徐蓓蕾，姚　煦

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所， 南京 210042)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：179- 183

免疫抑制劑(immunosupressive agents，ISA)能夠調(diào)節(jié)免疫活性，抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，可用于治療免疫反應(yīng)異常參與介導(dǎo)的炎性皮膚病，如特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)和蕁麻疹。大多數(shù)AD和蕁麻疹患者可以通過(guò)常規(guī)治療得到改善，對(duì)于不能有效控制的患者可考慮應(yīng)用ISA系統(tǒng)治療。皮膚科常用的傳統(tǒng)ISA有大環(huán)內(nèi)酯類[如環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)]和抗代謝藥[如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、甲氨喋呤(methotrexate，MTX)]。

環(huán)孢素A

作用機(jī)制

CsA主要作用于輔助性T淋巴細(xì)胞(helper T lymphocyte，Th細(xì)胞)。CsA進(jìn)入T細(xì)胞后，首先與親環(huán)蛋白(cyclophilin)結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)的活性，從而抑制了活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NF-AT)的激活[1]。NF-AT受抑制影響了白細(xì)胞介素2(Interleukin 2，IL- 2)和其他幾種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而抑制了調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[2]。據(jù)報(bào)道，它也影響B(tài)細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞[3]，還可以抑制成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)相關(guān)通路[4]。

臨床應(yīng)用

AD：CsA是目前歐洲批準(zhǔn)的唯一的一個(gè)用于短期常規(guī)治療難以控制的嚴(yán)重AD患者的口服ISA。臨床應(yīng)用療程較短，長(zhǎng)期用藥的安全性尚未確定[5]。Schmitt等[2]研究了602例重度AD患者在持續(xù)CsA治療6～8周后的臨床療效，發(fā)現(xiàn)初始劑量較高的患者[4～5 mg/(kg·d)]比初始劑量較低的患者[2.5～3 mg/(kg·d)]更能較快改善病情，治療2周時(shí)，病情嚴(yán)重度分別降低了40%和22%；但在6～8周，兩組間總體療效無(wú)明顯差異，但接受高劑量CsA治療的患者較低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增多。Sibbald等[6]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的低劑量CsA治療有助于減少副作用并降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，用較高的初始劑量CsA控制病情后，應(yīng)逐漸減量維持或者停藥，以減少副作用并防止停藥后病情復(fù)發(fā)。推薦應(yīng)用2周初始劑量為5 mg/(kg·d)的CsA，然后根據(jù)臨床反應(yīng)和血清肌酐水平在隨后的2～3個(gè)月內(nèi)緩慢減量。治療總長(zhǎng)度通常為6個(gè)月[7]。鑒于持續(xù)應(yīng)用CsA治療AD可能出現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)，Garrido Colmenero等[8]提出間歇給藥方案，即在病情控制后，改用CsA 5 mg/(kg·d)的周末間歇治療方案；研究納入5例特應(yīng)性皮炎評(píng)分(scoring of atopic dermatitis，SCORAD)>40分的10～14歲重度AD患者，均使用CsA 5 mg/(kg·d)持續(xù)治療超過(guò)1年，治療反應(yīng)及耐受性良好。這些患者持續(xù)治療1年后，繼續(xù)進(jìn)行20周的周末5 mg/(kg·d)CsA的間歇治療，其中4例患者在20周觀察期內(nèi)SCORAD評(píng)分較持續(xù)治療期間無(wú)明顯變化，CsA血藥濃度下降56%～81%。這種方法增加了長(zhǎng)期CsA治療的安全性，減少了重度AD患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

蕁麻疹：在2014年歐洲蕁麻疹治療指南中提出，CsA作為三線藥物治療嚴(yán)重的慢性蕁麻疹(chronic urticaria,CU)患者。Kessel等[9]進(jìn)行了CsA治療嚴(yán)重CU的療效和安全性研究，研究納入120例嚴(yán)重CU患者，以3 mg/(kg·d)CsA為起始治療劑量；在治療最初2～15 d，有20例因不良反應(yīng)停藥，其余100例完成了3個(gè)月的治療?？傮w有效率為82%，62例顯效，20例有效，18例無(wú)效；在整個(gè)療程中，CsA均耐受性好，較為安全，但仍需更大樣本數(shù)量的臨床研究來(lái)確定療效。

不良反應(yīng)：CsA的不良反應(yīng)有腎毒性、高血壓、胃腸道不適、感染、震顫、多毛癥、頭痛和牙齦增生等，罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚癌、淋巴瘤等[2]。CsA常見(jiàn)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)主要為腎毒性和高血壓，尤其見(jiàn)于大劑量[5 mg/(kg·d)或更高]使用者，減量或停藥后大多可恢復(fù)。因此，定期監(jiān)測(cè)血壓和血清肌酐水平十分重要[5]。

硫唑嘌呤

作用機(jī)制

AZA口服吸收后，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)。6-MP有三條相互競(jìng)爭(zhēng)的代謝途徑：(1)經(jīng)黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物硫尿酸(6-thiouric acid，6-TU)并排出體外；(2)經(jīng)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyl-transferase，TPMT)轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物6-甲基巰嘌呤(6-methyl mercatopurine，6-MeMP)；(3)經(jīng)過(guò)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT)轉(zhuǎn)化為AZA的有效活性產(chǎn)物鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(thioguanine nucleotides，TGNs)[10]。6-MP在核苷酸代謝活躍的器官首先產(chǎn)生TGNs，由HGPRT和肌苷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)介導(dǎo)，負(fù)責(zé)AZA的免疫抑制作用；其次由TPMT介導(dǎo)產(chǎn)生6-MeMP，負(fù)責(zé)AZA的毒性作用。TGNs通過(guò)抑制嘌呤核苷酸的生物合成來(lái)抑制DNA和RNA的合成，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增生。此外，TGNs還可通過(guò)調(diào)節(jié)Rac-1基因活性和線粒體途徑促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的調(diào)亡，從而發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用[10]。

臨床應(yīng)用

AD：AZA是治療AD的有效藥物之一。Lee等[11]研究了AZA治療AD患者的療效，研究納入20例AD患者(男16例，女4例)，以100 mg/d的AZA起始劑量治療40周，治療結(jié)束后，患者平均濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)(eczema area and severity index，EASI)評(píng)分、瘙癢評(píng)分和睡眠質(zhì)量均有明顯改善，并且平均EASI評(píng)分改善程度較安慰劑對(duì)照組高。

蕁麻疹：AZA可用于治療嚴(yán)重的CU患者。Bhanja等[12]研究了AZA治療CU的療效好和耐受性，研究納入自體血清實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性的蕁麻疹患者，分為A、B兩組，分別給予AZA(50 mg/d)和安慰劑治療8周，隨訪36周，兩組均以左西替利嗪(5 mg/d)為基礎(chǔ)治療；隨訪結(jié)束后，A組患者蕁麻疹評(píng)分較B組患者明顯降低。研究表明，AZA治療蕁麻疹患者療效好，藥物作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，耐受性高。

不良反應(yīng)：AZA常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐等胃腸道癥狀、骨髓抑制、感染、頭痛、肝毒性和過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期治療可能使惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)性增高[5]。Flohr等[5]發(fā)現(xiàn)伴有炎癥性腸病的患者長(zhǎng)期AZA治療有患淋巴瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但是風(fēng)險(xiǎn)的增加可能和炎癥性腸病本身有關(guān)，而和藥物無(wú)關(guān)。Ulrich等[13]發(fā)現(xiàn)AZA會(huì)增加患者的選擇性UVA光敏性，對(duì)DNA造成損傷，并誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)展。因此，使用AZA治療期間要注意防曬和避免光療。TPMT是AZA代謝過(guò)程中具有遺傳多態(tài)性的重要酶，與AZA的療效及不良反應(yīng)密切相關(guān)?；颊逿PMT活性越低，TGNs水平越高，6-MeMP水平越低。由于TGNs和治療反應(yīng)和骨髓抑制呈正相關(guān)，6-MeMP和肝毒性呈正相關(guān)，因此，TPMT活性越低，治療反應(yīng)越好，骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)越高，而肝毒性風(fēng)險(xiǎn)越低。Gisbert等[14]研究發(fā)現(xiàn)TPMT中等活性組骨髓抑制的發(fā)生率為14.3%，TPMT高活性組骨髓抑制的發(fā)生率為3.5%。因此用藥前進(jìn)行TPMT活性檢測(cè)有助于減少AZA的骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。有研究建議TPMT活性正常者(≥15.4 U/ml)AZA起始劑量為2.5mg/(kg·d)，可能攜帶一個(gè)TPMT突變等位基因者(11.9～15.3 U/ml)AZA起始劑量為2.0 mg/(kg·d)或2.5 mg/(kg·d)，確定攜帶一個(gè)TPMT突變等位基因且TPMT活性中等者(6.0～11.8 U/ml)AZA起始劑量為1.0 mg/(kg·d)，TPMT活性低者(≤5.9 U/mL)不建議予以AZA治療；懷孕或哺乳期婦女以及肝、腎和免疫系統(tǒng)受損者也不宜用AZA治療[15]。由于TPMP活性和療效和不良反應(yīng)相關(guān)，因此在治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)TPMT活性、血細(xì)胞和肝酶水平，以便及時(shí)調(diào)整劑量，從而提高療效、減輕不良反應(yīng)。

甲氨喋呤

作用機(jī)制

MTX是葉酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，阻礙二氫葉酸(dihydrofolic acid)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸(tetrahydrofolic acid，F(xiàn)H4)，從而抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，阻礙淋巴細(xì)胞的增殖[16]。此外，低劑量MTX還有抗炎作用，主要機(jī)制是MTX可增加內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞腺苷的釋放，腺苷作為一種內(nèi)源性抗炎劑，可以減少激活的中性粒細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜[15]，從而降低由炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的毛細(xì)血管通透性增高。

臨床應(yīng)用

AD：MTX可用于治療難治性AD，但尚需更多隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)確定療效、最佳劑量范圍和反應(yīng)幅度。Schram等[17]比較研究了MTX和AZA的療效，研究者將AD患者隨機(jī)分成兩組，分別以MTX(10～22.5 mg/周)和AZA[1.5～2.5 mg/(kg·d)]治療12周以上，發(fā)現(xiàn)兩組均顯效，療效相當(dāng)；治療期間無(wú)不良反應(yīng)。Lyakhovitsky等[18]研究了低劑量MTX對(duì)AD患者的療效和安全性，對(duì)20例成人AD給予低劑量MTX(10～25 mg/周)，發(fā)現(xiàn)患者的SCORAD和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index，DLQI)均有明顯改善；治療期間，MTX較安全，療效和耐受性好。MTX給藥方式有口服片劑和注射兩種，后者生物利用度更好。MTX用藥應(yīng)視個(gè)體情況而定，通常每周給藥1次，取得最佳療效的時(shí)間平均為10周，12～16周以后增加劑量一般不能提高療效[18]。病情緩解后，MTX應(yīng)逐漸減量或停用。以足夠劑量(>15 mg/周)治療12～16周無(wú)效的患者需考慮停止MTX治療[16]。 MTX和AZA起效緩慢，皮下給藥能提高對(duì)MTX治療無(wú)反應(yīng)或者有顯著胃腸道不耐受患者的生物利用度和耐受性[5]。

蕁麻疹：MTX可用于治療嚴(yán)重的CU患者，但尚需大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定療效。Sagi等[19]研究了MTX對(duì)高劑量一代和二代抗組胺藥無(wú)效的頑固性CU患者的療效和耐受性,研究納入了平均病程為8～12個(gè)月的8例(男2例，女6例)頑固性CU患者，用15 mg/周的MTX治療4.5個(gè)月后，7例(87%)有效，其中5例停用MTX和強(qiáng)的松1～10個(gè)月后未復(fù)發(fā)；治療期間，患者療效好、耐受性高。然而，最近發(fā)表的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)認(rèn)為MTX的療效不能確定。研究用15 mg/周的MTX治療29例CU患者3個(gè)月，并未在抗組胺藥基礎(chǔ)上增加療效[20]。因此，尚需包含更大數(shù)量患者、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究來(lái)驗(yàn)證MTX的療效。

不良反應(yīng)：MTX的不良反應(yīng)主要有胃腸道癥狀、骨髓抑制、肝功能異常和肺纖維化等。其中，中國(guó)患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝功能異常。此外，還有皮膚癌和淋巴瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但一些低劑量MTX治療的研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤在停藥后可消退[18]。研究發(fā)現(xiàn)MTX導(dǎo)致的骨髓抑制通常是可逆的，在MTX減量或停藥時(shí)會(huì)好轉(zhuǎn)[18]。肺纖維化可能與短期或長(zhǎng)期的藥物應(yīng)用有關(guān)，因此，有肺部疾病(哮喘、慢性咳嗽等)的患者不建議用MTX治療。推薦所有服用MTX的患者補(bǔ)充葉酸以減少血液和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。一般來(lái)說(shuō)，專家一致建議補(bǔ)充1 mg/d葉酸，可加至5 mg/d。低?；颊進(jìn)TX的累積劑量達(dá)3.5～4 g后應(yīng)進(jìn)行肝活檢。目前在歐洲，Ⅲ型前膠原的氨基末端肽原已用于檢測(cè)肝纖維化，可避免反復(fù)肝活檢[16]。

結(jié)　　語(yǔ)

隨著對(duì)ISA的臨床研究的不斷深入，ISA已經(jīng)成為免疫反應(yīng)異常介導(dǎo)的炎癥性皮膚病的重要選擇。ISA在重度AD中應(yīng)用較多，在CU中屬于三線治療藥物，目前尚需大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究來(lái)確定ISA治療的具體方法、安全性和有效性，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

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