胡佳佳 綜述，楊時昕 審校

（1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院醫(yī)療美容科/燒傷整形外科山西 太原 030032）

透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid）又叫玻尿酸，其主要成分是存在于人體皮膚基質(zhì)中的一種酸性粘多糖，作為一種具有較高臨床價值的生化藥物，除可用于眼科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎治療以及加速傷口愈合外，在醫(yī)療美容上的應(yīng)用更是得到了快速發(fā)展。

自1930年石蠟被用于填充術(shù)以來，國內(nèi)外學(xué)者對填充材料進(jìn)行了大量的研究，各種新型填充材料也相繼問世。目前，透明質(zhì)酸、自體脂肪及膠原蛋白等在醫(yī)療美容中作為填充材料已被大眾所認(rèn)可并廣泛接受。由于透明質(zhì)酸具備極強(qiáng)的吸水特性（可吸取自身體積1 000倍的水分），并且可以在組織的空隙內(nèi)形成有彈性的基質(zhì)，從而使其更加受到美容醫(yī)師及求美者的青睞。透明質(zhì)酸還具備等容降解的特性，即其最后一個分子在組織內(nèi)完全降解前能夠始終維持總體積不變[1]，同時假設(shè)當(dāng)其注射過量時，可以通過透明質(zhì)酸酶來快速進(jìn)行矯正。因此，從2003年透明質(zhì)酸作為注射美容產(chǎn)品投放市場以來，目前已成為繼肉毒毒素之后的世界第二大美容業(yè)注射用產(chǎn)品[2-3]，尤其是在塑形、面部年輕化及凹陷性瘢痕填充等方面應(yīng)用更為廣泛。雖然透明質(zhì)酸面部填充術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率不是很高，但隨著在臨床廣泛開展后其注射基數(shù)大幅增加，加之醫(yī)療美容事業(yè)自身的特殊性，人們對其并發(fā)癥的接受程度極為有限。本綜述主要通過查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并對其并發(fā)癥的預(yù)防及治療措施進(jìn)行整理、歸納，對于今后有關(guān)透明質(zhì)酸面部填充術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的治療及預(yù)防研究具有一定的借鑒意義，具體闡述總結(jié)如下。

1 早期并發(fā)癥

1.1 輕度的皮膚腫脹、發(fā)紅甚至瘀斑：常在透明質(zhì)酸注射后即刻發(fā)生，該不良反應(yīng)可通過術(shù)前了解患者基礎(chǔ)疾?。ㄈ纾撼鲅匝翰。瑧?yīng)不予注射），避開女性月經(jīng)期以避免嚴(yán)重瘀斑等，多數(shù)輕度表現(xiàn)者于第3天腫脹較為明顯，第4天開始逐漸消退，2周內(nèi)便可完全消退[4]。大量臨床實踐證實，可以采取局部冰敷的方法來有效緩解上述并發(fā)癥或縮短其持續(xù)時間。

1.2 疼痛：注射透明質(zhì)酸一般所產(chǎn)生的疼痛輕微，臨床上也可以采取注射部位局部冰敷的方法來減輕疼痛，也有學(xué)者采用將透明質(zhì)酸與利多卡因聯(lián)合注射的方法來緩解上述的不適感，但透明質(zhì)酸所導(dǎo)致的局部壞死主要通過持續(xù)加重的疼痛感來作為早期診斷的依據(jù)，而聯(lián)合利多卡因進(jìn)行注射又掩蓋此癥狀，從而延誤局部壞死的早期診斷及治療的可能性，因此，操作者需權(quán)衡利弊后，再合理選擇恰當(dāng)?shù)姆绞健?/p>

1.3 針眼處感染或膿腫形成：注射針眼處感染后會出現(xiàn)局部紅腫，當(dāng)發(fā)生感染液化則會形成膿腫，從而致使皮膚脆性增加、色素沉著等后果而影響美觀，操作者可通過嚴(yán)格的無菌操作來有效避免此類并發(fā)癥的發(fā)生。對于已發(fā)生的感染，可通過對患者采用局部或全身抗感染來進(jìn)行治療。對于膿腫的常規(guī)治療一般多切開排膿，但易增大瘢痕形成的風(fēng)險，因此更應(yīng)該以規(guī)范的無菌操作來預(yù)防其發(fā)生。

1.4 口唇皰疹：該并發(fā)癥被認(rèn)為是由于注射行為將潛伏的皰疹病毒激活所引起的，雖然其發(fā)生率很低但缺乏有效的避免措施，當(dāng)其發(fā)生時可通過給患者局部涂抹抗病毒軟膏（如阿昔洛韋等）來有效縮短病程。

1.5 填充物移位：不合理的注射層次和過大的注射壓力可能導(dǎo)致填充物移位，為避免填充物移位及所引起的不良后果，要求操作者必須具有扎實的解剖理論和熟練的操作技能，對已發(fā)生的移位則可依據(jù)其嚴(yán)重程度考慮臨床觀察待其自身吸收還是采用注射透明質(zhì)酸酶使其酶解來進(jìn)行處理。

1.6 矯正不足或矯枉過正：因注射透明質(zhì)酸而導(dǎo)致的局部輪廓不規(guī)則可能發(fā)生于初學(xué)者，主要由于初學(xué)者對注射劑量的把握經(jīng)驗不足，可通過補(bǔ)充注射或采取透明質(zhì)酸酶進(jìn)行溶解，取得良好的效果。精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床的提出及不斷推行對當(dāng)代醫(yī)療工作者提出更高的要求，并為其提供了更為正規(guī)精準(zhǔn)的醫(yī)療指導(dǎo)，進(jìn)而從根源上降低了此類情況的發(fā)生。

1.7 過敏反應(yīng)：目前臨床上所用的透明質(zhì)酸類產(chǎn)品是通過細(xì)菌發(fā)酵制成，具有純度高、抗原性小等特征，一般情況下不會發(fā)生過敏反應(yīng)。隨著制造工藝的不斷改進(jìn)將會生產(chǎn)出純度更高的產(chǎn)品，透明質(zhì)酸所引起的過敏反應(yīng)也會進(jìn)一步減少。而早期局部過敏反應(yīng)的發(fā)生，又多因患者飲酒或食用海鮮等誘發(fā)。因此，通過對求美者術(shù)后注意事項的宣教及自身的配合尤為重要，也是避免過敏反應(yīng)的直接有效措施。對于已發(fā)生的過敏反應(yīng)可通過抗組胺類藥物或甲基潑尼松龍來改善，對于反復(fù)發(fā)作者可采用透明質(zhì)酸酶酶解來徹底清除過敏原。

1.8 局部皮膚淺層壞死：由于局部血供的特點，透明質(zhì)酸注射所致的皮膚淺表壞死最易出現(xiàn)于鼻翼和眉間部，容易出現(xiàn)壞死的其他部位還包括全鼻、上唇和眼周等[5]。目前，局部壞死的病理生理機(jī)制尚未明確，主要認(rèn)為有兩種可能：①填充劑注入或損傷局部血管，引起血管栓塞所致；②透明質(zhì)酸壓迫營養(yǎng)血管導(dǎo)致局部組織血供障礙。為了更好地解決上述問題，必須注意的操作要點有：①在進(jìn)針后先回抽（尤其在血管豐富的區(qū)域）要確保針頭未刺入血管；②熟悉局部血管的解剖特點；③熟練掌握逆行線性注射法，注意嚴(yán)格掌握三要素：注射深度、產(chǎn)品用量及局部分布特點；④采用小劑量注射（一般為1～3ml)，精確地掌控注射壓力；⑤微量注射（≤0.1ml）時,應(yīng)嚴(yán)格把握層次及用量，切忌快速注入，從而有利于避免塑形不規(guī)整或皮下結(jié)節(jié)的發(fā)生，如果出現(xiàn)注射部位泛白，則表明血管阻塞，需立即采取有效的處理措施[5]。對于出現(xiàn)淺層局部壞死的患者應(yīng)立即采取透明質(zhì)酸酶酶解，全身或局部抗感染，局部按摩，改善局部血液循環(huán)以及高壓氧等聯(lián)合治療，可取得較好療效。

1.9 透明質(zhì)酸誤入血管：透明質(zhì)酸誤入血管后，可能通過血液循環(huán)栓塞于相應(yīng)部位而引起相關(guān)并發(fā)癥，如眼動脈栓塞、大腦中動脈栓塞等[6]。目前，由此所造成的失明、腦梗等[7-10]并發(fā)癥時有報道，由于缺乏及時有效的防治措施，導(dǎo)致這些并發(fā)癥進(jìn)一步惡化，造成患者永久性失明、偏癱，乃至死亡等嚴(yán)重后果。對透明質(zhì)酸誤入血管可采用酶解得到改善，但由于其時間窗短，若錯過最佳時期將造成以上不可逆后果。

2 遠(yuǎn)期不良反應(yīng)

2.1 結(jié)節(jié)：對于外觀不明顯僅可觸及的小結(jié)節(jié)，不必進(jìn)行特殊處理，2個月后可自行消失，若采取按摩或熱敷可改善其狀況，加快結(jié)節(jié)消失，必要時還可以通過注射透明質(zhì)酸酶來縮短療程。而肉芽腫性結(jié)節(jié)的發(fā)生則較為罕見，其發(fā)生概率為0.02%～0.4%[11]。炎性肉芽腫多發(fā)生在注射后6～24個月，有的可能持續(xù)幾年，通?？刹扇【植孔⑸浠蚩诜惞檀技に厥蛊涞玫接行Ь徑鈁12]。

2.2 延遲的色素沉著：透明質(zhì)酸在注射部位進(jìn)入真皮時會因為其誘捕血細(xì)胞作用而導(dǎo)致在注射附近出現(xiàn)皮膚持久性紅斑、痤瘡狀損害和瘀斑后的色素沉著等，這種色素沉著往往會在維持一段時間后自行消失[13]，一般無需特殊處理，囑患者短期內(nèi)用化妝品遮蓋，對于要求較高的患者可采用激光治療來改善。2.3 毛細(xì)血管擴(kuò)張：長期壓迫導(dǎo)致缺血的組織部位會出現(xiàn)代償性血管增生，因此為預(yù)防毛細(xì)血管擴(kuò)張，應(yīng)盡量避免單一部位的大量、多次、淺層注射，在臨床上采用IPL或激光等對于已出現(xiàn)的毛細(xì)血管擴(kuò)張進(jìn)行治療，已取得良好效果[3]。在這些并發(fā)癥中又以早期并發(fā)癥中的組織壞死和透明質(zhì)酸誤入血管所致失明最為嚴(yán)重。從國內(nèi)外有關(guān)報道顯示可知，注射透明質(zhì)酸后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的概率基本為0.06%[14]，其中中國報道例數(shù)最多[15]。隨著人們生活條件的大幅改善，接受透明質(zhì)酸注射的求美者劇增，則其并發(fā)癥的發(fā)生更加不容忽視。尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥，不僅可能對求美者造成嚴(yán)重局部傷害，還可能造成殘疾甚至死亡的后果。如因動脈栓塞導(dǎo)致的失明，由于視網(wǎng)膜中央動脈沒有側(cè)支循環(huán)，所以一旦栓塞難以緩解將引起視網(wǎng)膜的供血危機(jī)，如果在栓塞發(fā)生60～90min后視網(wǎng)膜循環(huán)未及時得到快速恢復(fù)，將會導(dǎo)致視網(wǎng)膜不可逆性壞死[16]。有關(guān)專家、學(xué)者為了預(yù)防該類并發(fā)癥進(jìn)行了深入研究并提出了一系列措施，如使用鈍針頭，注射時同時采用緩慢退針的方法，以及采取利多卡因稀釋藥物、進(jìn)針后回抽等，從而降低了其發(fā)生率。國外學(xué)者Carruthers[17]對該類并發(fā)癥的預(yù)防也進(jìn)行過相關(guān)研究，他認(rèn)為“向前推進(jìn)”的方法能夠顯著降低瘀青和組織損傷的發(fā)生率，其原理主要是利用推進(jìn)填充劑時把小血管擠開針的前進(jìn)路徑。但也有學(xué)者認(rèn)為透明質(zhì)酸作為填充劑注射與一般藥液的注射有所不同，它較為粘稠，即使針頭已經(jīng)刺入動脈血管，回抽針管無血液，也無法判斷是否在血管內(nèi)，這是導(dǎo)致可能出現(xiàn)栓塞的一個重要原因。國外一些學(xué)者也結(jié)合超聲影像學(xué)技術(shù)做了一些研究，其中Jocelyne等[18]在術(shù)中、注射后即可、注射后5min及注射后2周分別在超聲下觀察得到了透明質(zhì)酸的分布層次及特點。Alice等[19]通過在注射前及注射后對透明質(zhì)酸形態(tài)的觀察發(fā)現(xiàn)不同生產(chǎn)技術(shù)的透明質(zhì)酸顯示不同的分布形態(tài)。國外學(xué)者Julia[20]在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行透明質(zhì)酸唇部的精確注射來避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，并利用光學(xué)相干斷層掃描作為標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行對照研究，取得了理想的效果。由此可知，采用超聲引導(dǎo)下透明質(zhì)酸的注射可以有效降低填充物誤入血管的風(fēng)險,并可同時觀察透明質(zhì)酸注射后在局部的分布情況，雖然可相對減少血管并發(fā)癥的發(fā)生，但其并未考慮粒徑的大小，未做到精確估算注射范圍等，從而一定程度上擴(kuò)大了操作難度，而且未考慮透明質(zhì)酸吸水膨脹的狀況，其并不能有效預(yù)防血管壓迫并發(fā)癥的發(fā)生。張京珂、姜南等[21]研究了彩超引導(dǎo)下透明質(zhì)酸注射隆鼻術(shù)，但其研究重點主要為術(shù)后療效，在并發(fā)癥方面只對針眼處紅腫、感染、過敏、硬結(jié)及疼痛等做了簡單說明，而未對血管相關(guān)并發(fā)癥及層次等做分析。

3 結(jié)語與展望

綜上，透明質(zhì)酸的多數(shù)并發(fā)癥是可逆的，但上述血管相關(guān)并發(fā)癥一旦發(fā)生，其后果相當(dāng)嚴(yán)重，雖然可以通過透明質(zhì)酸酶酶解等方法治療，但治療時間窗窄，所以筆者提倡以預(yù)防為主，然而就目前而言，主要依靠操作者的經(jīng)驗和規(guī)范操作來避免其發(fā)生，但由于面部血管豐富且變異較多而復(fù)雜，所以嚴(yán)重血管并發(fā)癥的案例仍時有報道?；谝陨蠈W(xué)者對透明質(zhì)酸注射結(jié)合超聲影像學(xué)的研究，結(jié)合筆者的一些觀點希望與相關(guān)研究人員進(jìn)行探討，具體闡述如下，由于操作者平時所用的透明質(zhì)酸粒徑大小范圍基本固定，伴隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展和設(shè)備的不斷改良，希望可以利用超聲儀來進(jìn)行輔助注射，從而避免上述并發(fā)癥的發(fā)生。在超聲引導(dǎo)下可以避開大于所用透明質(zhì)酸微粒直徑的血管，鑒于透明質(zhì)酸吸水膨脹特性，若采用同種制作工藝的透明質(zhì)酸則可得到基本固定的分布特點，經(jīng)過分析計算，得出注射的相對安全范圍，并通過觀察填充物的分布情況，結(jié)合理論計算，進(jìn)一步分析判斷注射物周圍血管是否受壓，在有效避免注射物誤入血管的同時盡可能避免壓迫超聲下可視的營養(yǎng)血管。另外，通過這一方法還可觀察透明質(zhì)酸的注射層次，在避免血管并發(fā)癥的同時又可有效避免填充物移位。

[1]黃劍美,劉艷華,蒲曉芬,等.玻尿酸注射美容204例的研究總結(jié)[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容(中旬刊),2013,22(12):47-48.

[2]Mansouri Y,Goldenberg G.Update on Hyaluronic Acid Fillers for Facial Rejuvenation [J].Cutis,2015,96(2):85-88.

[3]高宇,李青峰.透明質(zhì)酸填充注射的并發(fā)癥及處理[J].中國美容整形外科雜志,2015,26(1):14-16.

[4]Baumann L,Narins RS,Beer K,et al.Volumizing Hyaluronic Acid Filler for Midface Volume Deficit: Results After Repeat Treatment[J].Dermatol Surg,2015,41(suppl1):s284-s292.

[5]王昕,陳小平,林金德,等.透明質(zhì)酸注射填充鼻唇溝后致鼻翼淺層壞死一例的治療效果[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志,2011,17(2):143-144.

[6]李小靜.面部注射填充術(shù)血管栓塞致失明并發(fā)癥分析[J].中國美容醫(yī)學(xué),2015,24(1):77-83.

[7]Oh BL,Jung C,Park KH,et al.Therapeutic Intra-arterial Hyaluronidase Infusion for Ophthalmic Artery Occlusion Following Cosmetic Facial Filler(Hyaluronic Acid) Injection[J].Neuro-Ophthalmology,2014,38(1):39-43.

[8]Kim EG,Eom TK,Kang SJ.Severe Visual Loss and Cerebral Infarction After Injection of Hyaluronic Acid Gel[J].J Craniofac Surg,2014,25(2):684-686.

[9]王超慧,彭麗君,夏德雨,等.玻尿酸鼻部注射后致左眼失明伴出血性腦梗死一例[J].中華神經(jīng)科雜志, 2017,50(1):51-52.

[10]Kim SN,Byun DS,Park JH,et al.Panophthalmoplegia and vision loss after cosmetic nasal dorsum injection[J].J Clin Neurosci,2014,21(2):678-680.

[11]Mermin D,Loustaian MP,Doutre MS.A case of hyaluronic acid injections triggering cutaneous sarcoidosis at previously treated sites[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2017,31(1):55-57.

[12]Tan M,Kontis TC.Midface Volumization with Injectable Fillers[J].Facial Plast Surg Clin North Am,2015,23(2):233-242.

[13]Park TH,Seo SW,Chang CH,et al.Clinical experience with Hyaluronic acid-filler complications [J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2011,64(7):892-897.

[14]Bray D,Hopkins C,Roberts DN.A review of dermal fillers in facial plastic surgery[J].Curr Opin Otolarngol Head Neck Surg,2010,18(4):295-302.

[15]Chen Y,Wang W,Li J,et al.Fundus artery occlusion caused by cosmetic facial injections [J].Chin Med J(Enql),2014,127(8):1434-1437.

[16]Jean D.A.Carruthers,Steve Fagine,Rod J.Rohrich,等.美容填充劑造成的失明:有關(guān)病因和治療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華整形外科雜志,2015,26(2):419-421.

[17]Carruthers J,Carruthers A.Hyaluronic acid gel in skin rejuvenation[J].J Drugs Dermatol,2006,5(10):959-964.

[18]Kohn JC,Goh AS,Lin JL,et al.Dynamic High-Resolution Ultrasound In Vivo Imaging of Hyaluronic Acid Filler Injection[J].Dermatol Surg,2013,39(11):1630-1636.

[19]Goh AS,Kohn JC,Rootman DB,et al.Hyaluronic Acid Gel Distribution Pattern in Periocular Area With High-Resolution Ultrasound Imaging[J].Aesthet Surg J,2014,34(4):510-515.

[20]Vent J,Lefarth F,Massing T,et al.Do you know where your fi llers go?an ultrastructural investigation of the lips[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2014,7:191-199.

[21]張京珂,姜 南,徐揚(yáng)陽,等.彩超引導(dǎo)下透明質(zhì)酸注射隆鼻術(shù)的臨床療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué),2016,25(1):26-29.