郭濤 楊愛明 錢家鳴

自身免疫性胰腺炎的超聲內(nèi)鏡特征表現(xiàn)及相關(guān)診斷進(jìn)展

郭濤 楊愛明 錢家鳴

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介導(dǎo)、以胰腺腫大(彌漫性或局灶性)和胰管不規(guī)則狹窄為特征的一種特殊類型的慢性胰腺炎。AIP最早于1995年由日本學(xué)者Yashido等提出，2003年Kamisawa等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AIP患者的胰腺、肝膽系統(tǒng)、涎腺、淋巴結(jié)等器官和組織均有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，從而指出AIP是一種系統(tǒng)性疾病即IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的胰腺損害。目前認(rèn)為，IgG4-RD的疾病譜包括IgG4相關(guān)的AIP、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、自身免疫性肝炎以及腹膜后纖維化等，其中胰腺和膽管是最容易受累的器官[1]。

2010年第14次國際胰腺協(xié)作組就AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了國際共識，依據(jù)不同的組織病理學(xué)特征將其分為2型[2]：Ⅰ型，即淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)；Ⅱ型，即特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎(idiopathic duct-centric pancreatitis，IDCP)。Ⅰ型以導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞顯著浸潤(IgG4陽性漿細(xì)胞>10個/高倍視野)，胰腺實(shí)質(zhì)螺旋狀或席紋狀纖維化和閉塞性淋巴漿細(xì)胞性靜脈炎為特征；Ⅱ型伴有導(dǎo)管上皮和腺泡上皮中性粒細(xì)胞浸潤，并可導(dǎo)致中小導(dǎo)管或腺泡的破壞和閉塞。該型也可有淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤，但I(xiàn)gG4陽性漿細(xì)胞<10個/高倍視野。Ⅰ型較Ⅱ型更為常見，好發(fā)于亞洲老年男性，多伴有血清IgG4水平升高，胰腺外器官或組織可累及，往往對激素治療反應(yīng)好。目前認(rèn)為Ⅰ型為IgG4-RD的胰腺損害，即IgG4相關(guān)的AIP。而Ⅱ型常見于歐美國家，不伴有血清IgG4水平升高，無胰腺外組織器官受累，但文獻(xiàn)報道30%的Ⅱ型患者與炎癥性腸病(如潰瘍性結(jié)腸炎)密切相關(guān)，對激素治療的反應(yīng)尚有爭議。本綜述重點(diǎn)介紹IgG4相關(guān)的Ⅰ型AIP。

一、AIP的EUS特征表現(xiàn)

1．胰腺EUS特征：由于炎性細(xì)胞浸潤，AIP胰腺呈現(xiàn)彌漫性腫大，腺體回聲明顯減低，可伴有類似早期或輕度慢性胰腺炎的強(qiáng)回聲條帶和強(qiáng)回聲灶，然而慢性胰腺炎典型的鈣化改變卻相對少見[3-6]。此外，在彌漫性腫大的胰腺周圍可觀察到低回聲的包鞘狀外緣，有學(xué)者形象地比喻為“臘腸樣”外觀[5,7]。有研究顯示[7]，其對于診斷AIP具有高度的特異性(100%)，但相對敏感性不足(26.7%)。另外，AIP在EUS下也可表現(xiàn)為局灶性腫大的低回聲病變，多數(shù)位于胰頭，易與胰腺癌相混淆[3,6]。AIP晚期也可以出現(xiàn)類似慢性胰腺炎的囊腫、鈣化或結(jié)石[7]。假性囊腫和胰周液體積聚并不是AIP的常見表現(xiàn)。

AIP由于胰管的炎癥或腫大胰腺的外壓作用，EUS下胰管的典型表現(xiàn)為胰管彌漫性或節(jié)段性不規(guī)則狹窄，胰管管壁增厚伴回聲異常[4-5,7-8]。需要強(qiáng)調(diào)的是，AIP的胰管狹窄通常是直徑變細(xì)且累及范圍較長，不同于胰腺癌的胰管截斷性狹窄、梗阻，因此在彌漫性AIP很少見到胰管擴(kuò)張[8]。但在局灶性AIP，狹窄胰管的上游有可能出現(xiàn)擴(kuò)張[3,6]。最新研究顯示[7]，EUS下觀察到主胰管不規(guī)則狹窄(主胰管呈現(xiàn)塌陷和正常交替的節(jié)段性改變)，并伴有主胰管壁增厚，則高度提示AIP，其診斷AIP的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及總體準(zhǔn)確性分別為93%、99.3%、96.3%、98.6%、98.3%。此外該研究還發(fā)現(xiàn)[7]，增厚的主胰管管壁回聲性質(zhì)與AIP的分型相關(guān)，管壁呈高回聲性增厚相對多見于Ⅰ型AIP(92.3%比33.3%，P<0.05)，管壁呈低回聲性增厚相對多見于Ⅱ型AIP(83.3%比23.1%，P<0.05)。

2．膽總管EUS特征：膽總管是AIP最常見的胰外受累器官。AIP由于同時合并硬化性膽管炎或腫大胰腺的外壓作用，EUS下膽總管的典型表現(xiàn)為膽總管胰內(nèi)段狹窄伴上游膽管擴(kuò)張，膽總管管壁呈顯著的、規(guī)則的均勻性增厚[5-6]。增厚的膽總管管壁的外層和內(nèi)層分別為高回聲，中間層為低回聲，呈現(xiàn)典型的“三明治”樣改變。文獻(xiàn)報道[5]，AIP膽總管管壁增厚的發(fā)生率顯著高于胰腺癌(53%比6%)，以此可以作為兩者鑒別的要點(diǎn)。

導(dǎo)管內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography，IDUS)對膽總管良、惡性狹窄的鑒別非常具有價值。AIP的膽總管狹窄在IDUS下呈良性狹窄特點(diǎn)，管壁表現(xiàn)為對稱而均勻的環(huán)腔增厚，管壁內(nèi)外表面光滑且各層連續(xù)、完整無破壞，典型者可呈現(xiàn)“三明治”征[8-10]。如果在沒有狹窄的膽總管也能觀察到廣泛增厚的膽管壁(>0.8 mm)，這更有助于IgG4相關(guān)的硬化性膽管炎的診斷[9]。

3．其他胰外組織臟器的EUS特征：肝門淋巴結(jié)腫大是AIP除膽總管外最常見的胰外受累器官之一，另外在胰腺周圍、腹腔干及縱隔區(qū)域也可觀察到腫大淋巴結(jié)[3,5]。一些提示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可能的特征(如短軸徑>1 cm、低回聲、類圓形及邊界光滑等)用于與AIP相關(guān)淋巴結(jié)腫大的鑒別，但其臨床價值可能有限[3,5]。有報道[5]AIP淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率可能高于胰腺癌。

由于AIP炎癥浸潤的多形性，可以累及到鄰近中等或大血管(門靜脈或腸系膜上靜脈)的管壁，故EUS下觀察到血管受侵犯并不能完全排除AIP的可能性[3,6]。

二、AIP的EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，尚無統(tǒng)一的AIP的EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究采用傳統(tǒng)的慢性胰腺炎9項EUS標(biāo)準(zhǔn)對25例AIP患者進(jìn)行評價分析[5]，結(jié)果表明傳統(tǒng)9項標(biāo)準(zhǔn)診斷AIP的敏感性不高，56%(14/25)的患者滿足<3項EUS標(biāo)準(zhǔn)，8例患者滿足3項標(biāo)準(zhǔn)，3例患者滿足4項標(biāo)準(zhǔn)，沒有患者滿足>4項標(biāo)準(zhǔn)，全部患者平均滿足2.28項標(biāo)準(zhǔn)。如果按照EUS下顯現(xiàn)1～2項標(biāo)準(zhǔn)為正常胰腺，顯現(xiàn)3～4項標(biāo)準(zhǔn)為輕度慢性胰腺炎的條件，那么該研究所有的AIP患者可能被歸類為正?；蜉p度慢性胰腺炎。為此，研究者認(rèn)為傳統(tǒng)的慢性胰腺炎9項EUS標(biāo)準(zhǔn)并不適用于AIP。

此外，該研究同時將25例AIP與30例胰腺癌的EUS表現(xiàn)進(jìn)行對比分析后發(fā)現(xiàn)[5]，彌漫性低回聲改變、彌漫性腫大、膽總管管壁增厚及胰腺外周低回聲的包鞘狀邊緣在AIP的檢出率顯著高于胰腺癌，提示其最具特征性。研究者據(jù)此提出一個新的鑒別AIP和胰腺癌的評分系統(tǒng)[5]：如出現(xiàn)與AIP更為相關(guān)的彌漫性低回聲改變、彌漫性腫大、膽總管管壁增厚及胰腺外周低回聲邊緣，則各加1分；如出現(xiàn)與胰腺癌更為相關(guān)的局灶性低回聲病變和局灶性腫大則各減1分。結(jié)果顯示，AIP的評分顯著高于胰腺癌，如果選取評分≥0分作為診斷AIP的標(biāo)準(zhǔn)，該評分系統(tǒng)的敏感性為76%，特異性為96%。但是對于局灶性AIP，該評分系統(tǒng)的敏感性只有45%，特異性為96%。

三、介入性EUS診斷AIP

盡管針對AIP的細(xì)胞病理學(xué)診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有學(xué)者提出采用EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸(EUS-FNA)獲取標(biāo)本進(jìn)行涂片鏡檢，如在間質(zhì)碎片中觀察到大量的炎性細(xì)胞浸潤(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞)，而上皮細(xì)胞稀少且無異型性，則高度提示AIP可能[3,11]。然而，此標(biāo)準(zhǔn)對AIP與胰腺腫瘤鑒別診斷的敏感性和特異性目前尚無充分的評價。有研究顯示[11]，37.5%的AIP、12.5%的胰腺癌及0%的慢性胰腺炎患者具有這樣的特征。另有研究顯示[4]，EUS-FNA標(biāo)本中是否存在腺泡細(xì)胞有助于AIP的分期。在AIP早期，纖維化主要分布于小葉間和小葉內(nèi)，尚可見到保留的腺泡細(xì)胞或腺泡萎縮；而在AIP晚期，腺泡細(xì)胞消失并被大量的纖維化替代。此外，對活檢標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)免疫組織化學(xué)染色，如能發(fā)現(xiàn)IgG4陽性的漿細(xì)胞則可進(jìn)一步提高AIP診斷的準(zhǔn)確性[12-14]。

盡管尚存在爭議，但部分學(xué)者認(rèn)為EUS-FNA可以獲得足夠的標(biāo)本對AIP進(jìn)行組織病理學(xué)診斷，甚至可以對Ⅰ型和Ⅱ型AIP進(jìn)行鑒別分類[12-14]。EUS引導(dǎo)下tru-cut活檢(EUS-TCB)較EUS-FNA能夠獲取更為充分的組織標(biāo)本。近來一項有關(guān)EUS-TCB和EUS-FNA對于AIP診斷的對比研究顯示[15]，EUS-TCB具有更高的敏感性(100%比36%)和特異性(100%比33%)。鑒于EUS-FNA對于鑒別胰腺癌具有較高的敏感性，以及對胰頭病變進(jìn)行EUS-TCB操作的技術(shù)難度較大，故推薦首先選擇EUS-FNA，如細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查不能得出結(jié)論，再考慮EUS-TCB。

四、AIP鑒別診斷的EUS新技術(shù)

1．彈性成像：有關(guān)EUS下采用彈性成像技術(shù)鑒別AIP和胰腺癌的研究為數(shù)尚少。一個小樣本的研究表明[16]，與胰腺癌和正常胰腺的“硬度模式”(stiffness pattern)均顯著不同，局灶性AIP表現(xiàn)為病灶區(qū)域和周圍胰腺實(shí)質(zhì)的“硬度模式”各自呈現(xiàn)均勻一致的特征性改變。

2．對比劑增強(qiáng)的EUS：有研究顯示[17-18]，對比劑增強(qiáng)的EUS能夠準(zhǔn)確地鑒別AIP和胰腺癌。對比劑注射后，82%～90%的AIP表現(xiàn)為特征性的網(wǎng)狀或樹狀富血管增強(qiáng)模式，而100%的胰腺癌表現(xiàn)為乏血管增強(qiáng)模式。另有報道[19]，通過對比劑增強(qiáng)的諧波EUS對灌注進(jìn)行定量分析，利用時間-強(qiáng)度曲線可以準(zhǔn)確地鑒別AIP和胰腺癌。

3．計算機(jī)輔助的EUS：有報道[20]，基于支撐向量機(jī)(support vector machine，SVM)的數(shù)字圖像處理(digital image processing，DIP)技術(shù)，計算機(jī)輔助的EUS診斷系統(tǒng)提供了一種鑒別慢性胰腺炎和AIP的新方法。結(jié)果表明，其敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及總體準(zhǔn)確性分別為84.1%、92.5%、91.6%、88.0及89.3%。

總之，EUS對AIP的診斷起到了至關(guān)重要的作用，但慢性胰腺炎的EUS標(biāo)準(zhǔn)似乎并不適用于AIP，有待于將AIP各項特征性的EUS表現(xiàn)進(jìn)一步優(yōu)化利用。EUS新技術(shù)(如彈性成像、對比劑增強(qiáng)的EUS、計算機(jī)輔助的EUS)對準(zhǔn)確診斷AIP具有很好的前景，但有待于多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。局灶性AIP有時與胰腺惡性腫瘤難以鑒別，如果結(jié)合臨床相關(guān)資料(如自身免疫疾病史、胰腺外其他組織器官受累、血清IgG4水平升高)，以及胰腺、淋巴結(jié)或膽總管管壁EUS-FNA的結(jié)果(發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞)，能進(jìn)一步支持AIP的診斷。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.017

100730 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

楊愛明，Email: yangaiming@medmail.com.cn

2016-01-27)