潘紅艷 馮艷艷 穆雪峰 康文全

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是常見(jiàn)的上消化道動(dòng)力障礙性疾病，食管下括約肌(lower esophageal sphincter,LES)壓力降低、一過(guò)性食管下括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation,TLESR)過(guò)度、食管廓清功能障礙等[1]造成的抗反流防御功能減弱是其重要發(fā)病機(jī)制之一。高分辨率測(cè)壓(high resolution manometry,HRM)雖不是GERD診斷方法，但可精確、直觀的評(píng)估食管動(dòng)力情況，有助于我們深入的了解患者的反流機(jī)制。不同動(dòng)力障礙類型的GERD患者反流情況、治療方案及預(yù)后有差異，所以了解食管動(dòng)力情況對(duì)患者治療方案的選擇及評(píng)估預(yù)后有一定作用。

一、GERD患者常見(jiàn)的食管動(dòng)力異常類型

1. 胃食管連接處(esophagogastric junction，EGJ)形態(tài)和壓力異常：EGJ由LES和膈肌(crural diaphragm，CD)組成，構(gòu)成人體重要的抗反流屏障。LES是食管末端長(zhǎng)約3～4 cm的一段環(huán)形肌束，在未吞咽時(shí)處收緊狀態(tài)，壓力高于胃底，一般在10～30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，可防止胃內(nèi)容物反流入食管。當(dāng)LES靜息壓力減低、長(zhǎng)度<2 cm時(shí)容易發(fā)生胃食管反流。由2條膈食管韌帶在食管裂孔水平交叉狀形成的膈肌腳，在解剖上環(huán)繞于胃食管結(jié)合部，功能上相當(dāng)于食管下端外括約肌。正常情況下LES與CD解剖結(jié)構(gòu)上重疊，在測(cè)壓圖形上表現(xiàn)為單峰壓力帶，稱EGJⅠ型；當(dāng)LES與CD分離，在HRM上形成雙峰壓力帶且兩峰之間距離1～2 cm時(shí)為EGJⅡ型；兩者分離>2 cm為EGJⅢ型[2]。一項(xiàng)對(duì)130例GERD患者EGJ形態(tài)和反流關(guān)系的研究顯示EGJⅡ型和Ⅲ型的患者在pH阻抗監(jiān)測(cè)中比EGJⅠ型患者有更高的陽(yáng)性結(jié)果，且EGJ Ⅲ型患者反流事件和酸暴露時(shí)間最高[3]。測(cè)壓圖形上的EGJ Ⅲ型可診斷為食管裂孔疝，但需上消化道造影進(jìn)一步區(qū)分滑動(dòng)型與混合型食管裂孔疝。食管裂孔疝患者疝囊可儲(chǔ)存反流物，而其解剖結(jié)構(gòu)改變還可導(dǎo)致胃長(zhǎng)徑增加誘發(fā)TLESR，加重胃食管反流。另有學(xué)者將EGJ處壓力整合為數(shù)值形式，發(fā)現(xiàn)收縮積分減低可預(yù)測(cè)GERD[4]。

TLESR是另一種可以導(dǎo)致反流加重的LES壓力異常情況，與吞咽無(wú)關(guān)的LES自發(fā)性松弛，由Dent等[5]在1980年提出。HRM診斷TLESR需滿足以下條件[6]：LES松弛前4 s至后2 s內(nèi)無(wú)吞咽的發(fā)生，LES松弛速率≥1 mmHg/s，松弛最低壓力<2 mmHg，松弛至完全的時(shí)間≤10 s，膈肌抑制。若松弛時(shí)間>10 s，即使在發(fā)生前5 s至后2 s有吞咽也可以納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究[7]顯示GERD患者TLESR發(fā)生率與正常人相近。一項(xiàng)對(duì)GERD患者TLESR持續(xù)時(shí)間的研究[8]發(fā)現(xiàn)，其與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但GERD患者發(fā)生TLESR后食管無(wú)收縮的比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。2014年Ribolsi等[9]采用高分辨率阻抗測(cè)壓技術(shù)發(fā)現(xiàn)GERD患者中伴隨反流的TLESR發(fā)生次數(shù)較正常人增多，且反流物體積更大。所以在這一發(fā)病機(jī)制上TLESR合并反流次數(shù)增加和TLESR后繼發(fā)食管廓清功能障礙對(duì)GERD具有影響意義。

以上2種EGJ形態(tài)壓力異常的情況可同時(shí)出現(xiàn)在GERD患者中，Kahrilas等[10]在對(duì)GERD患者EGJ屏障功能障礙的研究表明，合并LES低壓或食管裂孔疝的GERD患者TLESR發(fā)生次數(shù)更多。

2. 食管體部蠕動(dòng)收縮減弱：食管體部長(zhǎng)約25 cm，其上段接續(xù)上食管括約肌，為骨骼肌，中下段為平滑肌，兩者之間為2種肌肉組織的移形帶。GERD患者體部動(dòng)力障礙主要為中下段平滑肌收縮力度減低。弱的蠕動(dòng)波不能及時(shí)有效廓清食團(tuán)或反流物至胃內(nèi)，導(dǎo)致食管壁受反流物侵襲時(shí)間更長(zhǎng)。最近的芝加哥標(biāo)準(zhǔn)v 3.0中指出以遠(yuǎn)端收縮積分(distal contractile integral,DCI)評(píng)估收縮力度，當(dāng)50%以上的吞咽波DCI低于450 mmHg.s.cm時(shí)定義為無(wú)效食管動(dòng)力(ineffective esophageal motility,IEM)[2]。以往大多數(shù)研究也顯示IEM是GERD患者體部動(dòng)力異常的主要表現(xiàn)。既往研究顯示32.5%～63.9%的GERD患者存在IEM[11-12]。國(guó)內(nèi)最新研究[13]也表明，GERD患者中無(wú)效吞咽次數(shù)與反流嚴(yán)重程度成正比，IEM組在酸反流評(píng)分、酸和弱酸反流次數(shù)及近端反流次數(shù)上高于動(dòng)力正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

連續(xù)吞咽試驗(yàn)(multiple rapid swallowing,MRS)可進(jìn)一步評(píng)估患者食管體部蠕動(dòng)儲(chǔ)備，做法為讓患者連續(xù)吞2 ml液體，每次間隔2～3 s，在連續(xù)吞咽期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮迷走神經(jīng)，同時(shí)食管肌壁間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞釋放NO前體物質(zhì)，抑制平滑肌收縮，吞咽結(jié)束時(shí)膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致食管收縮。正常情況下吞咽期間食管體部及LES無(wú)收縮，吞咽結(jié)束后食管體部收縮波DCI高于單次吞咽[14]。GERD患者M(jìn)RS體部DCI較正常人低。2015年韓國(guó)學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)，HRM檢查中單次吞咽食管動(dòng)力正常的患者連續(xù)吞咽異常組酸暴露時(shí)間、反流時(shí)間百分比均高于正常組。多項(xiàng)研究[2,14,16]顯示，MRS對(duì)預(yù)測(cè)GERD患者胃底折疊術(shù)后出現(xiàn)吞咽困難并發(fā)癥有重要意義。

3. 其他食管體部動(dòng)力異常:大多數(shù)GERD患者食管體部動(dòng)力異常表現(xiàn)為IEM，但有少數(shù)患者體部測(cè)壓表現(xiàn)為高動(dòng)力收縮或非推進(jìn)性收縮，如遠(yuǎn)端食管痙攣、Jackhammer食管、賁門失弛緩及非特異性收縮。這些患者通常以吞咽困難、胸痛或胸骨后不適等癥狀就診。胃食管反流病可能是其中某些食管動(dòng)力異常的原因，但也可能是這類疾病發(fā)生過(guò)程中產(chǎn)生的合并疾病。

二、食管動(dòng)力與GERD治療方式的選擇

不論是否合并有食管動(dòng)力異常，GERD的首要治療為改善生活方式，如減肥、抬高床頭、戒煙酒、避免睡前進(jìn)食、避免進(jìn)食誘發(fā)反流癥狀的食物，但食管動(dòng)力的評(píng)估有助于我們選擇更恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)方法。

1. 質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)：是GERD治療的首選藥物，目的是減少胃酸的分泌，使24 h中胃內(nèi)pH>4的時(shí)間達(dá)到16 h，降低反流物酸度，對(duì)非酸反流無(wú)作用。研究發(fā)現(xiàn)，約20%～30% GERD患者對(duì)PPI治療缺乏應(yīng)答[17]。這可能與治療依從性、食管高敏感和PPI不能有效從GERD發(fā)生機(jī)制上控制反流發(fā)生有關(guān)。國(guó)外有研究[18]發(fā)現(xiàn)，44% PPI治療無(wú)效的非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)患者存在食管動(dòng)力異常，如IEM、食管痙攣。最近我國(guó)一項(xiàng)研究[19]顯示，高達(dá)一半的PPI治療失敗患者食管動(dòng)力異常，包括食管體部動(dòng)力異常和LES與CD分離距離的增加。在《2014年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》中也指出合并食管裂孔疝是GERD患者PPI治療失敗的主要危險(xiǎn)因素之一，使用雙倍劑量可能有效，必要時(shí)可行抗反流手術(shù)。

2. 抗反流手術(shù)：主要通過(guò)增強(qiáng)EGJ屏障功能發(fā)揮抗反流作用，包括胃底折疊術(shù)、射頻治療、注射或植入技術(shù)等，主要推薦于LES低壓、合并食管裂孔疝、藥物治療無(wú)效的食管炎、難治性GERD及不能耐受藥物治療副作用的患者。19世紀(jì)50年代，胃底折疊術(shù)開始應(yīng)用于GERD，隨著腔鏡技術(shù)的開展和成熟，腹腔鏡下胃底折疊術(shù)逐步取代了傳統(tǒng)開放式手術(shù)，可有效改善GERD患者癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分，但術(shù)后患者可能出現(xiàn)吞咽困難等并發(fā)癥。研究顯示[14]，胃底折疊術(shù)患者術(shù)前經(jīng)HRM評(píng)估MRS蠕動(dòng)波收縮情況對(duì)預(yù)測(cè)胃底折疊術(shù)后吞咽困難的發(fā)生有意義，其中DCI比率<0.85對(duì)預(yù)測(cè)胃底折疊術(shù)后出現(xiàn)吞咽困難的敏感性為67%，特異性為64%。

3. 經(jīng)口內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication,TIF)：通過(guò)內(nèi)鏡將胃底與遠(yuǎn)端食管折疊重建EGJ屏障，相比經(jīng)腹胃底折疊術(shù)具有創(chuàng)傷性小等優(yōu)點(diǎn)。適應(yīng)癥為NERD或者A、B級(jí)食管炎患者，不推薦治療C、D級(jí)食管炎、Barrett食管、食管狹窄、硬皮病、食管動(dòng)力障礙、>2 cm的食管裂孔疝、妊娠哺乳期婦女、存在無(wú)法解決的吞咽困難及以不典型癥狀為表現(xiàn)的GERD患者。國(guó)外較多研究[20-21]表明，TIF可有效改善GERD患者臨床癥狀、反流情況及食管炎表現(xiàn)。

4. 內(nèi)鏡下溫控射頻治療技術(shù)(radiofrequency treatment of the lower esophageal sphincter,Stretta)： 于2001年起在國(guó)外GERD臨床治療中應(yīng)用，通過(guò)降低LES順應(yīng)性增強(qiáng)抗反流屏障抑制反流發(fā)生，并在一定程度上降低了食管下端敏感度。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)接受Stretta射頻治療患者的研究中[22]，217例難治性GERD患者長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)72%的患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量問(wèn)卷量表評(píng)分正常，41%患者在Stretta射頻治療后10年中能夠完全停止PPI的服用。Stretta技術(shù)具有安全、有效、創(chuàng)傷性小且可重復(fù)治療的優(yōu)點(diǎn)，在2013年成為美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)生協(xié)會(huì)(SAGES)推薦的首選內(nèi)鏡下治療GERD的方式。

5. 輔助治療：臨床中常合用促動(dòng)力藥，包括選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑、GABA-B受體激動(dòng)劑等。選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑通過(guò)興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢增加乙酰膽堿釋放改善食管動(dòng)力。以往研究對(duì)5-羥色胺受體激動(dòng)劑是否能改善食管動(dòng)力有爭(zhēng)議，但最近國(guó)外有學(xué)者[23]采用HRM對(duì)比PPI聯(lián)用莫沙必利和安慰劑組治療GERD患者前后食管動(dòng)力改善情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合莫沙必利組可提高食管體部收縮力度，但對(duì)LES壓力無(wú)增強(qiáng)作用。對(duì)于以IEM、片段收縮等食管廓清障礙為主要?jiǎng)恿Ρ憩F(xiàn)的GERD患者可適當(dāng)選用5-羥色胺受體激動(dòng)劑，同時(shí)應(yīng)關(guān)注其對(duì)心血管、中樞神經(jīng)的不良作用。GABA-B受體激動(dòng)劑如巴氯芬通過(guò)激動(dòng)迷走神經(jīng)背核和末梢上的GABA受體，抑制TLESR發(fā)生。Vakil等[24]對(duì)460例有GERD癥狀的患者采用對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)用巴氯芬前體組對(duì)中重度癥狀GERD患者癥狀改善情況優(yōu)于PPI聯(lián)用安慰劑組。

總之，食管動(dòng)力障礙雖不能作為GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在一定程度上可預(yù)測(cè)反流發(fā)生的程度和體現(xiàn)發(fā)病機(jī)制。再者，GERD患者食管動(dòng)力障礙表現(xiàn)多樣，了解動(dòng)力狀態(tài)有助于臨床醫(yī)師對(duì)治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估，在食管動(dòng)力評(píng)估的指導(dǎo)下對(duì)GERD患者進(jìn)行個(gè)體化、差異化管理。另外，高分辨率食管測(cè)壓在鑒別或排除其他可引起反流的疾病如賁門失弛緩、硬皮病等方面也有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。