劉鴻芹 楊芳

胃癌術(shù)后胃腸激素與胃腸動(dòng)力改變的研究新進(jìn)展

劉鴻芹 楊芳

胃腸激素是一類由胃腸道（包括胰腺）特殊內(nèi)分泌細(xì)胞或神經(jīng)末梢分泌釋放的高效肽類生物活性物質(zhì)。胃腸道激素通過血液循環(huán)或旁分泌作用于靶細(xì)胞，主要生理功能是調(diào)節(jié)胃腸道自身活動(dòng)（如分泌、運(yùn)動(dòng)、吸收等）、營養(yǎng)作用以及調(diào)節(jié)食欲和能量平衡。其有些胃腸激素也同時(shí)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，因此稱為腦-腸肽，這些雙重分布的肽類激素有重要生理意義。胃癌根治切除術(shù)后，由于解剖學(xué)的改變，常伴有胃腸激素水平及胃腸動(dòng)力改變。本文對胃癌術(shù)后胃腸激素水平及胃腸動(dòng)力變化予以綜述。

1 胃腸激素分類

根據(jù)胃腸激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)可將胃腸激素分為四個(gè)家族，即胃泌素族（包括胃泌素和膽囊收縮素）、促胰液素族（包括促胰液素、血管活性腸肽和抑胃肽等）、P物質(zhì)族（包括P物質(zhì)、神經(jīng)加壓素等）、胰多肽族（包括胰多肽、神經(jīng)肽y等）。還有一些胃腸激素尚未確定分類。根據(jù)胃腸激素的功能又可分為興奮型胃腸激素和抑制型胃腸激素。一種胃腸激素常以大小不等的多種分子形式出現(xiàn)在不同的組織或血液中，一般分子大的胃腸激素半衰期長，但作用強(qiáng)度常比小的分子形式要弱。

2 胃腸激素功能和胃癌術(shù)后胃腸激素水平變化

2.1 胃泌素（gastrin，GAS） GAS主要由分布在胃竇、十二指腸的G細(xì)胞分泌，此外胰島D細(xì)胞也分泌，分為Gas17和Gas34兩種，兩者均具有生物活性。胃泌素不僅能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，還能調(diào)節(jié)增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)。此外，胃泌素還能促進(jìn)胃腸道黏膜及胰腺細(xì)胞蛋白質(zhì)、RNA及DNA合成，具有營養(yǎng)壁細(xì)胞、主細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞等消化道組織細(xì)胞的功能。

胃癌患者血清胃泌素水平明顯高于正常人，且與腫瘤分期相關(guān)，隨著腫瘤進(jìn)展，血清胃泌素水平升高更為顯著，但胃泌素水平與腫瘤位置并無明顯關(guān)系［1-2］。目前研究提示胃泌素在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用［3-4］。胃泌素增高的原因可能為胃癌患者壁細(xì)胞結(jié)構(gòu)或胃泌素受體異常，對胃泌素反應(yīng)不敏感，導(dǎo)致G細(xì)胞分泌過多的胃泌素；此外，腫瘤破壞正常壁細(xì)胞，導(dǎo)致胃酸分泌減少，反饋促使G細(xì)胞分泌過多的胃泌素等。王永華等［5］通過對比不同胃癌手術(shù)術(shù)式患者的胃泌素水平，發(fā)現(xiàn)保留胃竇的近端胃切除術(shù)后患者血清胃泌素含量明顯高于切除胃竇的遠(yuǎn)端胃切除和全胃切除術(shù)后患者，也證實(shí)胃泌素是胃竇部細(xì)胞分泌的。胃癌根治術(shù)后24h，血漿胃泌素水平常顯著升高，一般在術(shù)后5d左右恢復(fù)至術(shù)前水平［6］。

2.2 胃促生長素 胃促生長素是由28個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，是生長激素促分泌物質(zhì)受體（GHSR）的內(nèi)源性配體，僅能有效促進(jìn)促生長激素（GH）分泌，刺激食欲，且具有調(diào)節(jié)胃酸分泌和促進(jìn)胃腸動(dòng)力的作用。胃促生長素在胃腸道及中樞神經(jīng)組織均有分布，是一種腦-腸肽。胃是胃促生長素的最主要來源，主要由胃體黏膜組織中的X/A樣細(xì)胞分泌。在促胃腸動(dòng)力方面，其功能和胃動(dòng)素相仿，引發(fā)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)綜合波（migara ting mo tor complex，MMC）的發(fā)生，加速胃的排空和小腸運(yùn)動(dòng)。研究顯示低基線濃度的血漿胃促生長素水平和胃腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，提示胃腸激素在胃癌的發(fā)生中可能起重要作用［7］。

Jeon等研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者行遠(yuǎn)端胃大部切除、近端胃大部切除、全胃切除手術(shù)后的患者體內(nèi)胃促生長素水平與術(shù)前比較均有不同程度的下降，近端胃大部切除患者和全胃切除患者下降水平更明顯，而旁路手術(shù)患者胃促生長素水平無明顯下降［8］。胃部分切除術(shù)后總的胃促生長素迅速下降，而活性胃促生長素在術(shù)后1h迅速上升，然后恢復(fù)至切除前水平，而活性胃促生長素和總胃促生長素比值在術(shù)后1h降至最低點(diǎn)，術(shù)后3d才恢復(fù)至術(shù)前水平［9］。全胃切除術(shù)后血漿胃促生長素可降至術(shù)前10%～30%，雖然會(huì)有不同程度恢復(fù)，但常不能恢復(fù)正常水平。因此，通過手術(shù)后血漿胃促生長素的動(dòng)態(tài)變化，可以確定胃是循環(huán)中胃促生長素的主要來源，且術(shù)后可由殘胃或其他器官代償產(chǎn)生。同樣通過對手術(shù)切除胃標(biāo)本胃促生長素mRNA的表達(dá)及免疫組織化學(xué)研究，也提示近端胃是胃促生長素的主要來源［10］。全胃切除術(shù)后補(bǔ)充胃促生長素可以提高食欲和食物攝入量，減輕體重丟失，改善營養(yǎng)狀況［11］。但有研究提示胃促生長素具有促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、遷移及浸潤功能，因此，胃癌術(shù)后的應(yīng)用安全性還需要進(jìn)一步研究［12］。

2.3 胃動(dòng)素（motilin，MOT） MOT是由22個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，由于能刺激胃體運(yùn)動(dòng)而得名。胃動(dòng)素由Mo細(xì)胞分泌，主要分布于十二指腸和上段空腸。胃動(dòng)素的主要生理作用是引發(fā)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)綜合波的發(fā)生，促進(jìn)胃收縮和小腸分節(jié)運(yùn)動(dòng)，影響胃腸道對水、電解質(zhì)的運(yùn)輸及胃腸運(yùn)動(dòng)。胃動(dòng)素水平升高引起胃腸道平滑肌的收縮，臨床上會(huì)表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等胃腸道不適癥狀。

胃腸道惡性腫瘤患者血漿胃動(dòng)素水平明顯升高，可能由于腫瘤形成過程中，胃動(dòng)力受到抑制，反饋刺激Mo細(xì)胞分泌過量的胃動(dòng)素造成的［13］。張群等研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)后胃動(dòng)素早期呈現(xiàn)一過性降低，大約術(shù)后1周恢復(fù)至術(shù)前水平，原因可能是術(shù)后機(jī)體為適應(yīng)高水平的胃動(dòng)素，小腸Mo細(xì)胞代償性分泌增加所致［14］。胃癌行全胃切除術(shù)后早期傾倒綜合征的發(fā)生和消化間期移行性運(yùn)動(dòng)綜合波Ⅲ的消失有關(guān)，而胃動(dòng)素在引發(fā)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)綜合波Ⅲ的發(fā)生中是必須的［15］。

2.4 膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK） CCK是由小腸黏膜I細(xì)胞釋放的一種肽類激素，合成細(xì)胞主要分布于十二指腸和空腸上端的黏膜層，是促進(jìn)膽囊收縮的主要激素之一。根據(jù)氨基酸數(shù)目可有CCK-12、CCK-33、CCK-39 和CCK-58 等幾種形式，其中CCK-8的生物活性最強(qiáng)。CCK對胃酸分泌有雙向作用，取決于作用不同的受體（CCK-A和CCK-B），內(nèi)源性生長抑素通過前者抑制胃酸分泌，胃泌素通過后者刺激胃酸分泌。

胃癌術(shù)后患者血漿CCK水平及動(dòng)態(tài)變化和胃切除范圍及吻合方式密切相關(guān)，胃癌術(shù)后CCK的基礎(chǔ)分泌水平較正常人高，全胃切除術(shù)后如果保留食物經(jīng)過十二指腸通路則較單純Roux-en-Y吻合可顯著降低餐后CCK升高水平［16-18］。原因可能是保留了十二指腸生理通道，可以有效反饋抑制過多的CCK分泌。胃癌根治術(shù)后CCK水平升高原因可能與缺乏這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，提示胃癌根治術(shù)保留十二指腸通道可有助于CCK分泌的調(diào)節(jié)。內(nèi)源性CCK升高與全胃切除術(shù)后攝食量減少及體重減輕有關(guān)，阻斷CCK受體后可以增加進(jìn)食量和體重［19］。

2.5 生長抑素（somatostatin，SS） SS主要由存在于胃黏膜、胰島中的D細(xì)胞分泌，此外神經(jīng)系統(tǒng)也有生長抑素分泌。生長抑素有多種分子形式，主要有SS-14 和SS-28。中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌生長抑素可加速胃排空，但在周圍系統(tǒng)，該激素為抑制性激素，對內(nèi)外分泌反應(yīng)均有廣泛抑制作用。生長抑素可抑制絕大多數(shù)的胃腸激素分泌，抑制胃酸分泌、胃腸運(yùn)動(dòng)及膽囊收縮，從而抑制胃排空、抑制腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)等。

胃癌患者術(shù)后胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)加快、多種胃腸激素分泌增多等均會(huì)通過負(fù)反饋機(jī)制刺激生長抑素分泌。全胃切除術(shù)后患者的生長抑素水平會(huì)明顯升高，不經(jīng)過十二指腸的重建方式的患者，餐后生長抑素水平升高更加明顯［18，20-21］。

2.6 血管活性腸肽 血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）由28個(gè)氨基酸殘基組成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在胃腸道黏膜中，以十二指腸和結(jié)腸分布最多，有較強(qiáng)的血管舒張作用、支氣管擴(kuò)張作用、平滑肌松弛作用，對胃腸活動(dòng)起抑制性調(diào)節(jié)作用，并抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，促進(jìn)水和碳酸氫鹽等分泌。

胃癌患者血漿及胃液中VIP水平較正常對照組明顯升高［22］。提示檢測VIP有重要意義，可能作為潛在腫瘤標(biāo)記物。此外，VIP可通過下調(diào)cMyc表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞增殖［23］。胃大部切除術(shù)后空腹血漿VIP明顯升高，但與胃排空時(shí)間無明顯相關(guān)性［24］。提示VIP在胃部術(shù)后胃排空的調(diào)節(jié)中可能并不起主要作用。

3 胃癌術(shù)后胃腸動(dòng)力的變化

麻醉的抑制、手術(shù)創(chuàng)傷性炎癥及胃腸激素改變等諸多因素影響，腹部手術(shù)后胃腸道功能常受到抑制。早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以加速胃腸運(yùn)動(dòng)及胃腸激素恢復(fù)。在胃腸功能逐步回復(fù)后，由于解剖及生理改變，患者常伴有不同程度胃腸功能紊亂。導(dǎo)致胃腸功能紊亂的原因除了正常生理通道改變外，胃腸激素分泌改變起重要作用。遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后食管下括約肌壓力下降，蠕動(dòng)波的時(shí)間和振幅增加，但蠕動(dòng)波速度下降，反復(fù)間歇蠕動(dòng)波頻率增加；餐后胃泌素及胰多肽無明顯上升，而CCK和神經(jīng)降壓素顯著增高［25］。張群等報(bào)道遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后第7天，仍有89.7%的患者胃電節(jié)律異常［14］，可能胃大部切除術(shù)破壞胃的正常解剖結(jié)構(gòu)致使胃排空失調(diào)，且由于切除正常的胃電起搏點(diǎn)導(dǎo)致胃電節(jié)律紊亂，此外異位起搏點(diǎn)的產(chǎn)生也是殘胃電節(jié)律紊亂的重要原因。

4 小結(jié)

綜上所述，胃腸激素與胃腸動(dòng)力關(guān)系密切，胃腸激素在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)中起重要作用，且部分胃腸激素和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。胃全部或部分切除術(shù)后胃腸功能紊亂原因除神經(jīng)、解剖因素外，與胃腸激素對胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)失調(diào)密切相關(guān)。胃腸激素種類繁多，其作用不是孤立的，相互之間形成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，從而達(dá)到整體功能的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，積極開展相關(guān)研究對臨床具有重要指導(dǎo)意義。

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