樓招歡王軍偉

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州3100532.天臺縣人民醫(yī)院

“腸-肝軸”在酒精性肝病中的作用及烏藥的干預(yù)研究進展

樓招歡1王軍偉2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州3100532.天臺縣人民醫(yī)院

[目的]分析酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）發(fā)生發(fā)展與“腸-肝軸”的關(guān)系，以及理氣藥烏藥的干預(yù)作用及可能機制。[方法]查閱近年國內(nèi)外與ALD、“腸-肝軸”及烏藥抗ALD相關(guān)研究報道，分析“腸-肝軸”在ALD中的作用及烏藥的干預(yù)情況。[結(jié)果]近年研究顯示，ALD中存在異常的“腸-肝軸”，過量酒精攝入介導(dǎo)的腸道通透性增加及腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia，IETM）是促進ALD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素；改善腸道功能，減輕IETM，是防治ALD的有效途徑之一。烏藥為臨床常用理氣藥，對胃腸功能具有良好的調(diào)節(jié)功能。新近研究顯示，烏藥對ALD具有良好的拮抗作用，該作用可能與改善ALD中異常的“腸-肝軸”有關(guān)。[結(jié)論]過量酒精攝入導(dǎo)致的異?！澳c-肝軸”是ALD形成與發(fā)展的重要因素；烏藥通過對“腸-肝軸”的調(diào)節(jié)起抗ALD作用。

酒精性肝損傷；IETM；腸-肝軸；烏藥；理氣藥

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）為臨床常見肝損傷，包括輕癥ALD、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化[1]，是世界范圍內(nèi)嚴重危害公眾健康的常見疾病之一[2]。在我國，ALD已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，給社會經(jīng)濟帶來了沉重負擔。深入研究ALD的發(fā)病機制，從中尋找抗ALD的作用環(huán)節(jié)及靶點，促進抗ALD藥物研究，阻斷ALD的發(fā)生發(fā)展，已是當務(wù)之急。本文擬通過分析“腸-肝軸”與ALD的關(guān)系，結(jié)合ALD的病因病機，探討理氣藥-烏藥調(diào)節(jié)“腸-肝軸”防治ALD的作用及機制，以促進烏藥抗ALD產(chǎn)品研發(fā)。

1 “腸-肝軸”是ALD防治的重要靶標

ALD的發(fā)病機制相當復(fù)雜，涉及酒精代謝相關(guān)的氧化應(yīng)激和谷胱甘肽耗竭、甲硫氨酸代謝異常、營養(yǎng)失調(diào)以及內(nèi)毒素釋放導(dǎo)致Kupffer細胞（Kupffer cells，KCs）活化等[3]。新近研究發(fā)現(xiàn)，腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia，IETM）是酒精性肝損傷的關(guān)鍵因素[4]，酒精誘導(dǎo)的腸黏膜屏障損傷，腸道通透性增加是IETM的始動原因[5]；異常的“腸-肝軸”間的相互作用，是當前ALD防治的新的重要靶標[6]。

“腸-肝軸”學(xué)說由Marshall于1998年提出[7]，該學(xué)說指出，腸道和肝臟間存在相互作用的生理病理調(diào)控機制。腸道和肝臟在結(jié)構(gòu)與功能上存在密切的聯(lián)系。肝腸具有共同的胚胎起源，肝腸通過門脈系統(tǒng)聯(lián)系在一起，腸道來源的血液進入體循環(huán)前必須經(jīng)過門脈系統(tǒng)流經(jīng)肝臟，肝臟處于清除腸道微生物及其產(chǎn)物的第一防線[8]。正常情況下，腸黏膜屏障可允許少量內(nèi)毒素通過腸道進入門脈系統(tǒng)，以維持肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處于活化狀態(tài)；當腸道受到打擊，腸黏膜屏障受損時，大量細菌及毒素從腸道經(jīng)門脈系統(tǒng)進入肝臟，激活肝內(nèi)固有的巨噬細胞-KCs，分泌一系列細胞因子產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，引起或加重肝損傷；而肝細胞受損后分泌的炎癥因子，通過膽汁的肝腸循環(huán)引起或加重腸道損傷[9]。隨著“腸-肝軸”理論的廣泛認可及研究的不斷深入，越來越多的研究表明，酒精攝入形成的異常的“腸-肝”軸導(dǎo)致了ALD的發(fā)生發(fā)展[10]。深入開展“腸-肝軸”與ALD間的相互作用機制，可為ALD的防治提供新的切入點。

2 “腸-肝軸”在ALD形成中的作用機制

目前已知乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛通過作用于腸道機械屏障、生物屏障、免疫屏障和化學(xué)屏障對腸道功能造成損害。研究證實，乙醇攝入可激活鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail，從而破壞腸道緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)；腸黏膜對乙醛的氧化能力較弱，腸道內(nèi)過高濃度的乙醛能修飾酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，使緊密連接蛋白（如：ZO-1）復(fù)合物穩(wěn)定性下降，從而破壞腸上皮細胞緊密連接和粘附連接，損傷腸黏膜屏障；而腸黏膜受損時，可刺激腸上皮細胞產(chǎn)生大量細胞因子作用于緊密連接結(jié)構(gòu)，進一步損傷腸道屏障，造成腸道高通透性。此外，乙醇可導(dǎo)致胃、十二指腸的蠕動減弱，使腸道代謝下降，進而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，變形桿菌和革蘭氏陰性菌過度繁殖；乙醇可以影響腸黏膜蛋白的代謝，使胃酸、溶菌酶等分泌不足，導(dǎo)致腸道對細菌及內(nèi)毒素的清除能力下降[11]，使大量細菌代謝產(chǎn)物-內(nèi)毒素（lipopolysaccharide，LPS）從處于高滲透性狀態(tài)的腸道移位至肝臟[12]，過度激活肝臟KCs的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）及其介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等炎癥相關(guān)信號通路，促進中性粒細胞聚集，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-8（interleukin-8，IL-8）和白介素-1β（IL-1β）等炎癥因子，損傷肝細胞，促進ALD[13-14]。研究表明，灌飼硫酸鋅能抑制酒精誘導(dǎo)的腸通透性改變，從而抑制急性酒精誘導(dǎo)的肝損傷；給酒精性肝損傷模型大鼠使用多粘菌素B等抗生素，能夠阻止內(nèi)毒素激活Toll樣受體，緩解ALD的發(fā)展進程；敲除TLR4基因能明顯減輕模型小鼠酒精性脂肪性肝炎程度[15]。提示，過量酒精攝入導(dǎo)致的腸道菌群紊亂、腸黏膜損傷及由此產(chǎn)生的IETM，是ALD形成的關(guān)鍵因素。采用合適的干預(yù)手段，保護腸黏膜屏障，減輕IETM，阻斷LPS/TLR4介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)，能有效改善“腸-肝軸”，阻斷ALD的發(fā)生發(fā)展[16]。

3 ALD的病因病機及治法用藥

中醫(yī)學(xué)認為肝為風木之臟，性喜條達而惡抑郁。劉渡舟曾言：“肝病雖繁，但不外氣分證與血分證兩大類型。”其中，尤以氣分證多見，在肝病發(fā)生發(fā)展的不同階段均多少涉及“氣病”的病理環(huán)節(jié)，因此治肝先治氣，理氣藥在肝病治療中得到了廣泛應(yīng)用[17-18]。ALD屬于中醫(yī)“脅痛”、“酒疸”、“積聚”等范疇，飲酒過量、脾胃運化功能失調(diào)、酒毒濕熱蘊結(jié)、氣機阻滯是ALD的主要病機，清熱利濕、調(diào)肝理氣是主要療法，活血化瘀藥、利水滲濕藥、理氣藥等是治療ALD的常用藥物[19]。其中，理氣藥性味多辛苦溫而芳香，能散、能泄、能行，具有調(diào)理氣機、疏肝解郁、行氣止痛功效，能改善ALD患者氣機郁滯癥狀，調(diào)節(jié)胃腸運化功能，促進酒毒濕熱及時從腸道排出，在ALD防治中發(fā)揮了重要作用[20]。

4 烏藥抗ALD的作用及機制

烏藥為樟科植物烏藥Lindera aggregate(Sims) Kosterm.的干燥塊根，主產(chǎn)浙江天臺，富含烏藥醚內(nèi)酯、異喹啉生物堿等成分，為臨床常用理氣中藥，具有良好的調(diào)節(jié)胃腸道功能作用?！侗静菥V目》記載：“烏藥主治中惡心腹痛，蠱毒疰忤鬼氣，宿食不消……小兒腹中諸蟲。治一切氣，……，霍亂、反胃吐食瀉痢，……，其功不可悉載”。烏藥屬理氣藥，理氣藥善于行散、泄降，具有調(diào)氣健脾、行氣止痛、疏肝解郁等功效?，F(xiàn)代研究表明，烏藥能促進胃液、腸液等消化液分泌，對小腸推進和胃排空具有雙向調(diào)節(jié)作用[21]；能緩解胃腸痙攣，顯著抑制潰瘍形成，對抗乙醇誘發(fā)的細胞損傷；對重癥胰腺炎小腸黏膜組織損傷有修復(fù)作用[22]；此外，烏藥對變形桿菌、大腸埃希菌及空腸彎曲菌均具有良好的抑制作用[23]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，烏藥不同提取物能顯著降低酒精性肝損傷模型大鼠血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）活性，改善肝組織病理學(xué)改變[24-25]，提高酒精性肝損傷模型大鼠肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和抗氧化能力[26]，下調(diào)肝組織TNF-α、IL-1β、NF-κB等蛋白表達水平[27]。烏藥醇提取物能降低酒精性損傷模型大鼠血清和門靜脈內(nèi)毒素水平，改善酒精導(dǎo)致的小腸黏膜線粒體腫脹、細胞受損等病理改變，下調(diào)肝組織TLR4、CD68及細胞色素P4502E1（cy－tochrome P4502E1，CYP2E1）等的表達[28]。上述報道及研究結(jié)果提示，烏藥可能通過改善異常的“腸-肝軸”，即改善腸道功能，保護腸粘膜屏障，降低腸道通透性，改善IETM，減少LPS-TLR4介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)而起保護酒精性肝損傷作用。

5 結(jié)語

綜上，過量酒精攝入導(dǎo)致的異?！澳c-肝軸”是ALD的重要誘因；調(diào)節(jié)腸道功能，促進乙醛等代謝產(chǎn)物的排泄，能有效減少細菌內(nèi)毒素等在腸道的蓄積，保護腸道屏障功能，抑制ALD的發(fā)生發(fā)展。采用適宜的動物和細胞模型，觀察烏藥對慢性酒精性肝損傷的保護作用以及對胃腸道功能、腸道菌群、腸黏膜屏障及IETM的調(diào)節(jié)/改善作用，在闡明烏藥抗ALD作用機制和靶點、促進烏藥防治ALD產(chǎn)品開發(fā)利用的同時，可闡釋烏藥傳統(tǒng)的理氣、調(diào)節(jié)腸道功能和現(xiàn)代抗酒精性肝損傷作用間的相關(guān)性，發(fā)展“腸-肝軸”理論，賦予理氣藥新的科學(xué)內(nèi)涵。針對ALD的病因病機，深入開展理氣藥抗ALD作用及機制研究，有望發(fā)現(xiàn)新的治療ALD的藥物，為中藥抗ALD研究提供新切入點，創(chuàng)新中醫(yī)藥理論。

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The Effect of“Gut-liver Axis”on the Development of Alcoholic Liver Disease and the Intervention of Linderae Radix

LOU Zhaohuan1*，WANG Junwei21.Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou(310053)，P.R.China;2.People’s Hospital of Tiantai County

[Objective]To analyze relations between alcoholic liver disease(ALD)and“gut-liver axis”,and the intervention effects of Linderae radix(LR)on both of them.[Methods]Research reports about ALD,“gut-liver axis”and LR on anti ALD at home and abroad in recent years were reviewed,and effects of “gut-liver axis”in the occurrence and development of ALD and LR on ALD treatment were summarized.[Results]Recent studies show that there is an abnormal“gut-liver axis”in ALD，gut permeability and intestinal endotoxemia(IETM)induced by excessive alcohol consumption is one of the key pathogenic factors for the occurrence and development of ALD.Improving intestinal functions to alleviate IETM would be an efficient way to treat ALD.Linderae radix (LR)is a traditional Chinese medicine commonly used for Qi-regulating in clinic，it possesses a good effect for gastrointestinal function regulation and as reported in recent researches，it has shown a good protective effect on ALD by improving the abnormal“gut-liver axis”and alleviating IETM.[Conclusions] The abnormal“gut-liver axis”induced by excessive alcohol intake is the key factor for ALD formation and development.LR possesses a protective function on ALD via“gut-liver axis”improvement.

alcoholic liver injury；IETM；intestine-liver axis；Linderae radix；Qi regulating drug

R282.71

A

1005-5509（2017）06-0545-03

10.16466/j.issn1005-5509.2017.06.024

2017-01-11)

國家自然基金青年項目(81503328)；浙江省科技計劃項目(2016C33184)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺計劃(2015DTA021)

Fund projects:National Natural Science Foundation of China(81503328)，Science and TechnologyProject of Zhejiang Province（2016C33184），Project of Zhejiang Provincial Medical and Health Platform（2015DTA021）