治療后仍出血的患者，即便輸注大量的血漿反而使得凝血監(jiān)測的指標(biāo)更差，這可能是由于有效成份濃度較低，相對體重容量偏大，參與凝血物質(zhì)反而被稀釋，而未起到應(yīng)有的作用[19-20]。醫(yī)師在常規(guī)補(bǔ)充紅細(xì)胞、血小板、新鮮冰凍血漿的同時往往忽視FIB濃縮劑的應(yīng)用，盡管新鮮冰凍血漿中含有FIB，但往往被血液稀釋而很難提高血漿中FIB的濃度。

如何更有效的使用血制品是血液保護(hù)的關(guān)鍵。CPB后除了血小板治療外，血漿治療非常重要，而血漿治療中最有效的成分是FIB補(bǔ)充[21]。很多研究對CPB患者采取靶向治療：有目的性地補(bǔ)充FIB來替代血漿治療，觀察是否同樣能夠恢復(fù)凝血功能，并避免或盡量減少輸注同種異體血漿[22-23]。FIB制劑無免疫補(bǔ)體成分及炎性介質(zhì)，且在有效濃度下容量負(fù)荷遠(yuǎn)小于血漿。這不僅大大減低甚至規(guī)避了輸注大量血漿給患者帶來的副作用，同時特別是對嬰幼兒患者帶來了巨大好處，避免了大量的血液稀釋而帶來的患兒容量負(fù)荷的增加及血液中有效凝血物質(zhì)的稀釋。

4 小結(jié)

心血管手術(shù)CPB中引起血液損傷的因素很多、機(jī)制復(fù)雜，而目前能使用的血液保護(hù)方法及措施均有其不足。為取得更好的血液保護(hù)效果及最大限度地減少異體血的使用，有必要進(jìn)一步研究更理想的方法和措施。結(jié)果表明，復(fù)雜心血管手術(shù)中結(jié)束CPB后適時使用FIB能夠顯著減少出血總量、減少血小板及冷藏血輸血量，實現(xiàn)有效的血液保護(hù)。

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10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.16

天津市衛(wèi)計委科技基金(15KG130)

300222 天津，天津市胸科醫(yī)院手術(shù)室(莊 媛)，灌注科(武 婷)

1.3凝血系統(tǒng) CPB期間除了手術(shù)創(chuàng)傷激活外源性凝血系統(tǒng),生成凝血酶外，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活更占主導(dǎo)地位,消耗凝血因子導(dǎo)致術(shù)后異常出血。

1.4低溫 研究表明低溫可激活纖溶系統(tǒng),抑制凝血因子反應(yīng)，并引起血小板膜糖蛋白功能異常， CPB中低溫可影響血小板聚集、引起纖維蛋白溶解，明顯增加異常出血的發(fā)生率。

1.5其他因素 肝素不足,使凝血活躍,消耗凝血因子。肝素過量，可提高組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的活性,損害血小板功能。過量魚精蛋白也有抗凝作用,增加術(shù)后出血。

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