林新杰，肖新華

(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730)

他汀類藥物是目前一線降脂藥，在冠心病二級及一級預(yù)防中的重要作用已被證實，除了降低膽固醇水平外，它還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明他汀類藥物可保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，治療帕金森病(Parkinson’s disease,PD)[1]。PD是一種與年齡相關(guān)的進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢不穩(wěn)等運(yùn)動和非運(yùn)動以及自主神經(jīng)癥狀，其可能與環(huán)境、遺傳、年齡等因素有關(guān)。典型病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性缺失，殘存的多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)病理標(biāo)志物路易小體，主要由α-突觸核蛋白聚集產(chǎn)生。最重要的病理過程包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、興奮性毒性損傷。膽固醇在大腦中含量豐富，其代謝產(chǎn)物可參與神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理過程[2]，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。然而，也有研究表明膽固醇可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)[3]。為此，本文綜述了膽固醇與PD的流行病學(xué)研究進(jìn)展。

1 膽固醇對神經(jīng)系統(tǒng)的致病作用

膽固醇廣泛分布于人體各組織中，約1/4在腦及神經(jīng)組織，占腦組織的2%。主要來源于膳食和機(jī)體自身合成，幾乎全身各組織均可合成膽固醇，主要在細(xì)胞質(zhì)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行。膽固醇是合成類固醇激素等生理活性物質(zhì)的重要原料，也是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，還參與神經(jīng)元樹突、軸突發(fā)育和形成、神經(jīng)元存活、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)修復(fù)，以及神經(jīng)發(fā)育相關(guān)信號通路的傳遞。它不能直接通過血腦屏障，大腦內(nèi)的膽固醇主要由神經(jīng)細(xì)胞自身合成，以保證神經(jīng)元胞膜和鞘磷脂內(nèi)恒定的膽固醇水平。然而，腦內(nèi)膽固醇水平的穩(wěn)態(tài)一旦被破壞，將誘發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。膽固醇在大腦內(nèi)主要的代謝產(chǎn)物是羥固醇，最主要的是24S-羥固醇。在嚙齒類動物中，水平升高的膽固醇或羥固醇參與氧化應(yīng)激[4]，并通過釋放炎性介質(zhì)以介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生[5]。在高膽固醇血癥的嚙齒類動物模型中，大腦中的抗氧化酶顯著減少，線粒體復(fù)合物Ⅰ也受到抑制[6,7]。

2 膽固醇與帕金森病的病理機(jī)制

膽固醇的代謝產(chǎn)物24S-羥固醇及27S-羥固醇都被發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)[8]。腦內(nèi)膽固醇在膽固醇24S-羥化酶(cholesterol 24-hydroxylase,CYP46)作用下可轉(zhuǎn)化為24S-羥固醇，透過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)。體外實驗表明，24S-羥固醇對神經(jīng)細(xì)胞具有神經(jīng)毒作用，可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[9]及炎癥[10]。此外，羥固醇可引起α-突觸核蛋白聚集，誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元凋亡[8]。但也有研究表明高膽固醇血癥可減少PD的發(fā)生，因為血清膽固醇含量是輔酶Q10的決定因素，而輔酶Q10是呼吸鏈組分之一，其減少將引起線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡[11]。另一種支持高膽固醇可能減少PD發(fā)生的假說中提到載脂蛋白(apolipoprotein E，ApoE)的ε2等位基因與散發(fā)的PD有關(guān)，而該基因的攜帶者血清膽固醇含量較低[12]。

3 膽固醇與帕金森病的流行病學(xué)調(diào)查

膽固醇與PD關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，Johnson等[13]通過飲食問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食可能加大了罹患PD的風(fēng)險，而華盛頓大學(xué)神經(jīng)病學(xué)中心的一項病例對照研究結(jié)果則表明低膽固醇飲食增加患PD風(fēng)險[14]。有趣的是，2006年Scigliano等[15]通過一項大型回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇水平與PD發(fā)病率無關(guān)。Hu等[16]通過一項18.8年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)、膳食脂肪的攝入與PD的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。他通過另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血漿膽固醇水平與PD的關(guān)系與年齡相關(guān)[17]：25～44歲和45～54歲受試者，PD發(fā)病風(fēng)險會隨總膽固醇水平升高而增加；而年齡>55歲受試者，血清總膽固醇水平與PD患病風(fēng)險無顯著相關(guān)性。一項大型前瞻性研究對兩個隊列(the Nurses’ Health Study：121 046例女性；the Health Professionals Follow-up Study：50 833例男性)中的目標(biāo)人群進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)530例新發(fā)PD患者的血清膽固醇水平升高與PD風(fēng)險輕度降低有聯(lián)系[18]，但該研究中膽固醇水平是否變化都是研究對象的自述。Huang等[19]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)較低水平的低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)增加PD的發(fā)病風(fēng)險，他們另一項針對774例早期PD患者的雙盲、隨機(jī)對照試驗則表明血清膽固醇水平升高可能會減緩PD的臨床進(jìn)展[20]。也有研究表明PD患者的膽固醇合成減少[21]，所以PD與膽固醇水平之間可能是相互影響的。

4 他汀類藥物與帕金森病的病理機(jī)制

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)的抑制劑，其降脂的主要機(jī)制是抑制膽固醇合成、增加肝臟內(nèi)LDL-C受體、促進(jìn)極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)殘粒的排除。大多數(shù)他汀類藥物可以穿過血腦屏障，阻止腦內(nèi)類固醇的生成[22]。然而他汀類藥物對于PD患者的神經(jīng)保護(hù)作用尚未完全明確。目前有研究表明，他汀類藥物可通過減少炎癥因子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[23]。此外，他汀類藥物還通過阻礙氧自由基形成和脂質(zhì)過氧化發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用[24]。一項動物實驗研究表明，他汀類藥物通過抑制黑質(zhì)核因子(nuclear factor kappa B， NF-κB)、促炎因子和膠質(zhì)細(xì)胞，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，減輕紋狀體部位神經(jīng)遞質(zhì)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少多巴胺能神經(jīng)元的變性、丟失[25]。此外，他汀類藥物還可減少α-突觸核蛋白的聚集[26]。

5 他汀類藥物與帕金森病的流行病學(xué)調(diào)查

盡管動物、細(xì)胞模型都表明他汀類藥物對PD具有保護(hù)作用[27-29]，但它對人體神經(jīng)系統(tǒng)的作用尚不清楚。目前，很多流行病學(xué)研究表明他汀類藥物對PD患者有保護(hù)作用[30-33]。然而，如上所述，許多研究也表明高膽固醇血癥人群PD的發(fā)病率更低，而他們應(yīng)用他汀類藥物的可能性較一般人大，因此，他汀類藥物的保護(hù)作用背后很可能只是高膽固醇對PD患者的保護(hù)，甚至，他汀類藥物可能通過降脂作用削弱了這種保護(hù)，因此校正他汀類藥物與膽固醇間的關(guān)系在開展相關(guān)研究時非常重要。一項研究表明，有統(tǒng)計學(xué)意義的PD風(fēng)險降低只存在于短期應(yīng)用他汀類藥物的患者[34]，而另一項研究表明長期應(yīng)用他汀類藥物的患者發(fā)生PD的風(fēng)險更高[35]。2015年Huang等[36]的研究是目前僅有的既校正了他汀類藥物應(yīng)用前的血脂水平、又校正了隨訪過程中隨著他汀類藥物的應(yīng)用而變化的血脂水平的隊列研究，并且其觀察起始點在他汀類藥物普及之前(1987年)：研究者調(diào)查了“社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險”中入選的15 291例年齡在45～64歲的目標(biāo)人群，結(jié)果表明在校正總膽固醇水平以及其他混雜因素后，1998年之前應(yīng)用他汀類藥物與1998年后發(fā)生PD的風(fēng)險升高相關(guān)(OR=2.39, 95%CI：1.11～5.13)；相反，在校正他汀類藥物的應(yīng)用及其他混雜因素后，高膽固醇與PD的發(fā)生減少相關(guān)(相比最低膽固醇水平組，膽固醇水平次高組OR=0.56，最高組OR =0.43)。提示他汀類藥物的應(yīng)用與PD發(fā)生風(fēng)險升高有關(guān)，而高膽固醇水平則與PD發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)。該研究的主要局限性在于，對研究對象PD的診斷缺乏系統(tǒng)的臨床驗證，并且由于隨訪時間較長，存在一定的失訪率。盡管存在這些缺陷，PD與年齡、性別、抽煙等因素的關(guān)系在研究中仍可被重復(fù)，這也支持研究的可信度。另一項校正了血脂水平的研究也表明他汀類藥物增加PD的發(fā)病率。Bykov等[37]對2016年2月發(fā)表的針對他汀類藥物與PD關(guān)系的流行病學(xué)研究作出綜述，研究者應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，分別整合了未校正膽固醇水平的研究以及校正了膽固醇水平的研究，評估他汀類藥物對PD的效果。結(jié)果表明：對于未校正總膽固醇組，他汀類藥物具有保護(hù)作用(RR=0.75；95%CI: 0.60～0.92)；而校正了膽固醇水平組，應(yīng)用他汀類藥物會增加PD風(fēng)險(RR：1.04；95%CI：0.68～1.59)，這提示他汀類藥物的保護(hù)作用可能受膽固醇水平這一混雜因素的干擾。

6 總 結(jié)

目前研究表明，高膽固醇血癥可能因氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機(jī)制造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，而他汀類藥物則可以通過抗炎、抗氧化等作用保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。關(guān)于高膽固醇血癥或他汀類藥物對PD作用的流行病學(xué)研究結(jié)論并不一致，盡管多數(shù)提示兩者均降低PD的發(fā)生率，但這些研究校正他汀類藥物對血脂的影響并不多見，這也會造成因素混雜。尚無隨機(jī)對照試驗評估他汀類藥物與PD的關(guān)系，考慮到他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，隨機(jī)對照試驗并不現(xiàn)實。未來的研究可以考慮觀察兩者是否存在劑量效應(yīng)關(guān)系。此外，進(jìn)一步研究他汀類藥物在人體中對腦部疾病的作用具有重大意義，因為這將為流行病學(xué)結(jié)論提供更充分的生物學(xué)依據(jù)。

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