陳左平

[摘要]目的 探討利拉魯肽治療2型糖尿?。═2DM）合并輕中度慢性腎臟?。–KD）的臨床效果與安全性。方法 選擇2014年6月～2015年6月我院64例T2DM合并輕中度CKD患者，按隨機數(shù)字表法將其分為2組，每組32例。對照組予以常規(guī)降糖藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療，比較兩組治療24周后的治療效果和不良反應。結(jié)果 治療24周后，治療組和對照組分別有2例和1例患者失訪，兩組患者空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均較治療前顯著降低，空腹胰島素（FINS）較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組FBG、HbA1c和BMI較對照組降幅更大，而FINS升幅更大，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；兩組患者治療前后估算腎小球濾過率、血肌酐、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、三酰甘油和總膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。兩組各類藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結(jié)論 利拉魯肽聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療T2DM合并輕中度CKD可有效降糖且安全耐受，對患者腎功能、血壓、血脂等無明顯影響。

[關(guān)鍵詞]利拉魯肽；2型糖尿??；慢性腎臟病；不良反應

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0131-03

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Liraglutidein in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM） and mild to moderate chronic kidney disease （CKD）.Methods 64 patients with T2DM and mild to moderate CKD in our hospital from June 2014 to June 2015 were randomly divided into 2 groups according to the random number table method，32 cases in each group.All patients received regular treatment，and treatment group received Liraglutidein addition to the regular treatment.The treatment efficacy and safety at following up of 24 weeks between two groups were compared.Results Two patients lost in treatment group and 1 in control group at the end of following up.At 24 weeks，fasting blood glucose （FBG），hemoglobin A1c （HbA1c）and body mass index（BMI）significantly decreased， and fasting insulin （FINS） significantly increased than before therapy in both treatment and control group （all P<0.05）.Compared with control group，treatment group had a greater decline in FBG，HbA1c，BMI，and a greater increase FINS after treatment （all P<0.05）.There were no significant within-group and between-group difference of changes in estimated glomerular filtration rate，serum creatinine，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，low-density lipoprotein，triglycerideand total cholesterol（all P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （all P>0.05）.Conclusion Liraglutide can be considered as an effective and safe agent for glucose lowering and weight loss in patients with T2DM and mild to moderate CKD.However，Liraglutide has no influence on kidney function，blood pressure and blood lipid.

[Key words]Liraglutide；Type 2 diabetes mellitus；Renal disease；Adverse reactions

2型糖尿?。═2DM）是慢性腎臟病變（CKD）的重要危險因素，20%～40%的T2DM將進展為糖尿病腎病，而糖尿病腎病是導致終末期腎病的主要原因[1-3]。降糖藥物在不同程度腎損傷患者中的安全性和有效性研究證據(jù)有限，因降糖藥物在不同程度腎功能損傷患者中的代謝和排除有明顯差異，因此在CKD患者中應慎選降糖藥物[4-6]。利拉魯肽是一種治療成人T2DM的新型降糖藥，其可激動GLP-1受體而產(chǎn)生降糖作用，它以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，且可延緩胃排空[7]。利拉魯肽在糖尿病合并CKD的患者中應用的臨床經(jīng)驗較少，中國專家共識中無對該藥用于CKD患者中的推薦[4]，因此本研究將探索其用于治療血糖控制不佳的T2DM合并輕中度CKD患者的效果與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究從本院門診招募2014年6月～2015年6月的T2DM合并輕中度CKD患者64例。納入標準：年齡18～80歲且根據(jù)我國“T2DM防治指南”診斷標準診斷為同時患T2DM和輕至中度CKD的患者[即2～3期CKD：45 ml/（min·1.73m2）≤估算腎小球濾過率（eGFR）<90 ml/（min·1.73m2）][8]。排除合并嚴重心腦血管疾病、肝功能嚴重受損或合并嚴重其他疾?。ㄈ缒[瘤）的患者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組32例（利拉魯肽+常規(guī)降糖）和對照組32例（常規(guī)降糖）。治療前兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、eGFR、糖尿病病程、腎病病程和常規(guī)降糖藥物類別比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），基線可比性較好。所有患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2治療方案

對照組采用常規(guī)降糖藥[胰島素和（或）其他口服降糖藥]治療并配合規(guī)律飲食和適當鍛煉。治療組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（諾和諾德公司，批號CP52119），起始劑量為0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，1周后根據(jù)血糖控制情況增加劑量至1.2 mg/次，最大劑量為1.8 mg/次。根據(jù)病情需要予以保腎、降壓、降脂等對癥治療。

1.3觀察指標

分別在治療前和治療后24周對患者進行隨訪觀察。本研究的主要療效指標包括FBG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）和BMI，并觀察患者治療期間eGFR、血肌酐（Scr）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）的變化，同時記錄治療期間出現(xiàn)的任何藥物相關(guān)的不良反應（采用意向治療分析，出現(xiàn)不良反應者未失訪）。

1.4統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后各項生化指標的比較

治療24周后，治療組和對照組分別有2例和1例患者失訪。治療后與治療前相比，兩組患者FBG、HbA1c、BMI顯著降低，F(xiàn)INS顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。兩組患者eGFR、Scr、SBP、DBP、LDL、TG、TC治療前后差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。治療24周后，治療組FBG、HbA1c、BMI和FINS降低或增高幅度均較對照組大，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；而兩組eGFR、Scr、SBP、DBP、LDL、TG、TC的治療前后差值差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

治療后24周，治療組有6例（18.8%）患者發(fā)生低血糖，7例（21.9%）發(fā)生惡心和嘔吐，2例（6.2%）發(fā)生腹脹或腹瀉；對照組有4例（12.5%）患者發(fā)生低血糖，3例（9.4%）發(fā)生惡心和嘔吐，3（9.4%）例發(fā)生腹脹或腹瀉。兩組各類藥物相關(guān)不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）（表2）。

3討論

GLP-1是由腸道細胞合成的一種半衰期較短的多肽，其主要通過二肽基肽酶和其他肽鏈內(nèi)切酶迅速分解；其分泌受進食活動調(diào)節(jié)，呈血糖濃度依賴性降糖，而促進胰島素的分泌[9-10]。利拉魯肽是一種人GLP-1類似物，即GLP-1受體激動劑，可模擬GLP-1生理作用，延長其作用時間，并保護胰島β細胞的功能，從而延緩糖尿病的進程[11-12]。利拉魯肽致體重減輕與其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體，增加飽腹感以及延遲胃排空有關(guān)，但該作用也可能引起惡心、嘔吐、食欲減退等不良反應[13]。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合常規(guī)降糖方案用于T2DM合并輕中度CKD的患者中，24周后治療組FBG、HbA1c、BMI較對照組均明顯下降，F(xiàn)INS較對照組明顯升高，說明利拉魯肽聯(lián)合常規(guī)降糖方案對胰島β細胞功能有明顯改善，可有效降低血糖。治療組腎功能、血壓和血脂治療前后差值與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示利拉魯肽對T2DM合并輕中度CKD患者的腎功能、血壓、血脂無顯著影響。

在隨訪期間，治療組有6例發(fā)生低血糖，其中2例因惡心、嘔吐進食少而出現(xiàn)低血糖；1例因腹瀉、進食少而出現(xiàn)低血糖；其余3例是因患者采用利拉魯肽、基礎(chǔ)胰島素以及阿卡波糖降糖，降糖藥種類多、劑量較大所致。雖然兩組患者低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但本研究結(jié)果提示，對血糖控制不佳的T2DM合并輕中度CKD患者降糖，應警惕低血糖的發(fā)生。腎臟是多種降糖藥物排泄的關(guān)鍵器官，靶器官的損傷會使血液中降糖藥的血藥濃度不同程度的升高，故降糖藥物劑量的選定應更慎重[14-15]。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合常規(guī)降糖方案在T2DM合并輕中度CKD的患者中，降糖效果明顯，對腎功能、血壓、血脂無明顯影響。利拉魯肽用藥方式簡單，用于T2DM合并輕中度CKD患者有效且安全，為該類特殊患者臨床用藥提供了新選擇。

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