戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性及其機制的研究進展

戴驍意 李婷 朱禮勝 單樂天?

腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞不僅對某種抗腫瘤藥物耐藥，且對其他結(jié)構、作用機制不同的藥物也產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象。透徹探究其耐藥機制，對臨床制定合理的治療方案和采取進一步的治療措施具有重要價值［1］。目前研制的大部分MDR逆轉(zhuǎn)劑作用靶點單一、療效差、毒副作用強，未能廣泛應用于臨床。近年來，中藥可在多個層面、通過多種機制逆轉(zhuǎn)MDR的功效日益受到研究者的關注，從中藥中開發(fā)出低毒、高效的MDR逆轉(zhuǎn)劑已成為目前的研究熱點。作者參考國內(nèi)外文獻，現(xiàn)對近年來中藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究進展進行綜述。

1 腫瘤MDR的產(chǎn)生機制

1.1 膜轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達 腫瘤細胞膜上膜轉(zhuǎn)運蛋白過度表達，藥物外排增加，導致腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而介導MDR的產(chǎn)生。尤其是ATP結(jié)合性盒型轉(zhuǎn)運蛋白超家族（ATP-binding cassette transporters super family，ABC轉(zhuǎn)運體）成員的過度表達，包括P糖蛋白（P-gp）、MDR相關蛋白（MRP）、肺耐藥蛋白（LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（BCP）等，為目前研究最深入，也是最普遍的一種耐藥機制。

1.2 細胞凋亡抑制 腫瘤細胞的凋亡受抑制是MDR產(chǎn)生的重要機制之一，細胞凋亡因子（如NF-κB）的活化，及抗凋亡基因（如Bcl-2）的過量表達均會抑制腫瘤細胞凋亡，使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

1.3 拓撲異構酶Ⅱ的表達異常 拓撲異構酶（Topo）在DNA的復制、轉(zhuǎn)錄過程中均具有重要的調(diào)控作用，其中TopoⅡ是較多抗腫瘤藥物的作用靶點。這些藥物可與TopoⅡ或TopoⅡ-DNA斷裂復合物結(jié)合，干擾基因正常斷裂、重接的過程，使基因被破壞，誘導腫瘤細胞凋亡。故TopoⅡ的表達異常會使化療藥物結(jié)合障礙，導致耐藥性的產(chǎn)生。

1.4 藥物解毒酶類活性增強或過表達 谷胱甘肽及相關酶類是機體內(nèi)藥物解毒或消除的重要參與者，主要包括谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSTs）、谷胱甘肽合成酶（GS）等，GSTs等過量表達或活性增強，使其與親脂性化療藥物如烷化劑、鉑類化合物等的結(jié)合增加，進而導致這些藥物的水溶性增加，藥物的分解和排泄增多，腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而引起MDR。

1.5 其他 除上述耐藥機制外，腫瘤MDR還可能與相關細胞信號通路的異常、藥物作用靶點的改變、DNA損傷修復能力的異常等因素有關，目前的研究尚認為腫瘤微環(huán)境的改變、腫瘤干細胞等可能與MDR的產(chǎn)生有關?？傊?，腫瘤MDR的產(chǎn)生是一個多機制、多因素共同作用的過程。

2 中藥單體成分逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的進展

2.1 黃酮類 （1）姜黃素：姜黃素是一種廣泛存在于姜黃屬植物姜黃、莪術等根莖中的天然酚類色素，可通過下調(diào)P-gp的表達、影響細胞信號通路、促進腫瘤細胞凋亡等多種途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。人肝癌細胞株HepG2高表達Notch1和NF-κB，楊曉梅等［2］體外實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著抑制HepG2的增殖，同時Notch1和NF-κB的表達明顯下降，推測姜黃素可能通過下調(diào)Notch1的表達，進一步減少NF-κB的活化，從而抑制HepG2的增殖，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR；姚慶華等［3］研究表明姜黃素可抑制HSP70的表達，升高Bax-2/Bcl的值，進一步激活Caspase-9/Caspase-3的級聯(lián)反應，最終促使A549肺癌細胞凋亡。（2）槲皮素：槲皮素是一種天然的多功能生物黃酮素，副作用小，可以增強化療藥物抗腫瘤的療效，協(xié)同抑制腫瘤生長［4］。陳超等［5］實驗結(jié)果顯示槲皮素能顯著提高K562/ADM耐藥細胞中P27蛋白的表達率，而PI3/AKT信號轉(zhuǎn)導通路活化的效果是迅速下調(diào)P27蛋白的表達，提示其逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用是通過影響PI3/AKT信號轉(zhuǎn)導途徑實現(xiàn)的。由于槲皮素水解的性質(zhì)，研究均是槲皮素的水解產(chǎn)物，近期有研究表明，槲皮素-谷氨酸共軛物（即完整的槲皮素）抑制P-gp表達的作用要顯著強于槲皮素水解產(chǎn)物［6］，這為臨床上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR提供新的思路。（3）丹皮酚：《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“徐長卿主鬼物百精蠱毒、疫疾、邪惡氣、溫瘧”，丹皮酚是中藥徐長卿的主要成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、抗氧化等作用，尤其是其抗腫瘤作用日益受到關注。錢翠娟等［7］研究結(jié)果顯示，經(jīng)丹皮酚處理后的HepG2再接觸TNF-α后，TNF-α所誘導的NF-κB的活化受到抑制，從而抑制后者拮抗細胞凋亡的效應，同時也增強TNF-α所誘導的細胞凋亡作用，故丹皮酚可通過抑制NF-κB的活性誘導HepG2的凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR；湯海標［8］證明丹皮酚能促進Bcap 37及MDAMB-453乳腺癌細胞的凋亡，并能將這兩種癌細胞阻滯在G1期，這提示細胞周期阻滯也是丹皮酚抑制癌細胞增殖的機制之一。由此可見，丹皮酚作用機制多樣，可多途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

2.2 生物堿類（1）漢防己堿：漢防己堿又稱粉防己堿、漢防己甲素（Tet），是存在于防己科植物粉防己干燥根中的雙芐基異喹啉類生物堿。胡余昌等［9］實驗結(jié)果顯示Tet能誘導癌細胞凋亡，對前列腺癌細胞PC3的生長有明顯的抑制作用，進一步研究表明這可能與Tet可誘導PC3細胞Caspase-3蛋白的表達，同時使其底物PARP發(fā)生特異性剪切失活有關；Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導通路異常激活被認為與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關，王東旭等［10］研究發(fā)現(xiàn)Tet能抑制Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導，從而誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞增殖，其機制可能與Tet能下調(diào)結(jié)腸癌細胞LoVo內(nèi)IGFBP5的表達有關，但二者之間具體的調(diào)節(jié)機制不清；近期又有研究表明［11］，Tet的兩種衍生物HL-42和HL-49能部分阻斷細胞內(nèi)DNA損傷的修復通路，從而抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖并誘導其凋亡，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。（2）鹽酸千金藤堿：鹽酸千金藤堿是一種從千金藤屬植物中提取的單體化合物，經(jīng)半合成獲得，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療由化療引起的白細胞減少。李煒等［12］采用Hoechst 33342熒光染色法檢測到不同濃度的鹽酸千金藤堿處理CNE-1、CNE-2、5-8F三株鼻咽癌細胞后，與對照組比較出現(xiàn)細胞凋亡現(xiàn)象，且隨濃度增大更加明顯，表明其有促進癌細胞凋亡的作用。夏薇等［13］研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸千金藤堿可降低人乳腺上皮細胞癌MCF-7/ADR內(nèi)GST-π的表達水平，且其作用強于維拉帕米，也可促進MCF-7/ADR DNA TopoⅡ介導的DNA解旋作用，但對非耐藥株無影響，由此可以推斷，鹽酸千金藤堿逆轉(zhuǎn)MDR與提高TopoⅡ的活性和降低GST-π的表達水平有關。（3）靛玉紅衍生物PHⅡ-7：Peng HW等［14］在早期的研究中就發(fā)現(xiàn)靛玉紅衍生物PHⅡ-7對耐藥與非耐藥株細胞均有濃度依賴性的殺傷作用，且IC50相近，可有效降低腫瘤細胞K562/A02、MCF-7/ADR中多藥耐藥蛋白MDR-1的表達，而近期又在實驗中證實PHⅡ-7可通過升高細胞內(nèi)活性氧水平而上調(diào)乳腺癌細胞中DR4、DR5的表達水平，進而促進TRAIL對上述細胞的殺傷［15］。

2.3 皂苷類 （1）柴胡皂苷：柴胡皂苷是傘形科植物柴胡干燥根中的生物活性成分，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用。劉志華［16］在實驗中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制宮頸癌細胞增殖，10μM以上甚至會導致細胞死亡，且柴胡皂苷處理組在高濃度（10μM）和低濃度（1μM）均能夠顯著增加宮頸癌細胞的凋亡率。在經(jīng)柴胡皂苷處理Hela細胞48h后進一步檢測發(fā)現(xiàn)，隨著柴胡皂苷濃度增加，G1期細胞比例增加而S期細胞比例減少，這表明其抑制癌細胞增殖是通過干擾細胞周期實現(xiàn)的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，細胞周期素CyclinD1和CyclinE表達水平顯著降低，周期抑制蛋白p53和p21表達顯著增加，另外還發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達降低而Bax表達升高，這表明柴胡皂苷一方面可通過干擾細胞周期抑制癌細胞的增殖，另一方面引起細胞凋亡相關基因的表達改變促進腫瘤細胞凋亡，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。（2）重樓皂苷：重樓來源于百合科植物或七葉一枝花的根莖，有清熱解毒、消腫止痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用，而重樓皂苷即是其抗腫瘤的主要成分，其逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用機制越來越受到研究者的關注。胡煒彥等［17］實驗發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷Ⅰ能抑制體內(nèi)外乳腺癌細胞MCF-7的生長，Western blot法檢測結(jié)果顯示，高、中劑量的重樓皂苷Ⅰ可明顯降低腫瘤細胞中Bcl-2和Bax的水平，同時上調(diào)Caspase-3的表達，這表明重樓皂苷Ⅰ是通過調(diào)節(jié)凋亡蛋白的表達而誘導腫瘤細胞凋亡。張嘉玲等［18］也得到相似的結(jié)果，其在實驗中也檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關基因XBP1和ATF4的表達水平，發(fā)現(xiàn)這兩個基因的表達水平上升，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也參與了重樓皂苷Ⅰ誘導腫瘤細胞凋亡，這也為臨床治療卵巢癌提供了新思路。

2.4 苯丙素類 近年來，有研究表明某些苯丙素類物質(zhì)也有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用。如大黃素，朱雅琪等［19］實驗發(fā)現(xiàn)，大黃素可以促進阿霉素抑制K562的增殖并誘導其凋亡，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，進一步分析認為其機制是直接降低P-gp、Bcr-Abl和STAT5蛋白的表達，而不是抑制P-gp的外排功能；張孟仁［20］用補骨脂提取物R3處理耐藥乳腺癌細胞株MCF-7/ADR 48h后，發(fā)現(xiàn)P-gp表達明顯下降，腫瘤細胞內(nèi)阿霉素的濃度升高，從而逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR的耐藥性；還有研究發(fā)現(xiàn)［21］，蛇床子素能通過下調(diào)Bcl-2并上調(diào)Bax的表達來誘導人肺癌細胞A549凋亡，進而逆轉(zhuǎn)耐藥性，下調(diào)Cyclin B1和p-Cdc2的表達進而引起腫瘤細胞G2/M期的阻滯也是其機制之一。

3 中藥復方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的進展

3.1 復方藤梨根制劑 何好臣［22］在實驗中發(fā)現(xiàn)，高劑量的復方藤梨根制劑可顯著減小裸鼠人胃癌轉(zhuǎn)移瘤的瘤重，提示其可抑制胃癌細胞的生長，在一定程度上逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，進一步研究發(fā)現(xiàn)，復方藤梨根制劑可降低胃癌移植瘤組織內(nèi)NF-κB的表達，從而調(diào)控腫瘤細胞的耐藥、增殖和轉(zhuǎn)移。姚慶華［23］也在其早期的實驗中觀察到，隨著復方藤梨根制劑劑量加大，人紅白血病細胞K562/ADM內(nèi)P-gp的表達下降，表明抑制P-gp的功能或下調(diào)P-gp的表達也是復方藤梨根制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的機制之一。

3.2 健脾解毒方 Sun等［24］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中PI3K/AKT信號通路過度激活并參與腫瘤MDR的形成，健脾解毒方不僅可抑制裸鼠肝癌原位癌細胞PI3K/AKT信號通路的激活，也可同時抑制肝癌細胞增殖，這提示抑制PI3K/AKT信號通路激活可能是健脾解毒方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的機制之一。李敬瑜［25］比較長春新堿和健脾解毒方促進大腸癌多藥耐藥細胞株HCT-8/VCR凋亡的效果，其實驗結(jié)果顯示，經(jīng)健脾解毒方處理的腫瘤細胞內(nèi)Bax mRNA的表達明顯高于空白組，Bcl-2 mRNA的表達明顯低于空白組，表明健脾解毒方可通過線粒體凋亡途徑的調(diào)控促進腫瘤細胞凋亡，有效逆轉(zhuǎn)多重耐藥HCT-8/VCR細胞株對長春新堿的耐受。

3.3 左金丸 付曉伶［26］等實驗發(fā)現(xiàn)，左金丸可抑制P-gp和ABCB1 mRNA的表達，降低耐藥細胞對化療藥物奧沙利鉑（L-OHP）的外排，從而增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性；杜佳［27］等制備了左金丸血清，以探究其對乳腺癌細胞的作用及機制，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左金丸藥物血清能明顯下調(diào)細胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyclin D1和Cyclin E的表達，將細胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制乳腺癌細胞MCF-7的增殖，此外，他們還發(fā)現(xiàn)左金丸藥物血清可以上調(diào)凋亡相關蛋白p53、Bax、p21、p27的表達，進而誘導腫瘤細胞凋亡。

3.4 腸胃清 鉑類藥物主要通過hCTR1進入細胞，而ATP7A/ATP7B為鉑類藥物的輸出泵，張勇等［28］研究發(fā)現(xiàn)，腸胃清可上調(diào)hCTR1的表達，降低ATP7A、ATP7B、GST-π和MRP2的蛋白表達，促進細胞攝入化療藥物并抑制其排出，從而增加藥物在腫瘤細胞內(nèi)的蓄積，達到逆轉(zhuǎn)耐藥、誘導癌細胞凋亡的效果；近期又有研究發(fā)現(xiàn)腸胃清逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌的耐藥性與其促進腫瘤細胞DNA損傷、促進腫瘤細胞凋亡相關［29］。

3.5 益氣養(yǎng)陰方 益氣養(yǎng)陰方由黃芪、白花蛇舌草、太子參、半枝蓮、生地黃、白術、茯苓、甘草等組成，有滋補肝腎、填精養(yǎng)血、健脾益氣、理氣活血功效，其在抗腫瘤方面的研究不斷深入，已得到臨床應用。李紅玉［30］實驗發(fā)現(xiàn)，相較于益氣養(yǎng)陰方單獨處理，益氣養(yǎng)陰方含藥血清20μl、40μl聯(lián)合柔紅霉素（DNR）對白血病干細胞KGla有更明顯的抑制作用，流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)KGla細胞G0/G1期比率下降，G0/G2期、G0/S期比率升高，這提示益氣養(yǎng)陰方可能通過促進KGla細胞滯留于G1期，從而增強DNR的體外殺傷作用，顯著降低白血病細胞的耐藥性；楊國良等［31］研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰方可抑制Notch信號通路，尤其是抑制Notch1信號受體及配體表達來誘導Lewis肺癌移植瘤的凋亡；而近期又有研究表明，益氣養(yǎng)陰方可上調(diào)線粒體相關凋亡因子Cyt-C、Apaf-1、Smac/Diablo、AIF的表達，致使KG-la細胞通過線粒體途徑凋亡［32］。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學

*通信作者