趙普慶 劉欣燕 賈 維 董斌斌 楊沁彤 吳 誠(chéng)

高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者血清胱抑素C的危險(xiǎn)因素

趙普慶 劉欣燕 賈 維 董斌斌 楊沁彤 吳 誠(chéng)

目的：探討高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者血清胱抑素(CysC)的危險(xiǎn)因素。 方法：83例高血壓患者行血生化和多導(dǎo)睡眠儀檢測(cè)，根據(jù)多導(dǎo)睡眠儀的監(jiān)測(cè)結(jié)果，符合OSA診斷的41例患者作為高血壓合并OSA組，42例單純高血壓患者作為高血壓組。 結(jié)果：(1)高血壓合并OSA組的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、頸圍、腰圍、腰臀比、收縮壓、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時(shí)間、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、空腹血糖、餐后2h血糖、CysC、總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇均高于高血壓組(P均<0.05)；(2)Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)分析顯示，血清CysC與體質(zhì)量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時(shí)間和AHI呈正相關(guān)(P均<005)；(3)多元線性逐步回歸分析示僅夜間缺氧事件總數(shù)(β=0.484，P<0.05)和AHI(β=0.481，P<0.05)與血清CysC的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是高血壓合并OSA患者血清CysC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

阻塞性睡眠呼吸暫停；高血壓；血清胱抑素；夜間缺氧；危險(xiǎn)因素

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)患者發(fā)生夜間缺氧，可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂、血管內(nèi)皮功能損傷和胰島素抵抗等機(jī)制引起血壓升高。高血壓合并OSA是心腦血管事件(如卒中、心肌梗死等)的預(yù)后不良因素[1-4]。

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是腎小球?yàn)V過(guò)功能受損的標(biāo)志物[5]，但也有研究報(bào)道血清CysC可作為高血壓等心血管疾病的炎癥指標(biāo)[6-7]。本研究旨在探討高血壓合并OSA患者的血清CysC是否參與夜間缺氧過(guò)程，并進(jìn)一步了解影響血清CysC的危險(xiǎn)因素，為高血壓合并OSA患者的診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年10月至2013年11月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科就診的高血壓初診患者共83例。入選患者符合2010年版《中國(guó)高血壓防治指南》的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓≥140mmHg或(和)舒張壓≥90mmHg。患者全部知情同意并簽字行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，結(jié)果符合OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)的41例患者作為高血壓合并OSA組，不符合OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)的42例患者作為高血壓組，OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)指每夜7 h睡眠過(guò)程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI，指平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停及低通氣的次數(shù))≥5[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥(如腦出血、腦梗死、心房顫動(dòng)、心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死等)、繼發(fā)性高血壓、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄入選患者完整病史，測(cè)量患者身高、體質(zhì)量、頸圍、腰圍、臀圍和入院當(dāng)日血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰臀比。

1.2.2 睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)采用Alice-4PSG記錄儀(美國(guó)偉康公司)。患者檢查前3 d不飲酒、咖啡和濃茶等興奮性飲品；睡眠呼吸監(jiān)測(cè)從當(dāng)日23∶00開(kāi)始到次日6∶00結(jié)束，共7 h，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括呼吸暫停(口鼻氣流完全停止>10 s)和低通氣(基礎(chǔ)氣流量下降>50%，伴指末氧飽和度降低>4%)。

1.2.3 臨床生化指標(biāo)測(cè)定 患者于空腹12 h后采血，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、血清CysC、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布的采用中位數(shù)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。分析血清CysC在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后，血清CysC的單因素相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。采用多元線性逐步回歸分析評(píng)價(jià)相關(guān)影響因素對(duì)血清CysC的作用，入選標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線特征

高血壓合并OSA組患者的體質(zhì)量、BMI、頸圍、腰圍、腰臀比、收縮壓、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時(shí)間、AHI、FPG、2hPG、CysC、TC、TG和LDL-C均高于高血壓組(P均<0.05)；高血壓合并OSA組和高血壓組的年齡、性別構(gòu)成比、身高、臀圍、舒張壓、HbA1c、BUN、Cr和HDL-C均無(wú)顯著差異，見(jiàn)表1。

2.2 血清CysC的單因素相關(guān)分析

Pearson相關(guān)或Spearman相關(guān)分析顯示，血清CysC與體質(zhì)量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時(shí)間和AHI呈正相關(guān)(P均<0.05)；與BMI、收縮壓、FPG、2 hPG、TC、TG和LDL-C無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床基線特征的比較

2.3 血清CysC的多因素相關(guān)分析

以血清CysC為因變量，以體質(zhì)量、頸圍、腰圍、腰臀比、夜間缺氧事件總數(shù)、夜間缺氧事件總時(shí)間和AHI為自變量建立多元線性逐步回歸模型，僅夜間缺氧事件總數(shù)(β=0.484，P<0.05)和AHI(β= 0.481，P<0.05)與血清CysC的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是血清CysC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表2 血清CysC的單因素相關(guān)分析

表3 血清CysC的多元線性逐步回歸分析

3 討論

OSA是一種全身性疾病，趙普慶等[8]研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA患者存在夜間平均收縮壓和舒張壓升高，還常伴有非杓型血壓比例和血壓變異性增加，易導(dǎo)致全身動(dòng)脈血管損傷。高血壓合并OSA患者發(fā)生夜間缺氧/再氧合的過(guò)程中，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，可產(chǎn)生多種氧自由基損傷胰島β細(xì)胞功能而產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)一步加重全身動(dòng)脈血管損傷[9-10]，因此應(yīng)重視并干預(yù)高血壓合并OSA患者夜間缺氧的過(guò)程。

Zhang等[11]通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)>40歲有嚴(yán)重OSA而無(wú)并發(fā)癥的男性患者，在校正混雜因素后，AHI和血清CysC水平呈顯著正相關(guān)(β=0.284，P=0.007)。Kato等[12]研究267例無(wú)慢性腎臟病的OSA患者，在校正年齡、BMI≥25 kg/m2、高血壓和糖尿病后，經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)AHI≥30 次/h的重度OSA是血清CysC最大四分位數(shù)(≥0.88 mg/L)的獨(dú)立變量(OR=2.04，95%CI：1.04～4.01，P=0.04)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)血清CysC較少受性別、年齡和肌肉質(zhì)量等因素的影響，相比血肌酐可更敏感地發(fā)現(xiàn)潛在的慢性腎臟病。提示OSA患者血清CysC水平與反映夜間缺氧嚴(yán)重程度的AHI有密切關(guān)聯(lián)，此類患者同時(shí)需隨訪腎小球?yàn)V過(guò)功能和有無(wú)心血管事件的發(fā)生。此外，李莉等[13]研究發(fā)現(xiàn)OSA患者血清CysC通過(guò)抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性引起血漿同型半胱氨酸水平升高，一方面可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性和完整性引起炎癥反應(yīng)，另一方面可以影響中性粒細(xì)胞的遷移，加重血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。因此，上述研究結(jié)果也證實(shí)了血清CysC可作為心血管疾病的炎癥指標(biāo)[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA組患者的血清CysC水平、夜間缺氧事件總數(shù)和AHI均高于高血壓組，結(jié)合多元線性逐步回歸結(jié)果提示夜間缺氧事件總數(shù)和AHI是血清CysC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明高血壓合并OSA組患者相比高血壓組患者在夜間缺氧時(shí)發(fā)生時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，而血清CysC作為心血管疾病的炎癥指標(biāo)可反映夜間缺氧的情況[14]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓合并OSA患者的血清CysC與夜間缺氧事件總數(shù)和AHI密切相關(guān)，提示對(duì)于該類患者應(yīng)盡快行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，嚴(yán)重患者應(yīng)盡早行持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療。

[1] Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardliology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing[J]. Circulation, 2008, 118(10):1080-1111．

[2] 睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識(shí)組．睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識(shí)[J]．中華內(nèi)科雜志, 2009, 48(12):1059-1067.

[3] 趙普慶,鄧 兵. 阻塞性睡眠呼吸暫停促進(jìn)高血壓發(fā)生的機(jī)制[J]. 國(guó)際心血管病雜志, 2011, 38(3):163-166.

[4] 趙普慶,鄧 兵,艾自勝,等.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[J].上海醫(yī)學(xué), 2012, 35(6):877-880.

[5] Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2004, 41(5-6):467-550.

[6] Salgado JV, Souza FL, Salgado BJ. How to understand the association between cystatin C levels and cardiovascular disease:Imbalance,counterbalance,or consequence?[J]. J Cardiol, 2013,62(6):331-335.

[7] Evangelopoulos AA,Vallianou NG, Bountziouka V, et al. Association between serum cystatin C, monocytes and other inflammatory markers[J]. Intern Med, 2012,42(5):517-522.

[8] 趙普慶,鄧 兵,毛 玉,等.高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征動(dòng)態(tài)血壓臨床分析[J].國(guó)際心血管病雜志, 2011, 38(4):253-256.

[9] 趙普慶，鄧 兵，艾自勝,等. 高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咭葝u素抵抗臨床分析[J].國(guó)際心血管病雜志, 2012, 39(4):251-254.

[10] 趙普慶,鄧 兵,艾自勝,等. 高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者夜間缺氧與外部形態(tài)特征關(guān)系[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011,32(6):95-99.

[11] Zhang XB, Lin QC, Deng CS, et al. Elevated serum cystatin C in severe OSA younger men without complications[J]. Sleep Breath, 2013,17(1): 235-241.

[12] Kato K, Takata Y, Usui Y, et al. Severe obstructive sleep apnea increases cystatin C in clinically latent renal dysfunction[J]. Respiratory Med, 2011,105(4): 643-649.

[13] 李 莉,余 勤．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清胱蛋白酶抑制劑C水平及尿系列酶活性的變化[J]．中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2006, 5(5): 366-369．

[14] 侯婷婷,周 川,謝 萍,等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的變化[J].中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31(5): 463-466．

(收稿：2016-09-27 修回：2016-10-21)

(本文編輯：胡曉靜)

Risk factors of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea

ZHAOPuqing1,LIUXinyan2,JIAWei1,DONGBingbing3,YANGQintong4,WUCheng1.

1.DepartmentofRespiratory; 2.DepartmentofScientificResearch,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082; 3.DepartmentofPediatrics,NorthHospitalofHuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai201907; 4.DepartmentofTraditionalChineseSurgery,ShanghaiTraditionalChineseMedicineIntegratedHospital,ShanghaiTraditionalChineseMedicineUniversity,Shanghai200082,China

Objective:To investigate the risk factor of serum cystatin C in hypertensive patients with obstructive sleep apnea. Methods: According to the results of polysomnograph (PSG), eighty-three hypertensive patients were divided into two groups: hypertension with OSA group (n=41) and hypertension group (n=42). Blood biochemical examinations were also performed. Results:(1) Weight, body mass index, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, systolic blood pressure, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events, apnea-hypopnea index(AHI), fasting plasma glucose, 2-hour plasma glucose, serum cystatin C, total cholesterol, triglyceride and low density lipoprotein cholesterol were significantly higher in hypertension with OSA group than those in hypertension group (allP<0.05). (2) Pearson or Spearman correlation analysis showed that serum cystatin C had significant positive correlation with weight, neck circumference, waist circumference, waist-hip ratio, total number of nocturnal hypoxic events, total time of nocturnal hypoxic events and AHI. (3) Multiple linear regression analysis showed that only total number of nocturnal hypoxic events (β=0.484，P<0.05) and AHI (β=0.481，P<0.05) had significant correlation with serum cystatin C. Conclusion:The total number of nocturnal hypoxic events and AHI are independent risk factors for serum cystatin C in hypertensive patients with OSA.

Obstructive sleep apnea；Hypertension；Serum cystatin C；Nocturnal hypoxia；Risk factor

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(201640098)

200082 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科(趙普慶，賈 維，吳 誠(chéng))；科研處(劉欣燕)；脈管科(楊沁彤)；201907 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院兒科(董斌斌)

賈 維，Email：jia11wei11@sina.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.017