劉華英，顧葉青，鮑雪，劉莉，牛凱軍,Δ

成年人群中血清補(bǔ)體C3水平與前期糖尿病患病率和發(fā)生率的關(guān)聯(lián)

劉華英1，顧葉青2，鮑雪2，劉莉3，牛凱軍2,3Δ

目的 探討成年人群中血清補(bǔ)體C3水平是否與前期糖尿病的患病率和發(fā)生率有關(guān)。方法對(duì)象來源于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心的健康體檢成年人群。針對(duì)研究對(duì)象分別進(jìn)行橫斷面（n=10 539）和前瞻性隊(duì)列研究（n=3 064）。隊(duì)列研究平均隨訪時(shí)間為2.8年，最長(zhǎng)達(dá)6年。在基線和每個(gè)隨訪年收集的相關(guān)資料包括：血清C3水平、空腹血糖和其他潛在混雜因素。前期糖尿病的診斷依據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。采用多元Logistic回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估C3五分位與前期糖尿病的關(guān)系。結(jié)果前期糖尿病的患病率是19.9%，發(fā)生率是99.5/ 1 000人·年。在橫截面分析中，調(diào)整了潛在混雜因素后，與最低C3五分位組相比，第2～5 C3五分位數(shù)前期糖尿病的比值比（OR及95%CI）分別為1.18（0.98～1.42）、1.11（0.92～1.34）、1.38（1.15～1.65）、1.63（1.36～1.95）。在隊(duì)列研究中，與最低C3五分位數(shù)相比，經(jīng)多變量調(diào)整后，第2～5 C3五分位數(shù)的高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比（RR及95%CI）分別為1.20（0.94～1.54）、1.48（1.16～1.88）、1.38（1.09～1.76）和1.53（1.21～1.95）。結(jié)論在成年人中，血清C3水平與前期糖尿病的患病率和發(fā)生率密切相關(guān)。C3作為生物學(xué)標(biāo)志物，可能對(duì)前期糖尿病和糖尿病的早期預(yù)防有價(jià)值。

糖尿病前期；補(bǔ)體C3；炎癥；患病率；橫斷面研究；隊(duì)列研究

前期糖尿病是介于正常血糖和糖尿病之間的中間狀態(tài)。作為糖尿病的前期狀態(tài)，前期糖尿病時(shí)出現(xiàn)的各個(gè)器官病理變化與糖尿病類似，但嚴(yán)重程度較低。糖尿病的慢性并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變/黃斑病變、腎病和神經(jīng)病變也發(fā)生在前期糖尿病中［1］。此外，多達(dá)70%的前期糖尿病最終會(huì)發(fā)展為糖尿?。?］。據(jù)我國(guó)研究顯示，與糖尿病相比，前期糖尿病人群覆蓋面更廣、隨時(shí)間進(jìn)展更快［3-4］。

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，而且研究已經(jīng)證明其在1型糖尿病病理過程中發(fā)揮了重要作用［5］。與1型糖尿病不同，2型糖尿病占糖尿病發(fā)生率的90%～95%，一直被認(rèn)為是一種代謝性疾病。然而，最近有研究也表明，胰島自身免疫性反應(yīng)也參與2型糖尿病的發(fā)展［6］。即便如此，關(guān)于免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與前期糖尿病的相關(guān)研究仍十分有限。補(bǔ)體C3不僅是常見的炎癥標(biāo)志物，也是與補(bǔ)體相關(guān)的內(nèi)在免疫系統(tǒng)的中央樞紐。因此，C3很有可能是前期糖尿病和糖尿病的預(yù)測(cè)因子。研究證明，升高的C3預(yù)測(cè)糖尿病的能力比C4、纖維蛋白原、α-酸性糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶、結(jié)合珠蛋白及血漿銅藍(lán)蛋白更強(qiáng)［7］；同時(shí)，相比于白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白，升高的C3作為胰島素抵抗（IR）的炎癥標(biāo)志物更強(qiáng)［8］。另外，最近一項(xiàng)關(guān)于C3與IR和2型糖尿病，隨訪7年的隊(duì)列研究也進(jìn)一步證明了C3與糖尿病的關(guān)系［9］。但目前關(guān)于C3與前期糖尿病的相關(guān)研究較少。本研究通過設(shè)計(jì)橫斷面和隊(duì)列研究，探討血清補(bǔ)體C3是否與前期糖尿病的患病率和發(fā)生率有關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象研究對(duì)象從天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心參加健康體檢的成年人中招募，并使用了2007—2013年收集的數(shù)據(jù)。共11 682例參與者在此期間至少接受過1次C3檢查。排除曾患或現(xiàn)患心血管疾病（n=663）、癌癥（n= 108）和糖尿病者（n=372）。最終納入10 539例進(jìn)行橫斷面研究。隊(duì)列研究中，進(jìn)一步排除了僅在2013年進(jìn)行健康檢查者（n=3 718，未進(jìn)入隨訪）、前期糖尿病患者（n=1 842）、隨訪期間沒有接受檢查者（n=1 892），以及在隨訪過程中直接被檢查出糖尿病者（n=23）。最終納入3 064例參與隊(duì)列研究。該研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：TMUhMEC 201430），所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查研究對(duì)象第1次檢查資料用作基線資料。研究對(duì)象禁食一夜后，抽取靜脈血樣本用于血生化檢查。血清葡萄糖水平通過葡萄糖氧化酶法測(cè)定，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）通過酶法測(cè)定，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）通過化學(xué)沉淀法測(cè)定。血清C3水平采用美國(guó)貝克曼·庫爾特IMMAGE800免疫化學(xué)系統(tǒng)，通過免疫散射比濁法測(cè)定。

1.3 一般資料收集包括身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓（BP）和人口學(xué)資料等，研究者均使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量。其中測(cè)量腰圍時(shí)，研究對(duì)象站立正常呼吸，在臍水平進(jìn)行測(cè)量。BP測(cè)量時(shí)，研究對(duì)象靜坐5 min后，于右臂測(cè)量，取2次數(shù)值的平均值作為最終BP值。人口學(xué)資料包括：性別、年齡、用藥史、家族史（心血管疾病、高脂血癥和糖尿?。?、飲酒史、吸煙史（資料收集時(shí)的吸煙狀態(tài)）等，均由問卷調(diào)查獲得。

1.4 疾病定義前期糖尿病的定義符合最新的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)［10］，即：空腹血糖受損（IFG），空腹血清葡萄糖水平5.6～6.9 mmol/L。糖尿病定義為：空腹血糖≥7 mmol/L或已診斷為糖尿病。疾病家族史定義：有直系親屬（三代以內(nèi)）診斷出患有心血管疾病、高血壓、高脂血癥或糖尿病。高血壓定義為平均收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或平均舒張壓≥90 mmHg或已被診斷為高血壓患者。高脂血癥按照以下標(biāo)準(zhǔn)診斷：TC≥5.17 mmol/L或TG≥1.7 mmol/L或LDL-C≥3.37 mmol/L或已診斷為高脂血癥。

1.5 隨訪隊(duì)列研究平均隨訪時(shí)間為2.8年，最長(zhǎng)達(dá)6年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用SAS 9.3軟件。連續(xù)變量使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，組間比較用方差分析；分類變量使用例（%）進(jìn)行描述，組間比較用趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換獲得正態(tài)性后進(jìn)行分析。在病例對(duì)照橫斷面研究中，運(yùn)用多元Logistic回歸分析來探究C3水平和前期糖尿病患病率之間的關(guān)系，調(diào)整因素包括：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙、飲酒狀況、高血壓、高脂血癥、家族史。在隊(duì)列研究中，運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探究C3水平和前期糖尿病發(fā)生率之間的關(guān)系，同樣進(jìn)行上述調(diào)整。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前期糖尿病患病率前期糖尿病患病率為19.9%（2 092/10 539）。根據(jù)研究對(duì)象人數(shù)將C3水平按照五分位進(jìn)行分組。C3水平越高，年齡、BMI越大，男性、高血壓、高脂血癥、飲酒和糖尿病家族史比例也基本呈增高趨勢(shì)（趨勢(shì)性P值＜0.01），見表1。

2.2 C3和前期糖尿病患病率以水平1為參照水平，經(jīng)過不同調(diào)整方案后，病例對(duì)照Logistic回歸分析顯示，其他4類C3水平發(fā)生前期糖尿病的比值比（OR）基本均大于1，更易誘發(fā)前期糖尿病，見表2。

2.3 C3和前期糖尿病發(fā)生率隨訪期間共有830例入組者發(fā)生前期糖尿病，其發(fā)生率為99.5/1 000人·年。隨訪期間，隨著C3水平升高，前期糖尿病發(fā)生率逐漸升高，分別是64/1 000人·年、86/1 000人·年、110/1 000人·年、114/1 000人·年和130/1 000人·年。隊(duì)列分析結(jié)果顯示，其他4類C3水平發(fā)生前期糖尿病的危險(xiǎn)比（RR）基本均大于1，更易誘發(fā)前期糖尿病，見表3。

Tab.1 Baseline characteristics in patients with different C3 levels表1 不同C3水平人群的基線特征

Tab.2 Comparison of OR values between different prediabetes groups induced by different complement C3 levels表2 不同補(bǔ)體C3水平誘發(fā)前期糖尿病的OR值比較

Tab.3 Comparison of RR values between different prediabetes groups induced by different complement C3 levels表3 不同補(bǔ)體C3水平誘發(fā)前期糖尿病的RR值比較

3 討論

此前，我國(guó)一項(xiàng)大型研究表明，前期糖尿病患病率為15.5%［4］。與這個(gè)研究相比，本研究的患病率（19.9%）較高，這一方面與前期糖尿病發(fā)生率逐年上升有關(guān)，也可能和地區(qū)差異有關(guān)。總之，這些研究結(jié)果均表明，中國(guó)是全球前期糖尿病和糖尿病的流行中心。

盡管糖尿病是終身慢性病，前期糖尿病卻是可逆的。藥物和生活方式改善均可遏制其向糖尿病惡化［11］。而且葡萄糖的正常調(diào)節(jié)也可顯著降低前期糖尿病的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，前期糖尿病的早發(fā)現(xiàn)、早治療至關(guān)重要。

值得注意的是，肥胖與前期糖尿病顯著相關(guān)，這與其他研究一致［3-4］。肥胖導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)是其與糖尿病間聯(lián)系的重要橋梁［13］。作為炎性因子，C3可能參與這個(gè)過程。有研究表明，限制能量攝入和減肥能明顯降低體內(nèi)C3水平，且血清葡萄糖和IR也明顯改善［14］。而調(diào)整了BMI后，C3和前期糖尿病間的關(guān)系仍顯著，提示C3可能通過其他通路與前期糖尿病相關(guān)聯(lián)。

胰島炎癥和自身免疫被認(rèn)為參與了2型糖尿病的β-細(xì)胞損傷［6］。而且β-細(xì)胞損傷也出現(xiàn)在前期糖尿病中。C3作為免疫炎癥因子，在損傷過程中很可能發(fā)揮作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：C3缺乏小鼠能夠抵抗鏈脲霉素引起的胰島細(xì)胞損害［15-16］。這種保護(hù)作用可能與C3缺乏造成免疫系統(tǒng)抑制加強(qiáng)有關(guān)。C3缺乏小鼠體內(nèi)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，即抑制性T細(xì)胞明顯升高［15-16］。進(jìn)一步使用抗-CD25抗體［16］或去除MDSC［15］極大削弱了C3缺乏的保護(hù)效應(yīng)。據(jù)此，C3相關(guān)免疫應(yīng)答與胰島細(xì)胞損傷有關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)了前期糖尿病和糖尿病的發(fā)展。C3另一個(gè)可能的影響途徑是?；碳さ鞍祝ˋSP）［17］。ASP為C3的水解片段，其可促進(jìn)餐后血液游離脂肪酸的清除，同時(shí)刺激葡萄糖攝取和TG的存儲(chǔ)［17］。有研究表明，過多的ASP可導(dǎo)致糖代謝相關(guān)物質(zhì)的基因在肌肉的表達(dá)減少，如胰島素受體底物-1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4，從而加劇IR，進(jìn)而影響前期糖尿病和糖尿病的發(fā)生發(fā)展［18］。

本研究也存在局限性。首先，前期糖尿病的診斷沒有進(jìn)行血糖重復(fù)測(cè)量，這可能導(dǎo)致前期糖尿病檢出陽性率偏高。其次，本研究沒有測(cè)定C3的活性形式，如C3a和C3b以明確C3如何具體作用。最后，關(guān)于C3與糖尿病最主要的死亡原因——心腦血管疾病的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究確定。

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（2016-08-24收稿 2016-10-20修回）

（本文編輯 閆娟）

The relationship between serum complement C3 concentration and prediabetes in an adult population

LIU Huaying1,GU Yeqing2,BAO Xue2,LIU Li3,NIU Kaijun2,3Δ
1 Beichen Hospital of Tianjin,Tianjin 300400,China;2 Nutritional Epidemiology Institute and School of Public Health, Tianjin Medical University;3 Health Management Centre,Tianjin Medical University General HospitalΔ

ObjectiveTo evaluate whether serum complement C3 concentration was associated with the prevalence and incidence of prediabetes in an adult population.MethodsA cross-sectional(n=10 539)and prospective cohort(n= 3 064,followed up for-6 years,mean:2.8 y)study was performed on subjects recruited from the Health Management Center of Tianjin Medical University General Hospital in Tianjin.Measurements of serum C3 concentration,blood fasting glucose and other potential confounding factors were assessed at baseline and per year during the follow-up period.Prediabetes was defined according to the criteria of American Diabetes Association.Adjusted Logistic and Cox proportional hazards regression models were used to assess the associations between C3 quintiles and prediabetes.ResultsThe prevalence and incidence of prediabetes were 19.9%and 99.5 per 1 000 person-year,respectively.In cross-sectional analysis,after adjusted for potential confounders,the odds ratios(95%confidence interval)of prediabetes for increasing quintiles of C3 were 1.00(reference),1.18(0.98-1.42),1.11(0.92-1.34),1.38(1.15-1.65)and 1.63(1.36-1.95)(P for trend＜0.000 1).In cohort analysis,in the final multivariate models,the hazard ratios(95%confidence interval)for prediabetes across C3 quintiles were 1.00(reference),1.20(0.94-1.54),1.48(1.16-1.88),1.38(1.09-1.76)and 1.53(1.21-1.95)(P for trend＜0.001),respectively.ConclusionThe study suggests that the elevated C3 level is significantly associated with the prevalence and incidence of prediabetes,which means that C3 can be used as a biomarker in early prevention of prediabetes and diabetes.

prediabetic state;complement C3;inflammation;prevalence;cross-sectional studies;cohort studies

R587.1

ADOI：10.11958/20160904

天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（11ZCGYSY05700，12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200）

1天津市北辰醫(yī)院（郵編300400）；2天津醫(yī)科大學(xué)營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)研究所、公共衛(wèi)生學(xué)院；3天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心

劉華英（1969），女，護(hù)師，中專，主要從事炎癥標(biāo)志物與慢性病診斷研究

△通訊作者E-mail：nkj0809@163.com