閆文敏 尤艷利 袁影 周爽

非編碼RNA在血管新生中的作用

閆文敏 尤艷利 袁影 周爽

隨著遺傳學(xué)與基因?qū)W的發(fā)展，對(duì)基因的研究越來(lái)越深入，曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)用的非編碼RNA(non-coding RNA)逐漸得到人們的重視，關(guān)于非編碼RNA在各種疾病中的機(jī)制及所發(fā)揮作用的研究也越來(lái)越多。近年來(lái)有許多關(guān)于非編碼RNA在各種疾病血管新生機(jī)制中的研究，作為非編碼RNA的重要成員的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和微小非編碼RNA(microRNA、miRNA)在血管新生中發(fā)揮著怎樣的作用，本研究對(duì)近年來(lái)關(guān)于非編碼RNA在血管新生中的作用作一綜述。

人類(lèi)基因組DNA核苷酸序列中約93%能被轉(zhuǎn)錄為RNA，其中僅2%的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物被翻譯為蛋白質(zhì)，其余98%均為不能翻譯為蛋白質(zhì)的非編碼RNA[1]。非編碼RNA(non-coding RNA)是一類(lèi)基因組轉(zhuǎn)錄過(guò)程中產(chǎn)生的具有多種功能而不翻譯蛋白質(zhì)的RNA，但卻可從多種機(jī)制影響基因表達(dá)的RNA分子，比如影響RNA的轉(zhuǎn)錄或翻譯來(lái)調(diào)控蛋白表達(dá)。根據(jù)核苷酸序列長(zhǎng)度，非編碼RNA可為兩大類(lèi)，即短鏈非編碼RNA(short/small ncRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼 RNA(long non-coding RNA,lncRNA)，其中短鏈非編碼 RNA包括微小RNA(microRNA，miRNA)、小干擾 RNA(small interfering RNA，siRNA)、PiWi 蛋白相互作用 RNA(Piwiinteracting RNA，piRNA)、核仁小分子 RNA(small nucleolar RNA，snoRNA)等[2]。最近美國(guó)人類(lèi)基因組研究所和歐洲生物信息研究所公布了DNA元件百科全書(shū)(ENCODE)，解碼了占人類(lèi)98%的DNA的非編碼序列，確定了8800個(gè)microRNA、9640個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)和400萬(wàn)個(gè)基因調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)[3]。

1 lncRNA概述

lncRNA是真核細(xì)胞生物中一類(lèi)轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200nt的非編碼RNA分子，是非編碼RNA的重要組成部分。根據(jù)LncRNA與編碼基因的位置不同常被分為5類(lèi)：(1)正義lncRNA(sense)，其轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相同；(2)反義lncRNA(antisense)，其轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白編碼基因轉(zhuǎn)錄方向相反；(3)雙向 lncRNA(bidirectional)，lncRNA同時(shí)從鄰近的蛋白編碼基因分別向相同和相反2個(gè)方向進(jìn)行轉(zhuǎn)錄；(4)基因間lncRNA(intergenic)，lncRNA從2個(gè)基因間轉(zhuǎn)錄得到；(5)基因內(nèi)lncRNA(intronic)，lncRNA從基因的內(nèi)含子區(qū)轉(zhuǎn)錄得到[4-5]。調(diào)節(jié)機(jī)制可能涉及(1)干擾鄰近編碼蛋白基因表達(dá)；(2)抑制聚合酶Ⅱ活性；(3)參與轉(zhuǎn)錄后修飾；(4)與功能性蛋白結(jié)合；(5)作為小分子RNA的前體物質(zhì)；(6)與染色體結(jié)合，通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)[6]。其最初被認(rèn)為是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄后的副產(chǎn)物，為基因組轉(zhuǎn)錄的“噪聲”，并且不具備生物學(xué)功能。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)lncRNA并非基因組轉(zhuǎn)錄的噪音，它能夠與蛋白、DNA 及其他RNA相互作用，通過(guò)在表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與多種生物學(xué)過(guò)程，在機(jī)體正常生理過(guò)程中起重要的調(diào)節(jié)作用[7]。

2 miRNA概述

miRNA是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一類(lèi)長(zhǎng)度為21～25nt，參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，一般來(lái)源于染色體的非編碼區(qū)。miRNA按照堿基互補(bǔ)配對(duì)原則結(jié)合到靶基因的3′非翻譯區(qū)(3′-UTR)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)節(jié)作用。miRNA既可和靶基因部分結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯過(guò)程，也可與靶基因完全互補(bǔ)結(jié)合，從而直接降解靶mRNA來(lái)發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[8]。且特定miRNA與血管生成過(guò)程密切相關(guān),miRNA通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵血管生成因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程。研究表明miRNA的功能失調(diào)在多種血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用，并闡述了參與觸發(fā)miRNA表達(dá)失調(diào)的因素，如缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等[9]。

3 血管新生概述

血管新生是指在已有的毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈基礎(chǔ)上微血管以出芽的方式通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、發(fā)芽和遷移而形成新的血管分支和毛細(xì)血管網(wǎng)的復(fù)雜過(guò)程。人體正常生理情況下血管新生只發(fā)生于傷口愈合、感染、子宮經(jīng)期和胚胎發(fā)育期，但病理性血管新生則會(huì)在動(dòng)脈粥樣硬化( atherosclerosis，As)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及腫瘤等疾病中發(fā)生。血管新生的過(guò)程雖然復(fù)雜，其中最重要的環(huán)節(jié)還是內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化，由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子在血管新生過(guò)程中調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和分化[10]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性促有絲分裂原和趨化因子，是促進(jìn)血管新生的重要因子，結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體，激活相關(guān)的缺血缺氧轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)新生血管形成，腦缺血后VEGF在不同區(qū)域發(fā)揮不同作用[11]。VEGF和 Ang-1調(diào)節(jié)著血管新生和成熟，而VEGF受體(Flk-1)和Ang-1受體Tie-2均含有酪氨酸激酶亞基，在調(diào)節(jié)血管新生中發(fā)揮重要作用。徐玲等[12]發(fā)現(xiàn)VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥(EM)血管新生中起到重要作用，通過(guò)影響VEGF達(dá)到治療EM的目的。血管新生是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，癌細(xì)胞通過(guò)新生血管提供營(yíng)養(yǎng)支持、侵襲周?chē)M織以及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，促血管新生作用最強(qiáng)且特異性最高的因子VEGF在腫瘤血管新生中就起到了關(guān)鍵作用[13]。郭剛等[14]驗(yàn)證了十全大補(bǔ)湯通過(guò)直接或間接降低VEGF及上調(diào)ES的水平來(lái)減少血管生成，達(dá)到抑制轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)的作用。

4 miRNA與血管新生

近年來(lái)許多研究結(jié)果表明非編碼RNA在各種疾病血管新生中發(fā)揮較大的作用，miRNA通過(guò)直接或間接作用于VEGF及其信號(hào)通路而影響血管新生的進(jìn)程。Soufizomorrod等[15]在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells、HUVEC)轉(zhuǎn)染mir-129-1和miR-133為模型的體外研究中證實(shí)了miR-129-1和miR-133可分別直接靶向VEGFR2和FGFR1，并抑制它們的表達(dá)，從而抑制HUVEC的血管新生。Li等[16]研究證實(shí)miR-107通過(guò)直接下調(diào)Dicer-1(編碼處理miRNA前體必需的酶)的表達(dá)來(lái)促使VEGF mRNA的翻譯減退，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞衍生的VEGF(VEGF165/VEGF164)的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腦卒中后血管的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，以增加體外和體內(nèi)血管生成。Zeng等[17]在成年雄性C57BL/6小鼠立體定向注射攜帶miR-210(LV-miR-210)的慢病毒載體的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miR-210是微RNA水平上促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生的關(guān)鍵因子，而且與局部增加的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平相關(guān)。Braza-Boils等[18]觀察到用腹膜液誘導(dǎo)治療子宮內(nèi)膜異位癥可導(dǎo)致與血管生成相關(guān)的miRNA(miR-16，-17-5p，-20a，-125a，-221和-222)水平降低和VEGF-A蛋白水平增加，這6種miRNA直接或間接調(diào)節(jié)VEGF-A表達(dá),miR-17-5p，miR-20a，miR-125a及miR-222與VEGF-A蛋白表達(dá)水平的增加之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，miR-16-5p和miR-424-5p可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中的VEGF-A蛋白水平，這些結(jié)果表明腹膜液通過(guò)miRNA作用調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位基質(zhì)細(xì)胞中的血管生成。Sun等[19]證實(shí)，在人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中miR-15a和mi-R16通過(guò)靶向VEGF-A的異位過(guò)表達(dá)降低骨髓瘤細(xì)胞的促血管生成活性，進(jìn)而抑制血管新生。Hu等[20]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中miR-128可以直接抑制VEGF-C的表達(dá)，間接抑制VEGF-A、VEGFR-2、VEGFR-3的表達(dá)，同時(shí)還可以抑制 ERK、AKT及P38的磷酸化，最終起到抑制血管新生的作用。

miRNA除了可以通過(guò)作用于VEGF調(diào)控各種疾病中的血管新生外，亦可以通過(guò)作用于與血管新生相關(guān)的其它血管生成因子來(lái)達(dá)到促進(jìn)或抑制血管新生的作用。翁春華等[21]發(fā)現(xiàn)miR-1208，miR-196b，miR-296，miR-4093p，miR-570和miR-641這6個(gè)miRNA可以不同程度地抑制血管生成素的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，其中miR-196b，mi-R296，miR-4093p和miR-641可以直接結(jié)合Ang mRNA的3'端非編碼區(qū)，過(guò)表達(dá)后可以抑制HUVEC的細(xì)胞增殖，而miR-196b，miR-296 和 miR-4093p 可以抑制HUVEC的管腔形成，表明細(xì)胞內(nèi)有多個(gè)miRNA調(diào)控血管生成素的表達(dá)，它們可能協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)血管生成或在血管生成的不同階段發(fā)揮作用。戴運(yùn)等[22]研究miR-372對(duì)新血管生成因子AGGF1基因的表達(dá)調(diào)控的結(jié)果顯示，miR-372可通過(guò)靶向結(jié)合AGGF1基因的3′-UTR 并下調(diào)AGGF1表達(dá)，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管生成。艾麗菲熱等[23]首次證實(shí)miR-106b在內(nèi)皮細(xì)胞中通過(guò)下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3而非血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮抑制血管新生的功能。Li等[24]在測(cè)試由胰腺癌內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)調(diào)節(jié)的微小RNA(miRNA)表達(dá)可調(diào)節(jié)血管生成的假說(shuō)時(shí)得出miR-139和miR-200c表達(dá)的上調(diào)可以增加CEC遷移和血管形成，表明這些miRNA可以調(diào)節(jié)胰腺腫瘤血管生成。Mao等[25]的研究結(jié)果顯示MiR-494通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞中的缺氧刺激上調(diào)，上調(diào)的miR-494從腫瘤細(xì)胞分泌到微環(huán)境中，并通過(guò)MVs遞送到內(nèi)皮細(xì)胞中，再下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中的PTEN和活化的Akt /eNOS通路，最后通過(guò)促進(jìn)血管生成加劇腫瘤發(fā)展，在腫瘤內(nèi)施用miR-494拮抗劑可有效地減少血管生成。

5 lncRNA與血管新生

現(xiàn)在已有很多關(guān)于miRNA調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管生長(zhǎng)和重塑的報(bào)道，但人們對(duì)lncRNA在內(nèi)皮細(xì)胞中的功能知之甚少。張銘等[26]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常HUVEC，在ox-LDL誘導(dǎo)損傷HUVEC表達(dá)上調(diào)和下調(diào)超過(guò)2倍的lncRNA和mRNA分別有139種和113種，lncRNA上調(diào)和下調(diào)超過(guò)4倍的分別有27種和8種，mRNA上調(diào)和下調(diào)超過(guò)4倍的分別有21種和7種，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)lncRNA 表達(dá)譜的發(fā)生變化，提示lncRNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中也發(fā)揮了一定作用。最近研究發(fā)現(xiàn)作為IncRNA家族重要成員的MALAT1參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，在血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[27]。Michalik等[28]發(fā)現(xiàn)了在HUVEC高度表達(dá)許多l(xiāng)ncRNA，包括在人和小鼠中具有保守性的lncRNA MALAT1，TUG1，MEG3和linc00657及MALAT1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和血管生成的功能性作用，敲除MALAT1會(huì)抑制基底內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞周期，損害內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷體內(nèi)外的血管新生。朱棟良等[29]在結(jié)直腸癌細(xì)胞株SW48中轉(zhuǎn)染質(zhì)粒過(guò)表達(dá)MALAT1(最早在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的lncRNA)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá) MALAT1的SW48細(xì)胞培養(yǎng)液上清中的VEGF水平明顯上升，表明腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁分泌VEGF，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成更多的微血管。亦用Western blot法證實(shí)過(guò)表達(dá)MALAT1可促進(jìn)SW48細(xì)胞中HIF-1α蛋白的表達(dá)，HIF-1α可以特異性地結(jié)合于VEGF基因的啟動(dòng)子區(qū)域，調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)血管形成。

Jia等[30]的研究證實(shí)lncRNA H19通過(guò)上調(diào)miR-29a抑制膠質(zhì)瘤誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成，通過(guò)調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)行為調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。Liu等[31]研究結(jié)果顯示lncRNA-Meg3的過(guò)表達(dá)明顯減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，抑制缺血性腦卒中后的功能恢復(fù)和減少毛細(xì)血管密度；lncRNA-Meg3的沉默增加了內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、發(fā)芽和血管形成，證明lncRNA-Meg3下調(diào)可促進(jìn)缺血性腦卒中后局部缺血后的血管生成，并減輕腦損傷。

6 結(jié)束語(yǔ)

總之，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)遺傳學(xué)、基因?qū)W研究的深入，關(guān)于非編碼RNA與血管新生之間關(guān)系的研究更是層出不窮，血管新生參與多種疾病發(fā)生、發(fā)展、變化的過(guò)程，只有研究清楚非編碼RNA在各種疾病中血管新生系統(tǒng)各種細(xì)胞因子功能和結(jié)構(gòu)的改變，并闡明這種改變受非編碼RAN調(diào)控的機(jī)制，才能針對(duì)不同疾病中非編碼RNA對(duì)血管新生的不同調(diào)控機(jī)制制定出預(yù)防和治療的新方案。目前關(guān)于miRNA與腫瘤細(xì)胞血管新生的研究非常多，但是lncRNA與血管新生關(guān)系的研究相對(duì)較少，而且非編碼RNA在其他疾病如心腦血管疾病新生血管中的作用的研究極其有限，還需要加強(qiáng)對(duì)非編碼RNA在其他疾病血管新生中調(diào)控機(jī)制的研究。

[1] Paralkar VR,Weiss MJ.Long noncoding RNAs in biology and hematopoiesis[J].Blood,2013,121(24):4842-4846.

[2] Ma L,Bajic VB,Zhang Z.On the classification of long non-coding RNAs[J].RNA Biol,2013,10(6):925-933.

[3] 王楠,羅雨虹,鄧嘉成,等.長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)與心血管疾病[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2014,45(3):172-176.

[4] Ponting CP,Oliver PL,Reik W.Evolution and functions of long noncoding RNAs[J].Cell,2009,136(4):629-641.

[5] Kung JT,Colognori D,Lee JT.Long noncoding RNAs:past,present,and future[J].Genetics,2013,193(3):651-669.

[6] 任婷玉,鄭磊.長(zhǎng)鏈非編碼RNA在原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,37(9):665-668.

[7] Geisler S,Coller J.RNA in unexpected places:long non-coding RNA functions in diverse cellular contexts[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2013,14(11):699-712.

[8] 田曉琳,楊臻,王建英,等.微小RNA與腫瘤的關(guān)系[J].癌癥進(jìn)展,2016,14(1):22-25.

[9] 許多,易斌,魯開(kāi)智.microRNA:缺氧誘導(dǎo)的血管重塑中的重要調(diào)控因子[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2014,43(10):180-182.

[10] 艾麗菲熱·買(mǎi)買(mǎi)提.楊毅寧,馬依彤.MiRNA在動(dòng)脈粥樣硬化血管新生中的作用[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2015,23(6):39-644.

[11] 胡強(qiáng).缺氧誘導(dǎo)因子-1α在缺血缺氧腦損傷中的作用研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013,40(3):258-262.

[12] 徐玲,周巧玲,韓潔,等.內(nèi)異方藥物血清對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥血管生成的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2012,10(7):800-806.

[13] Tsubaki M,Takeda T,Sakamoto K,et al.Bisphosphonates and statins inhibit expression and secretion of MIP-1α via suppression of Ras/MEK/ERK/AML-1A and Ras/PI3K/Akt/AML-1A pathways[J].Am J Cancer Res,2015,5(1):168-179.

[14] 郭剛,許建華,韓建宏,等.十全大補(bǔ)湯對(duì)荷瘤小鼠結(jié)腸癌原發(fā)腫瘤切除術(shù)后轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)及血管生成的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2012,10(4):436-447.

[15] Soufi-Zomorrod M,Hajifathali A,Kouhkan F,et al.MicroRNAs modulating angiogenesis:miR-129-1 and miR-133 act as angio-miR in HUVECs[J].Tumour Biol,2016,37(7):9527-9534.

[16] Li Y,Mao L,Gao Y,et al.MicroRNA-107 contributes to post-stroke angiogenesis by targeting Dicer-1[J].Sci Rep,2015,DOI:10.1038/srep 13316.

[17] Zeng L,He X,Wang Y,et al.MicroRNA-210 overexpression induces angiogenesis and neurogenesis in the normal adult mouse brain[J].Gene Ther,2014,21(1):37-43.

[18] Braza-Bo?ls A,Gilabert-Estell s J,Ram n LA,et al.Peritoneal fluid reduces angiogenesis-related microRNA expression in cell cultures of endometrial and endometriotic tissues from women with endometriosis[J].PLoS One,2013,8(4):e62370.

[19] Sun CY,She XM,Qin Y,et al.miR-15a and miR-16 affect the angiogenesis of multiple myeloma by targeting VEGF[J].Carcinogenesis,2013,34(2):426-435.

[20] Hu J,Cheng Y,Li Y,et al.microRNA-128 plays a critical role in human non-small cell lung cancer tumourigenesis,angiogenesis and lymphangiogenesis by directly targeting vascular endothelial growth factor-C[J].Eur J Cancer,2014,50(13):2336-2350.

[21] 翁春華,董豪杰.靶向調(diào)控血管生成素miRNA的篩選和驗(yàn)證[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2015,31(12):1302-1308.

[22] 戴運(yùn),周必勝.miR-372 調(diào)控血管生成因子AGGF1的表達(dá)并抑制血管生成[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2015,35(7):933-937.

[23] 艾麗菲熱·買(mǎi)買(mǎi)提,陳紅,任景怡.微小RNA-106b參與內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管新生作用機(jī)制研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(6):633-636.

[24] Li L,Li B,Chen D,et al.miR-139 and miR-200c regulate pancreatic cancer endothelial cell migration and angiogenesis[J].Oncol Rep,2015,34(1):51-58.

[25] Mao G,Liu Y,Fang X,et al.Tumor-derived microRNA-494 promotes angiogenesis in non-small cell lung cancer[J].Angiogenesis,2015,18(3):373-382.

[26] 張銘,紀(jì)玉強(qiáng),謝梅,等.長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)在氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中表達(dá)譜的變化[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(30):5816-5820,5857.

[27] Thum T,Fiedler J.LINCing MALAT1 and angiogenesis[J].Circ Res,2014,114(9):1366-1368.

[28] Michalik KM,You X,Manavski Y,et al.Long noncoding RNA MALAT1 regulates endothelial cell function and vessel growth[J].Circ Res,2014,114(9):1389-1397.

[29] 朱棟良,尹小平,王芳元.長(zhǎng)鏈非編碼RNA-MALAT對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞介導(dǎo)的血管形成的影響[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2015,22(1):60-63.

[30] Jia P,Cai H,Liu X,et al.Long non-coding RNA H19 regulates glioma angiogenesis and the biological behavior of glioma-associated endothelial cells by inhibiting microRNA-29a[J].Cancer Lett,2016,381(2):359-369.

[31] Liu J,Li Q,Zhang KS,et al.Downregulation of the long Non-Coding RNA meg3 promotes angiogenesis after ischemic brain injury by activating notch signaling[J].Mol Neurobiol,2016,DOI 10.1007/S12035-016-0270-Z.

R543.4

A

1007-0478(2017)06-0578-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.030

國(guó)家自然科學(xué)基金(NO.81503647，81574059)；上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(CC-3-7002)資助

201203 上海中醫(yī)藥大學(xué)(閆文敏)；第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系[尤艷利 袁影 周爽(通信作者)]

(2017-02-24收稿)