何珩 綜述， 張智慧 審校

646000四川 瀘州 西南醫(yī)科大學(xué)(何珩，張智慧); 610041成都四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(張智慧)

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AHR與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)性的研究進(jìn)展*

何珩 綜述， 張智慧△審校

646000四川 瀘州 西南醫(yī)科大學(xué)(何珩，張智慧); 610041成都四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(張智慧)

腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響因素眾多，其中芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作為一種配體依賴性激活的轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡中起著一定的調(diào)控作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)。本文對(duì)近年來(lái)芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)研究做一綜述，旨在為研究腫瘤發(fā)生機(jī)制提供一定的參考價(jià)值。

芳香烴受體；腫瘤；細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中腫瘤細(xì)胞微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[1]。在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中，芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作為一種配體依賴性激活的轉(zhuǎn)錄因子，與配體結(jié)合后誘發(fā)一系列下游基因的表達(dá)，啟動(dòng)了腫瘤發(fā)生機(jī)制[2]。相關(guān)臨床研究表明[3-4]，芳香烴受體主要通過(guò)與配體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5-6]。此外，臨床研究表明，AHR在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌等組織中均有高表達(dá)現(xiàn)象，而且與癌癥的惡性程度相關(guān)[7]。因此，芳香烴受體有望成為臨床腫瘤治療的新靶點(diǎn)，值得深入研究。本文對(duì)近年來(lái)芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)研究做一綜述。

1 AHR簡(jiǎn)介

芳香烴受體是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)超家族中PAS(periodicity /aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator / single-minded)(bHLH-PAS)亞家族成員[8]。AHR分子可分為3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域:PAS區(qū)、b螺旋-環(huán)-螺旋區(qū)(bHLH)和轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(HLH)。PAS區(qū)的主要作用是增加AHR與芳香烴受體核轉(zhuǎn)錄因子(ARNT)形成異二聚體的穩(wěn)定性，同時(shí)參與結(jié)合配體并引起熱休克蛋白90(heat shock protein，HSP90 )的釋放。位于N末端的bHLH結(jié)構(gòu)，決定蛋白質(zhì)分子二聚化以及與DNA的結(jié)合，其中b區(qū)決定結(jié)合DNA序列的特異性，而HLH區(qū)則是蛋白質(zhì)二聚化的界面。HLH 主要介導(dǎo)AHR對(duì)下游基因的轉(zhuǎn)錄激活[9]。芳香烴作為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，激活A(yù)HR的配體有兩類，分別是外源性和內(nèi)源性配體。外源性配體主要有鹵代芳香烴(halogenated aromatic hydrocarbons, HAHs)[ 如2,3,7,8-四氯二苯-對(duì)-二惡英(TCDDs)/二苯呋喃類/聯(lián)苯類化合物 ]等化合物，大多是工業(yè)過(guò)程中產(chǎn)生的污染物。其中TCDDs是目前發(fā)現(xiàn)的與AHR最易發(fā)生結(jié)合的外源性配體，也是目前人們研究最多的一種化合物，它主要通過(guò)激活A(yù)HR信號(hào)通路促進(jìn)代謝酶細(xì)胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)的表達(dá)，產(chǎn)生環(huán)氧化物致DNA損傷而致癌[10-12]。內(nèi)源性配體包括吲哚類、四吡咯類等，它們均是體內(nèi)生理代謝過(guò)程的產(chǎn)物。最近的研究表明[13]，配體激活A(yù)HR的途徑是多樣復(fù)雜的，而不能簡(jiǎn)單地以外源性/內(nèi)源性對(duì)配體進(jìn)行分類，為了更好地探究不同配體與腫瘤的相關(guān)性，針對(duì)這種復(fù)雜的配體系統(tǒng)，根據(jù)配體與外源性化學(xué)物調(diào)節(jié)元件(xenobiotic regulative element，XRE)依賴或非依賴的轉(zhuǎn)錄活性將配體分為三類: 完全激動(dòng)劑(agonist)、選擇性激動(dòng)劑/拮抗劑(selective AHR modulators, SAhRMs)、純粹拮抗劑(pure antagonist)。AHR在不同配體作用下對(duì)腫瘤的調(diào)控作用存在雙重性[14]，在多環(huán)芳烴、鹵代芳烴等配體作用下，AHR可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。但在某些配體如2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-氟苯丙噻唑賴氨酰胺二氫氯化物[2-(4-amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole lysylamide dihy-drochloride,Phortress)、氨基黃酮[AF, 4H-1-benzopyran-4-one-amino-2(4-amino-3-fluorophenyl)-6,8-difluoro-7-methyl]、3,3-吲哚甲烷等化合物與AHR結(jié)合后,可以發(fā)揮抑癌功能。

2 AHR的信號(hào)通路

正常情況下，AHR與HSP、p23蛋白以及c-Src(cell-Sarcoma,非受體酪氨酸激酶)蛋白激酶等形成復(fù)合物存在于細(xì)胞漿中[15]。當(dāng)配體出現(xiàn)后，AHR在配體作用下可以經(jīng)由兩條通路被配體激活,一是經(jīng)典信號(hào)通路即為XRE調(diào)節(jié)的DNA結(jié)合通路，二是無(wú)XRE調(diào)控的非經(jīng)典信號(hào)通路,都會(huì)導(dǎo)致下游CYP1A1等基因表達(dá)水平的改變,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[16]。經(jīng)典信號(hào)通路即為在配體出現(xiàn)后[15]，AHR馬上與配體結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，并與芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)發(fā)生異二聚化反應(yīng)，形成AHR/ARNT異二聚體復(fù)合物(aryl hydrocarbon receptor complex,AHRC)。激活的AHRC又可以作為轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子上游的XRE，導(dǎo)致下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，產(chǎn)生一系列相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。而AHR的非經(jīng)典信號(hào)通路主要從以下幾方面來(lái)體現(xiàn)[17]：①通過(guò)影響細(xì)胞周期、凋亡、細(xì)胞接觸性抑制相互作用等生理過(guò)程,改變細(xì)胞的存活和增殖；②炎癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)與AHR之間的交互作用促進(jìn)AHR信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)CYP1A1等表達(dá)；③芳香烴受體-雌激素受體(AHR-ER)信號(hào)通路。一般情況下，AHR主要是在細(xì)胞質(zhì)中與配體結(jié)合發(fā)生構(gòu)象變化形成復(fù)合物。該復(fù)合物結(jié)合到XRE上，它可以調(diào)控一系列基因表達(dá)而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，表達(dá)的蛋白主要包括代謝酶細(xì)胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)，這些代謝酶參與一系列相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[18]。

3 AHR與腫瘤細(xì)胞增殖

許多研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，AHR對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生一定的調(diào)控作用，AHR在配體的激活作用下，可以誘導(dǎo)一些基因如c-myc、c-Jun的表達(dá)，從而使細(xì)胞從G0期進(jìn)入細(xì)胞周期循環(huán)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Michaela等[21]研究顯示，在皮膚癌細(xì)胞培養(yǎng)中，通過(guò)測(cè)定DNA合成速率和線粒體脫氫酶活性作為細(xì)胞總體代謝活性的參數(shù)來(lái)判定兩組細(xì)胞的增殖差異，與未敲除AHR基因的皮膚癌細(xì)胞相比，AHR基因敲除的皮膚癌細(xì)胞中DNA合成速率降低至78%。此外，AHR基因敲除的皮膚癌細(xì)胞的代謝活性也降低至75%。結(jié)果提示AHR的缺失會(huì)降低皮膚腫瘤細(xì)胞的增殖率。另外，研究者發(fā)現(xiàn)[22]，在老鼠肝癌細(xì)胞(Hepa1)實(shí)驗(yàn)中，加入配體TCDD抑制劑后，AHR被抑制，肝癌細(xì)胞中P27明顯增加(一種相對(duì)分子質(zhì)量為27 000的熱穩(wěn)定蛋白，可以抑制細(xì)胞周期蛋白CDKs，CDKs促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期)，肝癌細(xì)胞周期G0/G1期的比例從83%降至39%，P27的增加抑制CDKs使細(xì)胞停滯在G1期，結(jié)果提示AHR被抑制后細(xì)胞周期停滯。在大鼠肝癌細(xì)胞的研究中[23]，腫瘤壞死因子(TNF-α)本身對(duì)細(xì)胞增殖沒(méi)有作用，然而，當(dāng)將AHR的外源性配體TCDD和TNF-α一起加入大鼠肝WB-F344細(xì)胞時(shí)，AHR被激活后，進(jìn)入S期的細(xì)胞百分比和細(xì)胞數(shù)目增加。細(xì)胞周期蛋白的mRNA和蛋白水平也增加。以上研究結(jié)果表明,AHR參與細(xì)胞增殖，配體激活的AHR可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期加速細(xì)胞增殖。

目前，雖然大部分關(guān)于芳香烴受體的研究都是在外源性配體存在的情況下進(jìn)行的，但是在沒(méi)有外源性配體存在的情況下，芳香烴受體依然能夠起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的作用。人體卵巢腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)研究中[24]，ITE[2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester]既為AHR的內(nèi)源性配體，也為AHR的拮抗劑，通過(guò)其結(jié)合AHR后對(duì)卵巢癌細(xì)胞0VCAR-3和SKOIV-3細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的研究，發(fā)現(xiàn)不同濃度的ITE(0.1nM,1nM,10nM,100nM,1μM,5μM)處理細(xì)胞4天后，OVCAR-3細(xì)胞增殖率分別為73%，54%，52%，52%，49%，56%；6天后OVCNR-3細(xì)胞增殖率分別為60%，38%，31%，33%，33%，39%；與對(duì)照組(100%)相比，ITE顯著抑制了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，ITE可通過(guò)芳香烴受體抑制卵巢癌細(xì)胞OVCAR-3的增殖能力。內(nèi)源性芳香烴受體對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖也具有一定的促進(jìn)作用，該機(jī)制主要通過(guò)內(nèi)源性配體激活芳香烴受體，對(duì)細(xì)胞增殖G0/G1期進(jìn)行促進(jìn)作用，使其加速進(jìn)入S期進(jìn)程[25]。

總之，芳香烴受體對(duì)腫瘤細(xì)胞周期存在比較明顯的調(diào)控作用，與其配體的結(jié)合在一定程度上能夠引發(fā)下游基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，并涉及多個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，而這些過(guò)程與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)。

4 AHR與腫瘤細(xì)胞凋亡、侵襲

最近的研究數(shù)據(jù)顯示[26]，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與凋亡與芳香烴受體具有一定的關(guān)系。凋亡是機(jī)體防御腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的重要生理方式，而被廣泛接受的促腫瘤機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。劉穎等[27]研究結(jié)果表示，磷脂-3-羥基激酶-Akt蛋白激酶能過(guò)通過(guò)磷酸化作用發(fā)揮促細(xì)胞凋亡作用，芳香烴受體將導(dǎo)致磷脂-3-羥基激酶-Akt蛋白激酶水平活化受阻，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞凋亡作用。芳香烴作為細(xì)胞內(nèi)配體激活型的轉(zhuǎn)錄因子，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡。近年來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)[28]，在3種不同的淋巴瘤細(xì)胞系中，用TCDD激活A(yù)HR后，環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)增加，并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-xl和Mcl-1表達(dá)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞程序性死亡的喪失，并加快體內(nèi)淋巴瘤的進(jìn)展。

在Yin等[29]的研究中，通過(guò)用AHR siRNA(small interfering RNA，沉默RNA)對(duì)胃癌細(xì)胞(MKN45、SGC7901)進(jìn)行轉(zhuǎn)染，與對(duì)照用siRNA轉(zhuǎn)染的胃癌細(xì)胞相比發(fā)現(xiàn),用AHR siRNA進(jìn)行轉(zhuǎn)染的MKN45和SGC7901細(xì)胞中AHR的mRNA和蛋白水平明顯降低，提示AHR siRNA成功地抑制AHR表達(dá)。在轉(zhuǎn)染AHR siRNA后72h，測(cè)定腫瘤細(xì)胞存活率，并用流式細(xì)胞術(shù)分析，結(jié)果顯示MKN45和SGC7901細(xì)胞凋亡率分別為13.9%和14.4%，高于對(duì)照組的3.5%和6.4%(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，AHR可以抑制胃癌腫瘤細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。該試驗(yàn)中還采用AHR siRNA轉(zhuǎn)染SGC7901細(xì)胞進(jìn)行腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲(Transwell)檢測(cè)。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組遷移細(xì)胞數(shù)量(60.89±5.78)與對(duì)照組細(xì)胞數(shù)量(118.43±7.83，P<0.05)相比顯著降低。此外，還發(fā)現(xiàn)與siRNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞侵襲活性(75.14±8.684)相比，用AHR siRNA轉(zhuǎn)染的SGC7901細(xì)胞的侵襲活性降低(30.11±4.865,P<0.05)。綜上，這些結(jié)果表明抑制了AHR后，SGC7901細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)，AHR被激活后通過(guò)上調(diào)Src2FAK2P-13K2Rac21途徑增強(qiáng)細(xì)胞侵襲的能力。因此，芳香烴受體不僅參與腫瘤細(xì)胞的凋亡，還參與了腫瘤細(xì)胞的侵襲。

5 AHR與常見(jiàn)腫瘤相關(guān)研究

臨床研究表明，AHR在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌等組織中均有高表達(dá)現(xiàn)象，而且與癌癥的惡性程度相關(guān)[7]。曲學(xué)玲等[31]的研究中，利用組織芯片技術(shù)檢測(cè)正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜增生組織、子宮內(nèi)膜癌組織中AHR的表達(dá)，結(jié)果顯示AHR在正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜單純及復(fù)雜性增生組織和子宮內(nèi)膜癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為4%、12%和52%(P<0.05)。AHR蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率從正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜增生組織到子宮內(nèi)膜癌組織呈顯著上升的趨勢(shì)。在子宮內(nèi)膜癌組織中，AHR蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)量是正常組織的2倍。結(jié)果證明AHR在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，并且與腫瘤的發(fā)展相關(guān)。Richmond等[32]的研究中，通過(guò)免疫組化方法評(píng)估前列腺癌組織中AHR的表達(dá)情況。研究主要評(píng)估了1～3級(jí)前列腺癌組織中的AHR表達(dá)。1級(jí)組織分化良好，細(xì)胞呈正常；2級(jí)組織中度分化，細(xì)胞略微不同于正常組織；3級(jí)組織分化差，細(xì)胞出現(xiàn)異常，并且趨于生長(zhǎng)和擴(kuò)散，惡性程度較前者高。1級(jí)組織中核AHR的陽(yáng)性率為14%，2級(jí)和3級(jí)癌組織中AHR的陽(yáng)性率均為50%。根據(jù)前列腺癌Gleason分級(jí)(2～6分為高分化，7分為中分化，8～10分為低分化)進(jìn)行分組，高、中、低分化組的AHR陽(yáng)性率分別為47%，78%，80%。由以上研究結(jié)果可見(jiàn)，與1級(jí)組織相比，2級(jí)和3級(jí)腫瘤的總AHR更高(P<0.05)，Gleason分級(jí)越高的腫瘤組織中AHR表達(dá)越高，且表達(dá)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果顯示，AHR不僅在前列腺癌組織中表達(dá)，而且還與癌癥惡性程度相關(guān)。Ishida等[33]的相關(guān)研究結(jié)果顯示，在腎透明細(xì)胞癌組織中腫瘤組織AHR核表達(dá)水平(25.3%±22.2%)明顯高于非腫瘤組織(12.6%±18.9%，P=0.008)。高級(jí)別(G3～G4)腎透明細(xì)胞癌AHR的表達(dá)水平(40.9%±20.9%)明顯高于低級(jí)別(G1～G2)(20.7%±17.6%)(P=0.020)。AHR表達(dá)水平與預(yù)后關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)，AHR低表達(dá)組為93.3%，高表達(dá)組為67.3%(P<0.05)。結(jié)果顯示AHR在腫瘤組織中的表達(dá)水平是該疾病獨(dú)立預(yù)后因素之一。AHR在腎透明細(xì)胞癌中高表達(dá)，不僅與腫瘤惡性程度有關(guān)，而且還與預(yù)后相關(guān)。AHR可能參與多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展。由此推斷，抑制AHR活化可能是治療腫瘤患者的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

6 AHR在腫瘤治療中的作用

在腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡中，芳香烴受體發(fā)揮著重要作用，而芳香烴受體作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤控制與治療中能夠起到較高的靶向作用。越來(lái)越多的研究表明,AHR成為了乳腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多種腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)[14]。在乳腺癌中，芳香烴受體通過(guò)以下兩種途徑調(diào)控機(jī)體雌激素水平[34]，一種是作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)CYP1家族中的雌激素代謝基因表達(dá)，另外一種通過(guò)抑制雌激素信號(hào)通路和降解雌激素受體來(lái)發(fā)揮作用。抑制芳香烴受體-雌激素受體(AHR-ER)信號(hào)通路在抗雌激素活性中起著一定的作用。例如，3,3-吲哚甲烷屬于膳食中較為常見(jiàn)的成分之一，也是芳香烴受體的配體之一。李正東等[35]研究發(fā)現(xiàn)，該配體能夠通過(guò)芳香烴受體依賴的途徑抑制雌激素信號(hào)通路，降解雌激素蛋白，進(jìn)而減少乳腺癌的發(fā)生率。

目前，對(duì)AHR配體的靶向藥物研究主要包括Phortress、AF、奧美拉唑(omeprazole，OM)和NK150460等,其中前兩者已進(jìn)入I期和II期臨床試驗(yàn)階段[36-37]。OM、NK150460等的相關(guān)研究正在進(jìn)行中[38-40]。研究發(fā)現(xiàn)[41-42]，Phortress及其衍生物5F203、DF203、GW610等均可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與AHR結(jié)合后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核,與核內(nèi)芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)體ARNT作用后形成AHR/ARNT異二聚體復(fù)合物，該復(fù)合物結(jié)合到CYP1A1基因的啟動(dòng)子上,促進(jìn)CYP1A1mRNA的表達(dá)，細(xì)胞中CYP1A1含量增多，與5F203結(jié)合后形成具有生物活性的物質(zhì)，隨之進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA相互作用引發(fā)DNA單鏈和雙鏈的斷裂,導(dǎo)致DNA損傷,直至細(xì)胞死亡。但是，在不敏感的前列腺癌PC-3等細(xì)胞中, Phortress不會(huì)引起AHR在細(xì)胞核內(nèi)以及細(xì)胞質(zhì)中的蛋白表達(dá)和CYP1A1 mRNA水平的明顯變化,也不會(huì)造成DNA損傷并引發(fā)細(xì)胞的死亡[43]。這說(shuō)明Phortress化合物在腫瘤細(xì)胞中具有選擇性抑癌作用,而且其抗腫瘤活性與CYP1A1活性有關(guān)[44]。在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞MCF-7中[43]，Phortress主要是通過(guò)誘導(dǎo)CYP1A1的表達(dá),激活自身代謝活性,導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞周期S期停滯,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Trapani等[45]的研究中，在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和MCF-7衍生的AHR缺陷細(xì)胞株(AHR100)中分別加入1mM 5F203，MCF-7細(xì)胞在5F203低藥物濃度(GI50=121nM，暴露48小時(shí))時(shí)就開(kāi)始顯示細(xì)胞活力下降，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，而AHR100細(xì)胞在高藥物濃度(GI50>100mM)才開(kāi)始顯示細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。結(jié)果表明，5F203參與了AHR信號(hào)通路，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。AF是最近進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)的新型抗癌藥物。研究表明[36]，AF通過(guò)與AHR結(jié)合后，與ARNT形成異二聚體，完整的二聚體與DNA啟動(dòng)子區(qū)域中的XRE結(jié)合誘導(dǎo)CYP1A1或CYP1A2的表達(dá),激發(fā)自身代謝活性,引發(fā)細(xì)胞毒DNA損傷從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Callero等[36]研究中，通過(guò)腎癌細(xì)胞株(TK-10，SN12-C，Caki-1)與AF一起孵育后， 發(fā)現(xiàn)腎癌細(xì)胞活力降低(TK-10,53%±5%; SN12-C,53%±6%; Caki-1,35%±14%)，并觀察到腎癌細(xì)胞中AHR轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)。另外，用XRE熒光素酶構(gòu)建體pTX.Dir轉(zhuǎn)染TK-10，發(fā)現(xiàn)用AF處理后，TK-10細(xì)胞中觀察到的熒光素酶活性增加1.8倍，用AHR特異性抑制劑α-NF處理18小時(shí)后，觀察到熒光素酶活性又降到1.3倍并且觀察到AF的核轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)CYP1A1相關(guān)啟動(dòng)子序列的活化。這些結(jié)果表明[36]，AF通過(guò)與AHR結(jié)合后，與ARNT形成異二聚體并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，完整的二聚體與DNA啟動(dòng)子區(qū)域中的XRE的結(jié)合誘導(dǎo)CYP1A1等的表達(dá),激發(fā)自身代謝活性,引發(fā)細(xì)胞毒DNA損傷從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。多種研究表明,AHR是治療腫瘤的潛在新型藥物靶點(diǎn),但AHR在腫瘤病理中的分子機(jī)制比較復(fù)雜,目前還沒(méi)有完全研究清楚。

7 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，AHR作為一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)與其他蛋白相互作用，調(diào)控一系列與腫瘤代謝有關(guān)的基因表達(dá)和信號(hào)通路，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。在多數(shù)惡性腫瘤中，發(fā)現(xiàn)芳香烴受體出現(xiàn)高表達(dá)，并且參與了腫瘤細(xì)胞的多個(gè)生理過(guò)程(增殖，凋亡，遷移，侵襲等)。雖然芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)取得了一定的研究成果，其具體的致癌機(jī)制仍然存在較多的疑問(wèn)，需要通過(guò)更進(jìn)一步的研究加以解答。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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ResearchProgressoftheRelationshipbetweenAHRandTumorigenesis*

He Heng1, Zhang Zhihui1,2△

(1.SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China; 2.SichuanCancerHospital·Institute,SichuanCancerPreventionandControlCenter,MedicalCollege,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Chengdu610041,Sichuan,China)

The occurrence and development of tumor are affected by many factors.Among which , Aryl hydrocarbons receptor (AHR),a ligand-dependent transcription factor,plays a role in the regulation of tumor cell proliferation and apoptosis and is involved in tumorigenesis.In this paper,we reviewed the recent studies on the development of AHR in tumorigenesis, aim to provide reference for the research on mechanism of tumorigenesis.

Aryl Hydrocarbon Receptor; Tumor; Cell Proliferation；Cell Apoptosis

2016- 11- 03 [

] 2017- 05- 16

*四川省衛(wèi)生廳科研課題(編號(hào)：090528)

△張智慧，E-mail:13881889739@139.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.014

He H, Zhang ZH. Research progress of the relationship between AHR and tumorigenesis [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):226-231.[何珩,張智慧. AHR與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(3):226-231.]