高山林，李曉東，丁新國(guó)，張紅梅，趙慧娟，孫東立，魏冬梅，張 靖

(河北省唐山市工人醫(yī)院腎內(nèi)科 063000)

小劑量多靶點(diǎn)免疫抑制治療中老年特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性研究

目的 探討小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A和來氟米特多靶點(diǎn)免疫抑制治療中老年特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性。方法 將入選的48例特發(fā)性膜性腎病患者分為多靶點(diǎn)治療組和對(duì)照組。多靶點(diǎn)治療組聯(lián)合應(yīng)用潑尼松0.5mg·kg-1·d-1+環(huán)孢素A2mg·kg-1·d-1+來氟米特10mg/d。對(duì)照組聯(lián)合應(yīng)用潑尼松1mg·kg-1·d-1+環(huán)磷酰胺100mg/d。治療8周后潑尼松逐漸減量，每2周減少5mg，至10mg/d停止減量；環(huán)磷酰胺總量達(dá)10.0g停藥。檢測(cè)治療前及治療后1、3、6個(gè)月患者24h尿蛋白定量、血漿清蛋白、血肌酐、血糖及肝功能等指標(biāo)，比較兩組患者的臨床療效及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 與治療前比較，兩組患者的尿蛋白定量均明顯降低，血漿清蛋白水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個(gè)月后，多靶點(diǎn)治療組尿蛋白定量水平低于對(duì)照組(P<0.01)，血漿清蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.01)。治療6個(gè)月后，多靶點(diǎn)治療組完全緩解率66.7%，明顯高于對(duì)照組(31.8%，P<0.05)；多靶點(diǎn)治療組總有效率87.5%，明顯高于對(duì)照組(59.1%，P<0.05)。多靶點(diǎn)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。 結(jié)論 小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A、來氟米特多靶點(diǎn)免疫抑制治療中老年特發(fā)性膜性腎病療效顯著，優(yōu)于傳統(tǒng)的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，且患者耐受性好。

特發(fā)性膜性腎??；多靶點(diǎn)治療；環(huán)孢素A；來氟米特；不良反應(yīng)

特發(fā)性膜性腎病是中老年腎病綜合征的常見病理類型，常常需要大量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療[1-2]。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病率高、并發(fā)癥及合并癥多、治療效果差、預(yù)后差，一直是困擾臨床醫(yī)生的棘手問題[3-5]。近年來，臨床應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)孢素A或來氟米特治療特發(fā)性膜性腎病取得了一定的臨床療效[6-7]。但環(huán)孢素A和來氟米特價(jià)格昂貴，因藥物劑量過大仍有較多藥物不良反應(yīng)，因此很難在臨床上推廣。本研究應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A和來氟米特多靶點(diǎn)免疫抑制治療中老年特發(fā)性膜性腎病，觀察其有效性及安全性，為臨床治療中老年特發(fā)性膜性腎病提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年7月至2015年1月在本院住院確診為特發(fā)性膜性腎病的患者48例。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其法定代理人均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腎活檢病理診斷為特發(fā)性膜性腎?、瘛蚱?。24h尿蛋白定量大于3.5g，血肌酐小于132.6μmol/L，年齡40～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、腫瘤、藥物及重金屬等引起的繼發(fā)性膜性腎病。(2)有慢性感染、結(jié)核病、糖尿病、慢性肝病、血液系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病。(3) 對(duì)治療方案中任何一種藥物有過敏反應(yīng)者。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)>120U/L]。(2)外周血白細(xì)胞小于3.0×109/L或血小板小于8.0×109/L。(3) 并發(fā)感染時(shí)停用免疫抑制劑，等待感染控制2周后可繼續(xù)用藥。如果感染嚴(yán)重，治療2周無痊愈則退出。(4)血糖升高者加用阿卡波糖或皮下注射胰島素，如果血糖難以控制則退出。

1.2 分組 應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法，將48例特發(fā)性膜性腎病患者分為多靶點(diǎn)治療組和對(duì)照組。多靶點(diǎn)治療組24例中男14例，女10例，平均年齡(55.6 ± 15.4)歲，24h尿蛋白定量(5.84±2.06)g，血漿清蛋白(23.62±9.26)g/L，血肌酐(87.39±18.73)μmol/L。膜性腎?、衿?8例，膜性腎?、蚱?例。對(duì)照組24例中男15例，女9例，平均年齡(57.1±13.2)歲，24h尿蛋白定量(5.78±1.87)g，血漿清蛋白(24.41±7.86)g/L，血肌酐(88.33±20.12)μmol/L。膜性腎?、衿?17例，膜性腎?、蚱?例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 多靶點(diǎn)治療組聯(lián)合應(yīng)用潑尼松0.5mg·kg-1·d-1+環(huán)孢素A2mg·kg-1·d-1+來氟米特10mg/d。治療8周后潑尼松逐漸減量，每2周減少5mg，至10mg/d停止減量。對(duì)照組聯(lián)合應(yīng)用潑尼松1mg·kg-1·d-1+環(huán)磷酰胺100mg/d。治療8周后潑尼松逐漸減量，每2周減少5mg，至0.5mg·kg-1·d-1時(shí)維持4周，至10mg/d停止減量。環(huán)磷酰胺總量達(dá)10.0g停藥。

1.4 對(duì)癥治療 明顯水腫患者加用氫氯噻嗪或呋塞米；血壓升高者加用鈣拮抗劑、β受體阻斷劑，不用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等有明確減少尿蛋白作用的降壓藥；血糖升高者加用阿卡波糖或皮下注射胰島素；合并感染者加用敏感抗生素。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估 檢測(cè)治療前及治療后1、3、6個(gè)月患者24h尿蛋白定量、血漿清蛋白、血肌酐、血糖、肝功能、血常規(guī)等指標(biāo)。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效：完全緩解，24h尿蛋白定量小于0.3g/d，血漿清蛋白大于35g/L，血肌酐正常；部分緩解，24h尿蛋白定量小于3.5g/d，血漿清蛋白大于30g/L，血肌酐正常；無效，達(dá)不到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。比較兩組患者的臨床療效及藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者均未出現(xiàn)重癥感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。多靶點(diǎn)治療組出現(xiàn)1例肝功能輕度異常，1例血壓升高，1例輕度肺部感染。未出現(xiàn)血糖升高、骨髓抑制等不良反應(yīng)。多靶點(diǎn)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%。對(duì)照組出現(xiàn)2例血糖升高，2例血壓升高，2例輕度肺部感染，2例肝功能異常(其中1例肝功能輕度異常，另1例ALT 240 U/L，AST 180 U/L，退出研究，給予保肝藥物治療逐漸降至正常)，1例骨髓抑制(白細(xì)胞下降至2.8×109/L，血紅蛋白85 g/L，退出研究，2周后血常規(guī)明顯好轉(zhuǎn))。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率40.9%。多靶點(diǎn)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 與治療前比較，治療1、3、6個(gè)月后兩組患者的尿蛋白定量均明顯降低，血漿清蛋白水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩組治療方案均有效。治療1個(gè)月后多靶點(diǎn)治療組與對(duì)照組組間比較，尿蛋白定量與血漿清蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，多靶點(diǎn)治療組尿蛋白定量水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，血漿清蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.01)。治療6個(gè)月后，兩組之間的差異更顯著。兩組患者治療前后血肌酐水平無顯著變化(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

a:P<0.01，與對(duì)照組比較。

2.3 臨床療效比較 治療1、3個(gè)月后，兩組完全緩解率及部分緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，多靶點(diǎn)治療組完全緩解率66.7%，明顯高于對(duì)照組31.8%(P<0.05)；多靶點(diǎn)治療組總有效率87.5%，明顯高于對(duì)照組59.1%(P<0.05)。提示多靶點(diǎn)治療方案療效優(yōu)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

a:P<0.01，與對(duì)照組比較。

3 討 論

中老年特發(fā)性膜性腎病約75%表現(xiàn)為腎病綜合征，自發(fā)緩解率低，約30%～40%的患者于5～15年進(jìn)展至終末期腎病，需要腎臟替代治療[8]。隨著激素及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，終末期腎病的發(fā)生率明顯減少[9]。中老年患者相對(duì)于青壯年患者體質(zhì)差、抵抗力低，常常合并動(dòng)脈硬化、高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。傳統(tǒng)的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案，常常因?yàn)楹喜⒎尾扛腥?、血壓升高、血糖升高、肝臟損害、骨髓抑制等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，需要住院或退出治療[10]。近年來，新型的免疫抑制劑如環(huán)孢素A、他克莫司、來氟米特以及霉酚酸酯等開始用于特發(fā)性膜性腎病的治療，但仍存在一定的臨床問題。激素聯(lián)合環(huán)孢素A或他克莫司治療，其短期療效優(yōu)于傳統(tǒng)聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，但不良反應(yīng)發(fā)生率不比激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺低，且復(fù)發(fā)率高[11]。激素聯(lián)合來氟米特治療特發(fā)性膜性腎病多為單中心、小樣本研究，其療效尚有爭(zhēng)議[12-13]。激素聯(lián)合霉酚酸酯治療特發(fā)性膜性腎病療效不如傳統(tǒng)的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案[14]。另外，環(huán)孢素A、他克莫司及霉酚酸酯均價(jià)格昂貴，不能被大多數(shù)中老年特發(fā)性膜性腎病患者接受。因此，尋找安全性好、療效確切、且價(jià)格適中的方案一直是臨床治療中老年特發(fā)性膜性腎病的研究熱點(diǎn)。

最近，Liu等[15]報(bào)道了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療(激素聯(lián)合他克莫司、霉酚酸酯)活動(dòng)性狼瘡性腎炎，比經(jīng)典的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案有更高的誘導(dǎo)緩解率。對(duì)于中老年特發(fā)性膜性腎病患者，為了提高療效、減少免疫抑制劑的不良反應(yīng)并提高患者耐受性，應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A和來氟米特治療中老年特發(fā)性膜性腎病，結(jié)果顯示，患者的耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案。多靶點(diǎn)治療組尿蛋白下降的程度及速度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方案，完全緩解率及總有效率也優(yōu)于傳統(tǒng)方案。由于多靶點(diǎn)免疫抑制效應(yīng)大于單一免疫抑制劑的效應(yīng)，且藥物的協(xié)同作用增強(qiáng)了療效，因此，可以減少每一種藥物的劑量，節(jié)約了治療費(fèi)用，減少了藥物不良反應(yīng)，提高了中老年患者的耐受性。

綜上所述，小劑量多靶點(diǎn)免疫抑制治療方案療效顯著、安全性好，為中老年特發(fā)性膜性腎病提供了新的治療方法。由于本研究觀察例數(shù)較少，還需要擴(kuò)大更多的樣本量、多中心進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

[1]Sumnu A,Gursu M,Ozturk S.Primary glomerular diseases in the elderly[J].World J Nephrol,2015,4(2):263-270.

[2]Ram R,Guditi S,Kaligotla VD.A 10-year follow-up of idiopathic membranous nephropathy patients on steroids and cyclophosphamide:a case series[J].Ren Fail,2015,37(3):452-455.

[3]Lai WL,Yeh TH,Chen PM,et al.Membranous nephropathy:a review on the pathogenesis,diagnosis,and treatment[J].J Form Med Assoc,2015,114(2):102-111.

[4]Yamaguchi M,Ando M,Yamamoto R,et al.Patient age and the prognosis of idiopathic membranous nephropathy[J].PLoS One,2014,9(10):e110376.

[5]Van Den Brand JA,Van Dijk PR,Hofstra JM,et al.Long-term outcomes in idiopathic membranous nephropathy using a restrictive treatment strategy[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(1):150-158.

[6]Saito T,Iwano M,Matsumoto K,et al.Significance of combined cyclosporine-prednisolone therapy and cyclosporine blood concentration monitoring for idiopathic membranous nephropathy with steroid-resistant nephrotic syndrome:a randomized controlled multicenter trial[J].Clin Exp Nephrol,2014,18(5):784-794.

[7]Chen CL,Hsu CY,Fang HC.Leflunomide in idiopathic membranous nephropathy:a new immunosuppressive with promising treatment potential[J].Nephrology (Carlton),2014,19(1):1-2.

[8]Chen Y,Schieppati A,Chen X,et al.Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev,2014(10):CD004293.

[9]Zuo K,Wu Y,Li SJ,et al.Long-term outcome and prognostic factors of idiopathic membranous nephropathy in the Chinese population[J].Clin Nephrol,2013,79(6):445-453.

[10]Chen Y,Schieppati A,Cai G,et al.Immunosuppression for membranous nephropathy:a systematic review and meta-analysis of 36 clinical trials[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(5):787-796.

[11]Li ZQ,Hu ML,Zhang C,et al.Efficacy and safety of tacrolimus vs.cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy:A meta-analysis of Chinese adults[J].J Huazhong Univ Sci Technol-Med Sci,2015,35(5):623-628.

[12]Yang S,Xie L,Xue W,et al.Leflunomide plus oral prednisone in treatment of idiopathic membranous nephropathy:a retrospective clinical study of efficacy and safety[J].Nephrology (Carlton),2013,18(9):615-622.

[13]Xie G,Xu J,Ye C,et al.Immunosuppressive treatment for nephrotic idiopathic membranous nephropathy:a meta-analysis based on Chinese adults[J].PLoS One,2012,7(9):e44330.

[14]Tran TH,J Hughes G,Greenfeld C,et al.Overview of current and alternative therapies for idiopathic membranous nephropathy[J].Pharmacotherapy,2015,35(4):396-411.

[15]Liu Z,Zhang H,Liu Z,et al.Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis:a randomized trial[J].Ann Intern Med,2015,162(1):18-26.

?驗(yàn)交流·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.36.035

河北省唐山市科技攻關(guān)項(xiàng)目 (13130266b)。 作者簡(jiǎn)介：高山林(1967-),教授，主任醫(yī)師，主要從事腎小球疾病臨床及基礎(chǔ)研究。

高山林，李曉東，丁新國(guó)，張紅梅，趙慧娟，孫東立，魏冬梅，張 靖

(河北省唐山市工人醫(yī)院腎內(nèi)科 063000)

R

B

1671-8348(2016)36-5151-03

2016-06-22

2016-08-10)