西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科(四川 瀘州 646000)

盧 欣 王 皓 舒 健

綜 述

動態(tài)增強磁共振定量評估肝纖維化的研究進展*

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科(四川 瀘州 646000)

盧 欣 王 皓 舒 健

肝纖維化；DCE-MRI；定量參數(shù)

肝纖維化是由各種因素刺激肝細胞，使以肝星狀細胞為代表的肝內間質細胞被激活成為肌纖維母細胞，并引起肝竇毛細血管化及膠原、蛋白多糖等大分子在細胞外基質增生并沉積[1]，進而發(fā)生肝細胞變性、壞死、再生、纖維結締組織增生，肝纖維化形成，病情進一步可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌或肝衰竭[2]。研究表明[3-4]肝纖維化是動態(tài)變化的可逆性病變，而肝硬化卻是不可逆性病變，因此早期診斷及治療對肝纖維化的轉歸及預后有積極意義。目前經(jīng)皮肝穿刺活檢被認為是肝纖維化診斷和分期的金標準，但屬于有創(chuàng)檢查，可能出現(xiàn)的出血、膽漏等并發(fā)癥，且存在明顯的取材誤差、不能反映肝臟動態(tài)過程,因而不適合作為常規(guī)檢查和隨訪監(jiān)測方式。目前迫切需求可反復進行的無創(chuàng)性檢查方法評估肝纖維化進展程度。隨著影像技術的迅猛發(fā)展，越來越多的磁共振技術可用于定量評估肝臟功能，動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）作為功能成像的重要方法[5-6]，可以在活體反映組織血管化程度和血流灌注情況，不僅可以通過圖像后處理得到一系列定量及半定量參數(shù)，還具有無創(chuàng)傷、無輻射、可重復等特點，近年來DCE-MRI定量評估肝纖維化已成為研究的熱點。本文就DCE-MRI的成像原理、方法以及在肝纖維化中應用進行綜述。

1 DCE-MRI成像

1.1 DCE-MRI成像原理 順磁性對比劑能縮短組織T1值，導致局部信號強度發(fā)生變化，DCE-MRI可以反映病變的形態(tài)學特點。同時，由于良惡性腫瘤、炎癥及非炎癥等病變的微血管組織在形態(tài)、功能及密度上存在一定差異，DCE-MRI基于這種差異，計算掃描范圍內所有像素點隨時間-信號改變的時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve,TIC)，結合不同的數(shù)學模型及計算方式，利用獲得的血流動力學信息直觀反映病變組織的血流灌注情況，因此DCE-MRI還可以從組織學角度判斷病變性質。

1.2 DCE-MRI成像技術 目前尚無統(tǒng)一的肝臟DCE-MRI掃描方法。一般使用超快速、快速小角度激發(fā)梯度回波序列及回波平面成像序列，高壓注射器以勻速(Gd-DTPA 2.5～3.0mL/s，Gd-EOB-DTPA 1～2mL/s)注入對比劑，再以生理鹽水20～40mL沖管，在注入對比劑后對感興趣部位行連續(xù)T1WI快速動態(tài)掃描，分別在動脈期(15～30s)，靜脈期(50～60s)和平衡期(80s)進行，實現(xiàn)多方位全肝灌注成像，通過后處理技術獲得組織灌注、血管通透性、TIC等一系列半定量及定量參數(shù)，可以更為客觀地反映病變的病理生理特性。在使用Gd-EOB-DTPA時，為獲得肝膽期影像，還應在注入對比劑15～20min后進行T1WI成像，以此獲得更加豐富的影像資料、增加病灶的檢出率。

2 肝臟DCE-MRI常用對比劑

磁共振對比劑可以大體分為三類，一類是細胞內、外對比劑，比如應用最為廣泛的釓類制劑就屬于細胞外間隙對比劑；二類是磁敏感性對比劑，其中又可以分為順磁性對比劑(如Mn-DPDP)、超順磁性對比劑(SPIO)及鐵磁性對比劑；三類是組織特異性對比劑，如肝細胞特異性對比劑(Gd-EOB-DTPA)、血池對比劑、淋巴結對比劑等。目前肝臟DCE-MRI常用對比劑包括有釓噴酸葡胺(gadopentetic acid dimeglumine,Gd-DTPA)和釓塞酸二鈉(gadoxetic acid disodium,Gd-EOB-DTPA)。兩者都屬于順磁性對比劑，具有線性藥代動力學，在動態(tài)增強早期都可以作為細胞外間隙對比劑。在質子磁共振成像中使用T1加權掃描序列時，釓離子誘導處于激發(fā)狀態(tài)的原子核，使其自旋-晶格弛豫時間縮短，導致信號強度增加，進而導致某些組織的圖像對比增強。含釓對比劑(gadoliniumbased contrast agents,GBCAs)會提高藥物清除功能受損患者發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化(NFS)的危險度，所以對慢性重度腎功能損傷(腎小球濾過率GFR＜30mL/min/1.73m2)及急性腎功能損傷的患者嚴禁使用Gd-DTPA，雖然Gd-EOB-DTPA具有雙重清除系統(tǒng)，但對此類患者使用時仍需謹慎[7]。Gd-EOB-DTPA較Gd-DTPA而言，價格更為昂貴，所獲得的影像學信息也更為豐富。

2.1 Gd-DTPA Gd-DTPA(商品名Magnevist，馬根維顯)的活性成分為釓噴酸二葡甲胺，成人用量為0.1mmoL/kg，相當于0.2mL/kg，是目前應用最為廣泛的順磁性MR對比劑，經(jīng)靜脈內注射后，Gd-DTPA迅速分布于細胞外間隙，釓噴酸二葡甲胺在體內不被代謝，以原形的形式基本由腎臟腎小球濾過清除，最后經(jīng)尿液排除。

2.2 Gd-EOB-DTPA Gd-EOBDTPA(商品名Primovist,普美顯)是Gd-DTPA的一種衍生物，由釓離子和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)組成的一種具有極高的體內和體外穩(wěn)定性的離子型復合物。Gd-EOB-DTPA屬于肝膽特異性對比劑(hepatobibiary-specific contrast agent,HSCA)，其主要成分是釓塞酸二鈉，成人靜脈注射劑量為僅為Gd-DTPA的1/4，即0.025mmoL/kg, 相當于0.1mL/kg。Gd-EOB-DTPA在正常人體內靜脈推注后分布在細胞外間隙，大約有50%由肝細胞膜上表達的有機陰離子轉運多肽1(organic anion transportingpolypeptide OATP1)攝取[8-9]，然后經(jīng)由肝臟毛細膽管細胞膜上的載體多藥抵抗蛋白(multidrug resistanceassociated proteins，MRPs)排泄入膽汁[10]，剩余約50%通過腎臟途徑清除。

3 肝臟DCE-MRI分析模型

DCE-MRI計算數(shù)量大，數(shù)據(jù)分析需要各種專用軟件，因此對設備及技術要求較高，目前普遍設備可以對半定量分析模型進行分析,但是定量分析模型需要特定的軟件。

3.1 半定量分析 半定量分析不涉及藥物動力學模型的應用，主要基于TIC曲線的分析，常用參數(shù)包括[11]：①初始曲線下面積(initial area under the gadolinium concentration time cunre，iAUC)：反映初始狀態(tài)下動態(tài)增強時間-濃度的曲線下面積；②信號上升最大斜率(wash in rate，WIR)，直接反映微循環(huán)血流量；③最大相對強化程度(maximum relative enhancement，MRE)，主要評價門靜脈血流灌注；④達峰時間(time to peak，TTP)，主要反映血管阻力的指標；⑤血流平均通過時間(mean transit time,MTT)：主要反映血管阻力。目前，WIR、TTP及MRE的應用較為廣泛，WIR可以反映造影劑從初始強度時間到峰值強度時間之間的最大斜率，MRE是反映某個像素內強化后的最大信號強度相對于同一像素內強化前的最大信號強度的對比度，TTP反映了初始強度到峰值強度之間的時間。半定量分析參數(shù)能夠對組織的強化特點進行客觀描述且便于獲取，但是由于半定量分析參數(shù)很大程度上依賴于信號強度，因此不同的成像序列及掃描參數(shù)、對比劑速率及劑量等均可以影響半定量參數(shù)的值，限制了半定量分析的可重復性，在臨床運用中有明顯局限性。

3.2 定量分析 定量分析需要選擇與血流動力狀態(tài)相匹配的藥物動力學模型，目前DCE-MRI常用模型是由1997年[12]報道的Tofts模型，主要是雙輸入雙室模型和雙輸入單室模型。定量分析需要在特定的軟件中輸入動脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF)及組織中對比劑濃度等因素，計算出反映組織血管化程度和血流灌注的參數(shù)值。最常用的定量分析參數(shù)包括[13]：①容量轉移常數(shù)(transfer constant,Ktrans)：單位時間內單位體積組織中從血液進入血管外細胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)的對比劑攝取，主要取決于滲透性和血流性；②組織間隙-血漿速率常數(shù)(interstitium-to-plasma rate constant,Kep)：單位體積組織內EES的體積百分比；③血管外細胞外間隙容積分數(shù)(extravascular extracellular space volume fraction,Ve)：單位時間內由EES進入血管的對比劑量。以上三個參數(shù)存在數(shù)學關系[14]：Kep=Ktrans/Ve，這意味著Ktrans、Ve值的影響因素都有可能影響Kep值。目前，在肝臟內還可以測量的定量分析參數(shù)包括: 動脈分數(shù)(arterial fraction,ART)，門脈分數(shù)(portal venous fraction,PVF)，全肝灌注量(absolute total liver blood flow,Ft)及肝動脈灌注量(absolute arterial perfusion flow,Fa)等參數(shù)。在使用對比劑Gd-EOB-DTPA時，還可以測量細胞內攝取分數(shù)及肝細胞內攝取率[15]。

定量分析參數(shù)與半定量分析參數(shù)比較而言，更能全面反映血管滲透性及血流灌注。然而定量分析參數(shù)不僅需要選擇合適的藥物動力學模型、測量AIF，還需要特定的軟件支撐復雜的數(shù)學計算，在實際臨床工作中更為復雜。

4 DCE-MRI在肝纖維化中的應用

肝臟具有雙重血供，正常肝臟血流系統(tǒng)約25%由肝動脈系統(tǒng)供血，約75%由門靜脈系統(tǒng)供血。在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中，肝組織竇腔逐漸變窄甚至閉塞、竇周間隙膠原蛋白沉積，造成肝臟血流速率下降，隨著門脈高壓的發(fā)展，門靜脈流入肝實質的血流下降，引起肝動脈血流相對增加，注入對比劑后，可以通過DCE-MRI評估血流通過時間及肝動脈、門靜脈血流比值。此外，肝細胞變性、壞死、再生及小葉結節(jié)形成，結締組織增生及纖維間隔形成，肝細胞功能受損，肝細胞膜上的0ATPl數(shù)量減少以及正常肝細胞自身數(shù)量的減少，造成肝細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取減少[14]，肝纖維化及肝硬化信號強化程度顯著低于正常肝組織。

Chen等[15]發(fā)現(xiàn)MSI和曲線下面積(area under curve，AUC)是評估肝臟纖維化嚴重程度的最佳灌注指標，評估輕度纖 維 化 的 最 佳 指標是Fa(AUROC:0.701)，即可以通過DCE-MRI評估肝臟早期壞死性炎癥灌注的變化，預測慢性乙型肝炎患者肝功能情況。許尚文等[16]發(fā)現(xiàn)根據(jù)TIC結合相關文獻得出的肝動脈灌注指數(shù)(hepatic perfusion index, HPI)值與纖維化程度呈高度正相關(r=0.825，P=0.000)，而對炎癥程度及脂肪肝分級診斷價值不大。張瀝等[17]通過文獻分析總結出Gd-EOB-DTPA增強MR能較好地檢出中晚期肝纖維化(≥F2)，而對于早期肝纖維化(≥F1)組檢出效能較低。這提示在臨床工作中，對于兩種不同的對比劑在影像診斷思路及診斷標準應有不同。

5 DCE-MRI的局限性及應用前景

DCE-MRI通過明確的定量值來評估病情的發(fā)展及治療效果的評價，有助于提高疾病診斷的準確性和可靠性。DCE-MRI可以反映血流灌注及微循環(huán)狀態(tài)，還可以更加早期、直觀地評價肝纖維化程度，期望在發(fā)生不可逆的晚期肝纖維化和肝硬化之前有效控制病情，是一種無創(chuàng)性、動態(tài)評價肝臟微循環(huán)功能的影像學技術，其研究和臨床應用前景相當廣闊，發(fā)展?jié)摿薮螅型蔀楦闻K纖維化評估、分級的重要指標。

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(本文編輯:謝婷婷)

R445.2；R575

A

四川省衛(wèi)生廳課題自然科學基金項目，項目編號：12090

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.12.045

舒 健

2017-05-24