張愛(ài)琴，楊青，劉福朋，陳少華

(1棗莊科技職業(yè)學(xué)院，山東滕州277500；2滕州市婦幼保健院；3滕州市中心人民醫(yī)院；4德國(guó)弗萊堡大學(xué)附屬醫(yī)院；5山東省千佛山醫(yī)院)

PCSK9 抑制劑治療家族性高膽固醇血癥效果及安全性的Meta分析

張愛(ài)琴1，楊青2，劉福朋3,4，陳少華5

(1棗莊科技職業(yè)學(xué)院，山東滕州277500；2滕州市婦幼保健院；3滕州市中心人民醫(yī)院；4德國(guó)弗萊堡大學(xué)附屬醫(yī)院；5山東省千佛山醫(yī)院)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)PCSK9抑制劑治療家族性高膽固醇血癥(FH)患者的療效和安全性。方法 采用Meta分析方法，檢索Pubmed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，以“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”和“PCSK9”為關(guān)鍵詞，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)，提取療效及安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，采用RevMan5.3軟件隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差、相對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI，分析PCSK9抑制劑的療效和安全性。結(jié)果 共納入6篇文獻(xiàn)7項(xiàng)臨床研究共1 459例FH患者，其中99%為對(duì)他汀類(lèi)藥物療效不佳的患者。PCSK9抑制劑可顯著降低低密度脂蛋白(LDL-C)水平，同時(shí)可顯著降低甘油三酯、非高密度脂蛋白、載脂蛋B、脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、載脂蛋白A1水平。安全性分析示，與安慰劑對(duì)比，PCSK9抑制劑增加注射部位不良反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.51，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 對(duì)他汀類(lèi)藥物療效不佳的FH患者，PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，并能改善其他血脂指標(biāo)，具有良好的安全性。

PCSK9抑制劑；家族性高膽固醇血癥；Meta分析

家族性高膽固醇血癥(FH)是一種由遺傳和環(huán)境共同作用的常染色體單基因顯性遺傳病，臨床常見(jiàn)特征為血漿低密度膽固醇(LDL-C)升高，皮膚和(或)肌腱黃瘤及早發(fā)冠心病[1,2]。在FH治療中，他汀類(lèi)藥物是降低LDL-C的首選降脂藥物，然而臨床發(fā)現(xiàn)，超過(guò)50%的FH患者即使口服大劑量他汀類(lèi)藥物，LDL-C仍無(wú)法達(dá)到理想水平，存在較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。因此，目前急需一種更安全、強(qiáng)效的新型降脂藥物。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可抑制LDL-C的活性，使LDL-C水平顯著下降。近年來(lái)，PCSK9抑制劑成為降脂藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，被視為繼他汀類(lèi)藥物后降脂治療領(lǐng)域的最大進(jìn)步[5]。多項(xiàng)大型臨床研究表明，對(duì)他汀類(lèi)藥物療效欠佳的高脂血癥患者應(yīng)用PCSK9抑制劑后，LDL-C水平顯著降低。盡管已有多項(xiàng)臨床研究肯定了PCSK9抑制劑的療效和安全性，但作為一類(lèi)新型的藥物，目前尚無(wú)研究對(duì)其效果進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)。2015年12月～2016年9月，我們采用Meta分析方法，對(duì)FH患者應(yīng)用PCSK9抑制劑的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed、Embase、Cochrane 圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)鍵詞為“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”及“PCSK9”。同時(shí)檢索中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索國(guó)內(nèi)相關(guān)研究文獻(xiàn)。從參考文獻(xiàn)中手動(dòng)檢索查找符合要求的研究。

1.2 文獻(xiàn)篩選 兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工作，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有不同意見(jiàn)，則與第三名評(píng)價(jià)者共同商定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)；②研究對(duì)象為FH患者；③干預(yù)措施包含PCSK9抑制劑；④試驗(yàn)持續(xù)至少12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性及觀察性研究；②資料不完整，缺少研究分析的相關(guān)數(shù)據(jù)；③重復(fù)多次發(fā)表；④未正式發(fā)表的研究。

1.3 資料提取 按照事先設(shè)計(jì)好的信息提取表，提取相關(guān)所需信息：①納入文獻(xiàn)的基本信息，包括納入患者的基線資料、主要干預(yù)措施、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間等；②主要療效指標(biāo)，即LDL-C水平的治療前后變化；③次要療效指標(biāo)，包括高密度脂蛋白(HDL-C)、非高密度脂蛋白(NO-HDL-C)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白A1(Apo A1)、Apo B及脂蛋白[Lp(α)]；④安全性指標(biāo)，包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③對(duì)實(shí)施者和參與者是否采用盲法；④對(duì)結(jié)果分析是否應(yīng)用盲法；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整報(bào)告；⑥是否存在選擇性報(bào)告；⑦是否存在其他偏倚。根據(jù)具體情況，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果分為高、低和不清楚三種情況。高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究可能導(dǎo)致分析結(jié)果不穩(wěn)健，在敏感性分析和亞組分析中進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3軟件，使用方差倒數(shù)法及隨機(jī)效應(yīng)模型，計(jì)算分析相應(yīng)指標(biāo)的加權(quán)均數(shù)差(WMD)、相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和相應(yīng)的95%CI，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)同一項(xiàng)研究中有多組治療組或?qū)φ战M的，為避免多次重復(fù)納入，首先進(jìn)行組間合并，使之成為單一的觀察組和對(duì)照組形式。通過(guò)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量I2評(píng)估研究間的異質(zhì)性，對(duì)于異質(zhì)性大的合并結(jié)果通過(guò)敏感性分析及亞組分析，分析異質(zhì)性來(lái)源[6]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索到429篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除403篇，進(jìn)一步閱讀全文排除20篇文獻(xiàn)，共納入6篇文獻(xiàn)7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究[7～12]。檢索中文文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)相關(guān)臨床研究。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 7項(xiàng)臨床研究共包含1 459例FH患者，平均年齡31～53歲，女性比例42%～55%，LDL-C水平3.5～9.0 mmol/L，99%的患者均接受他汀類(lèi)藥物治療。其中3項(xiàng)研究的PCSK9抑制劑為Evolocumab，治療周期均為12周[7～9]，4項(xiàng)研究所針對(duì)的PCSK9抑制劑為Alirocumab[10～12]。以納入患者類(lèi)型來(lái)看，1項(xiàng)研究所納入對(duì)象為純合子HF患者[9]，其余6項(xiàng)研究所納入對(duì)象為雜合子HF患者[7,8,10～12]，純合子HF患者比雜合子HF患者年齡偏低，LDL的基線水平顯著偏高，其余特征見(jiàn)表1。7項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)中未發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：Evo為Evolocumab；Ali為Alirocumab。

2.3 療效分析 PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平(WMD=-42.20%，95%CI為-52.02～-32.38，P<0.01，I2=92%)，通過(guò)逐項(xiàng)剔除法進(jìn)行敏感性分析，合并結(jié)果穩(wěn)健，無(wú)明顯變化[7～12]。亞組分析顯示，Evolocumab可降低LDL-C水平約37.37%[7～9]，而Alirocumab可降低46.26%[10～12]。 同時(shí)PCSK9抑制劑可顯著降低患者的TG(WMD=-13.52%，95%CI為-17.06～-9.97，P<0.01，I2=17%)[7～11]、NO-HDL-C(WMD=-45.05%，95%CI為-51.88～-38.22，P<0.01，I2=85%)[7,8,10～12]、Apo B(WMD=-37.38%，95%CI為-43.75～-31.01，P<0.01，I2=87%)[7～12]及Lp(α)(WMD=-22.58%，95%CI為-28.28～-16.89，P<0.01，I2=74%)[7,8,10,11]的水平，同時(shí)顯著提高HDL-C(WMD=7.39%，95%CI為5.72～9.06，P<0.01，I2=0)[7～12]和ApoA 1(WMD=4.22%，95%CI為2.78～5.66，P<0.01，I2=0)的水平[7,8,10～12]。亞組分析及敏感性分析均提示結(jié)果穩(wěn)健，無(wú)明顯變化。見(jiàn)表2。

2.4 安全性分析 PCSK9抑制劑觀察組和安慰劑對(duì)照組未完成患者百分率分別為12.6%和11.4%，其中因不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)的患者分別為2.3%和2.7%。PCSK-9抑制劑組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為69.2%、68.1%，RR=1.00(95%CI為0.89～1.12，P=0.98，I2=45%)[7～12]，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.0%、8.7%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組、對(duì)照組注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.8%、6.3%，RR=1.51(95%CI為0.97～2.37，P=0.07，I2=7%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)如咽鼻炎、頭痛、上呼吸道感染、惡心等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 LDL-C變化值合并分析表

3 討論

FH是一種常染色體顯性遺傳疾病，基因變異是該病發(fā)病的重要原因之一。FH的臨床特點(diǎn)是血漿LDL-C極度升高，造成膽固醇沉積在全身動(dòng)脈，出現(xiàn)早發(fā)冠心病的癥狀。目前所發(fā)現(xiàn)的與該病發(fā)病相關(guān)的主要基因變異有LDL受體基因變異、家族性Apo B100缺陷及PCSK9功能獲得性突變[13,14]。其中純合子發(fā)病率約為1/100萬(wàn)，患者在兒童時(shí)期即可并發(fā)心血管疾病，如不治療多在30歲前死亡；雜合子發(fā)病率為1/200～1/500，患者癥狀較輕，心血管疾病一般可延遲到40～50歲發(fā)生。典型的雜合子型FH患者血漿總膽固醇是正常人的2～3倍，而純合子型FH患者體內(nèi)幾乎沒(méi)有功能性LDL受體，因而血漿膽固醇會(huì)高于正常人的6～8倍，如不進(jìn)行有效的治療，23%的FH患者將在50歲以前死于冠心病。FH患者的治療方案主要以降低LDL-C為主，目前他汀類(lèi)藥物是臨床降膽固醇的首選藥物，但對(duì)FH 患者來(lái)講，中等劑量的高效能他汀類(lèi)藥物也不能使LDL-C降低50%，而大劑量使用他汀類(lèi)藥物治療患者會(huì)出現(xiàn)很多不良反應(yīng)。因此，選擇合適的他汀類(lèi)藥物成為FH患者的主要治療方法。

PCSK9是一種由肝臟合成的絲氨酸激酶，可與LDL受體上的表皮生長(zhǎng)因子A區(qū)域結(jié)合，介導(dǎo)LDL受體降解，從而降低肝臟對(duì)LDL-C的清除能力。PCSK9抑制劑可有效阻止PCSK9與LDL受體結(jié)合，從而發(fā)揮降膽固醇作用。目前美國(guó)安進(jìn)公司的Evolocumab和法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司的Alirocumab是PCSK9抑制劑中研發(fā)速度最快的兩種藥物，并于2015年先后獲得美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)和歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)上市，作為FH患者的補(bǔ)充治療藥物。另外美國(guó)輝瑞公司的Bococizumab、美國(guó)禮來(lái)公司的LY3015014、瑞士豪夫邁·羅氏公司的RG7652/MPSK3169A、瑞士諾華公司的LGT209已完成Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但這4個(gè)藥物的臨床效果仍待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)[15]。

本研究對(duì)PCSK9抑制劑在FH患者中的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑可降低主要研究指標(biāo)LDL-C的水平，同時(shí)也可以顯著降低TG、NO-HDL-C、Apo B、Lp(α)的水平，并可提升HDL-C、ApoA1有益脂蛋白的含量；安全性分析提示PCSK9抑制劑顯示出良好的安全性，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組基本一致，部分研究提示所發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)與PCSK9抑制劑不相關(guān)；PCSK9抑制劑可能增加注射部位不良反應(yīng)外，其他常見(jiàn)不良反應(yīng)與安慰劑無(wú)差別。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所納入的7項(xiàng)臨床研究所針對(duì)的主要是對(duì)他汀類(lèi)藥物治療不理想的患者，在此基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑仍能降低LDL-C水平44%左右。由此可見(jiàn)，PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類(lèi)藥物作是降低LDL-C水平的強(qiáng)化治療方案。然而，作為新型研發(fā)的治療藥物，PCSK-9抑制劑同樣存在巨大的不足之處——價(jià)格昂貴，如果使用PCSK9抑制劑，每名患者年花費(fèi)要高達(dá)14 000美元以上，因此，目前建議PCSK-9抑制劑只有在絕對(duì)需要時(shí)才被使用。

本研究尚存在一定的不足之處：①在相關(guān)指標(biāo)分析過(guò)程中，存在顯著的異質(zhì)性，可能與患者的基線水平、藥物干預(yù)時(shí)間、PCSK9抑制劑的種類(lèi)及劑量等相關(guān)，在亞組分析及敏感性分析中，我們?nèi)晕茨芡晟频叵愘|(zhì)性，因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，將異質(zhì)性的影響降低到最低。②目前仍有多項(xiàng)大型的隨機(jī)臨床對(duì)照研究正在進(jìn)行中，相關(guān)數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。③納入文獻(xiàn)所針對(duì)的患者基本為白種人，不能排除PCSK-9抑制劑的療效和安全性在不同人種之間存在差異的可能。④所納入的臨床研究治療周期為12～24周，對(duì)于需長(zhǎng)期觀察的不良反應(yīng)，如心血管事件、腫瘤等，不能進(jìn)行有效的評(píng)估。

綜上所述，對(duì)于他汀類(lèi)藥物治療不理想的FH患者，PCSK-9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，并且能改善其他血脂指標(biāo)的水平，且具有良好的安全性。

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陳少華(E-mail： chenshaohua@medmail.com.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.014

R589

B

1002-266X(2016)46-0049-04

2016-03-10)