李敏靜 黃晟 趙玉秀 吳慶國

·病例報告·

Castleman病一例并文獻復習

李敏靜 黃晟 趙玉秀 吳慶國

Castleman ?。–D）又稱巨大淋巴結(jié)病、血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥，是一種較少見的淋巴組織增殖性疾?。?］，1954年由B. Castleman首次對其進行報道。本病臨床罕見，且無特異性臨床表現(xiàn)，易與多種疾病混淆，尤其是惡性淋巴瘤，誤診及漏診率較高。其病因及發(fā)病機制尚不明確，診斷主要依靠組織病理學檢查。本院收治Castleman病1例，對其進行回顧分析，并復習相關(guān)文獻。

1 臨床資料

1.1 病史和體格檢查 患者，女，24歲，因“反復發(fā)熱18個月，咳嗽咳痰1個月”收住入院?；颊哂?014年8月開始無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8℃左右，初期給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)，其后1年余反復出現(xiàn)發(fā)熱，當?shù)蒯t(yī)院診斷為“肺部感染”，給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。檢查發(fā)現(xiàn)IgM升高，胸部CT提示：右肺中葉感染性病變，心包少量積液，中動脈弓-升主動脈擴張伴管壁鈣化。2015年3月20日IgE：709 IU/ml，G試驗、GM試驗陰性，痰培養(yǎng)提示白假絲酵母菌，給予伊曲康唑膠囊抗真菌治療，病情無好轉(zhuǎn)；后骨髓穿刺提示：骨髓增生活躍，腹股溝淋巴結(jié)活檢病理提示：淋巴結(jié)淋巴組織增生伴大量漿細胞浸潤，多中心型castleman病（MCD）首先考慮。患者于2016年1月再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰黃量多，稍感呼吸費力，無發(fā)熱，無咯血，無胸痛等，2016年1月29日胸部CT提示：右肺中葉支氣管擴張伴局部肺實變，主動脈、主動脈弓、部分降主動脈擴張伴壁鈣化。為進一步診治，收住入院。診斷：（1）castleman?。ǘ嘀行男停?）支氣管擴張伴感染（3）升主動脈瘤。既往史：10年前曾因發(fā)熱在浙江省兒童醫(yī)院給予診斷性抗結(jié)核治療9個月后好轉(zhuǎn)。入院體格檢查：生命體征平穩(wěn)，頸部淺表淋巴結(jié)未觸及，雙肺聞及散在濕啰音及痰鳴音，心率76次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝臟無腫大，脾臟輕度腫大，雙下肢無浮腫。

1.2 實驗室檢查 入院后檢查：血常規(guī)：WBC 1.8×109/L，NE% 70.7%，LY% 14.2%，RBC 3.69×1012/L，HGB 93g/L，PLT 190×109/L。生化：CRP 16.5mg/L，ALB 26.3g/L。免疫功能：IGG 5.55g/L，IGM 24.6g/L，C3 0.62g/L，C4 0.03g/L，IgE 208 IU/ml；痰培養(yǎng)金黃色葡萄球菌生長；痰找抗酸桿菌陰性。

1.3 治療和轉(zhuǎn)歸 入院后予抗感染、升白細胞治療3d病情好轉(zhuǎn)。2016年3月14日起行化療：予R-CD+反應(yīng)停治療（美羅華 600mg d0；CTX0.4 d1，15；DXM20mg d1～4，d15～18；反應(yīng)停10mg qn），無明顯化療反應(yīng)?；熃Y(jié)束后再次出現(xiàn)咳嗽咳痰增加，痰中帶鮮血，左側(cè)胸痛，低熱，無胸悶氣促。予抗感染、化痰、止血、升白細胞等對癥支持治療，癥狀緩解。此后繼續(xù)按期化療，未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛癥狀。

2 討論

CD臨床較少見，臨床及影像學表現(xiàn)具有多樣性，目前缺乏統(tǒng)一的治療方案。從臨床及組織學特征兩方面對本病進行分型：臨床分型為單中心型（LCD）和多中心型（MCD）；組織學分型為透明血管型（HVV）、漿細胞型（PCV）、混合型（Mix）［2］。目前對CD的診斷仍需依靠病理學檢查，免疫組化幫助分型。MCD臨床占19%～53%，發(fā)病年齡50～60歲，以漿細胞型最常見［2］。

2.1 病因與發(fā)病機制 CD的病因與發(fā)病機制目前尚不明確，可能與病毒感染（如人類皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒）、細胞因子調(diào)節(jié)異常（如白介素-6表達增加）、血管增生有關(guān)［3］。而現(xiàn)明確的發(fā)病機制是白介素-6（IL-6）異常分泌和人類皰疹病毒（HHV-8）感染［4］。另外，有研究認為MCD與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、漿細胞惡性疾病、卡波西肉瘤（Kaposi肉瘤）及B細胞淋巴瘤等密切相關(guān)［3］。

2.2 臨床表現(xiàn) MCD常表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大和多臟器受累，部分患者出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液、心包積液等［2］。本病縱隔淋巴結(jié)受累最為多見（60%～70%），頸部淋巴結(jié)次之（10%～14%），腋窩、腹部、皮下淋巴結(jié)等也偶有累及［5］。病理學上主要表現(xiàn)為漿細胞型，有全身多處淋巴結(jié)腫大或深部淋巴結(jié)腫大、盜汗、發(fā)熱、乏力、體質(zhì)下降等全身癥狀，并常累及其他系統(tǒng)，可有低蛋白血癥、肝脾腫大、腎功能不全、POEMS綜合征等；部分還可出現(xiàn)某些特殊表現(xiàn)，如腎病綜合征、淀粉樣變性、骨髓纖維化、自身免疫性血細胞減少、干燥綜合征、口角口腔炎等；累及周圍神經(jīng)和肺部時，可引起周圍性神經(jīng)炎、閉塞性細支氣管肺炎等病變［6］。

2.3 診斷及鑒別診斷 本病臨床表現(xiàn)具有多樣性，影像學檢查無特異性，實驗室檢查常表現(xiàn)為貧血、紅細胞沉降率增快、低蛋白血癥、C反應(yīng)蛋白升高、高免疫球蛋白血癥、肝腎功能異常等［7］。1988 年 Frizzera［8］提出 MCD 診斷標準為：具有典型表現(xiàn)的組織病理學改變，顯著腫大淋巴結(jié)累及外周淋巴結(jié)，有多系統(tǒng)器官受累表現(xiàn)，且排除其他可能病因，化療、放療、手術(shù)僅獲部分緩解。診斷需依靠組織病理學檢查，免疫組化及基因重排分析有助于分型及鑒別診斷。

在無組織病理學診斷支持的情況下需與脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維組織細胞瘤、胃腸道間質(zhì)瘤和淋巴瘤鑒別，因這些疾病均無特異性臨床診斷指標［8］。而在臨床病理診斷中，也經(jīng)常因其形態(tài)變異程度廣泛及鑒別診斷方法的有限性等原因，增加組織學診斷的困難，尤其是與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病的鑒別。因此，鑒別診斷需結(jié)合臨床、病理形態(tài)學、免疫表型和基因重排結(jié)果綜合分析。本病目前主要需與肺結(jié)節(jié)病、非特異性反應(yīng)性淋巴濾泡增生、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病相鑒別。

2.4 治療 目前對于CD治療尚無統(tǒng)一治療方案，推薦的治療方法包括激素治療、化療、靶向治療及手術(shù)切除等。MCD是一種潛在的惡性淋巴增生性疾病，病變廣泛，大多具有侵襲性，手術(shù)切除比較困難，且易復發(fā)，預后差，不推薦手術(shù)切除。如患者自身愿望和一般狀況允許，建議系統(tǒng)治療。對于MCD的治療，經(jīng)查閱相關(guān)文獻，目前大多推薦化療、免疫調(diào)節(jié)劑及靶向治療。（1）化療：大多數(shù)有癥狀的MCD患者首選化療，而化療尚無統(tǒng)一方案，多是基于非霍奇金淋巴瘤的治療經(jīng)驗作選擇。MCD大多具有侵襲性，故推薦多藥聯(lián)合化療，常用方案有COP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）、CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）、CVAD（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松）或依托泊苷（VP-16）。對于一般情況較差或無需迅速緩解病情的患者，單藥化療是比較合理的選擇，如口服長春新堿、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺或干擾素［9］。（2）免疫調(diào)節(jié)劑治療 ：①糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素或其他皮質(zhì)醇類激素能夠迅速改善MCD患者臨床癥狀，尤其是改善淋巴結(jié)腫大和糾正實驗室檢查異常，一般宜短期應(yīng)用以控制癥狀。②干擾素-α（INF-α）：INF-α具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。INF-α治療CD可能與以下機制有關(guān)：通過下調(diào)IL-6受體從而抑制信號轉(zhuǎn)導通路；抑制HHV-8的復制從而發(fā)揮抗病毒作用；上調(diào)HHV-8感染細胞的人類白細胞抗原-1（HLA-1）表達從而導致細胞死亡。③全反式維甲酸（ATRA）：ATRA具有抑制細胞增殖和IL-6依賴性細胞信號轉(zhuǎn)導的作用。④沙利度胺：沙利度胺具有抑制IL-6表達和抗血管生成的作用。（3）靶向治療：①抗IL-6或抗IL-6受體單抗：由病因病機可見，IL-6的過量生成以及對IL-6的過度反應(yīng)在一定程度上對MCD的發(fā)生發(fā)展起促進作用，人IL-6受體單抗主要針對混合型MCD，可明顯改善淋巴結(jié)腫大及各炎癥指標，副反應(yīng)較輕。抗IL- 6抗體和抗IL-6受體抗體可聯(lián)合化學治療，化學治療后癥狀緩解，淋巴結(jié)消失可達完全緩解，部分患者可取得明顯的臨床療效，多數(shù)可達到完全緩解，但停止治療后易復發(fā)。②利妥昔單抗：利妥昔單抗可有效改善MCD患者淋巴結(jié)腫大及伴隨的全身癥狀，且患者對其耐受性較好，利妥昔單抗對HIV陰性或陽性患者的治療均有完全緩解的報道［1］，但HIV+MCD患者利妥昔單抗治療主要副作用是Kaposi肉瘤惡化（35%～67%）。因此對于HIV患者或Kaposi肉瘤患者，應(yīng)慎用利妥昔單抗。自體造血干細胞移植、抗HHV-8治療、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）、硼替佐米等治療方法在少數(shù)患者治療過程中取得一定的效果，但仍需進一步研究證實。

［1］ 劉小龍,張雷,李德閩．胸內(nèi)Castleman病研究進展．東南國防醫(yī)藥,2015,17(1):73-78．

［2］ Dispenzieri A．Castleman disease．Cancer Treatment and Research,2008: 293-330．

［3］ 干艷英,李大成,陳雯．多層螺旋CT和MRI對Castleman病的診斷價值．西南國防醫(yī)藥,2012,(12):1321-1324．

［4］ Jongsma TE,Verburg RJ,Geelhoed-Duijvestijn PH．Castleman's disease: A rare lymphoproliferative disorder．Eur J Intern Med,2007,18(2):87-89．

［5］ 劉勇,楊海玉．Castleman病的研究進展．臨床與實驗病理學雜志,2015,31(1):70-71．

［6］ 張路,李劍．Castleman病發(fā)病機制研究進展．中國醫(yī)學科學院學報,2016,38(1):118-120．

［7］ Dispenzieri A,Armitage JO,Loe MJ．The clinical spectrum of Castleman's disease．American Journal of Hematology, 2012(11):997-1002．

［8］ Frizzera G．Castlemen's disease and related disorders．Semin Diagn Pathol,1988,5(4): 3463-3464．

［8］ 肖欣,馮菲,何妙俠,等．腹部Castleman病13例臨床病理特點、診斷與鑒別診斷分析．診斷病理學雜志,2014,21(3):129-133．

［9］ 韓瀟,周道斌．Castleman病的發(fā)病機制和治療進展．中國醫(yī)學科學院學報,2009,31(5): 639-643．

310005 浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院（李敏靜 黃晟吳慶國）310053 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（趙玉秀）