吳冠祺，常 平

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院，廣東 佛山 528000；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280）

靜脈注射左西孟坦、多巴酚丁胺對(duì)膿毒癥休克患者心肌抑制影響的對(duì)照性研究

吳冠祺1，常 平2

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山醫(yī)院，廣東 佛山 528000；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280）

目的通過(guò)觀察血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及機(jī)體炎癥因子的改變探討靜脈注射左西孟坦對(duì)膿毒癥休克患者心肌抑制的影響。方法總共納入2014年3月至2015年6月于我院治療的膿毒癥休克患者94例，在相同的基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為接受左西孟坦治療組（觀察組）和多巴酚丁胺治療組（對(duì)照組）；分別觀察兩組患者入組前、治療 3天以及7天各項(xiàng)指標(biāo)的差異。結(jié)果觀察組和對(duì)照組在患者的平均年齡、性別構(gòu)成以及基礎(chǔ)病構(gòu)成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前對(duì)兩組患者的APACHE II評(píng)分、GESVI以及血清PCT、BNP、以及Lac差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3天以后：觀察組BNP水平、Lac以及 cTnl水平顯著低于對(duì)照組，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間GESVI對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。連續(xù)治療6d后，指標(biāo)觀測(cè)結(jié)果顯示：觀察組的 GL以及 GESVI水平顯著高于對(duì)照組水平，BNP水平、Lac以及 cTnl水平顯著低于對(duì)照組，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組與對(duì)照組相比，機(jī)械通氣時(shí)間（P＜0.05）、住院時(shí)間較短（P＜0.05），并且 APACHE II觀察組也較對(duì)照組低（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用左西孟坦治療膿毒癥休克患者的心肌抑制，有利于改善患者的心臟舒張和收縮功能，提高氧代謝，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和 ICU住院時(shí)間，減輕機(jī)制的炎癥反應(yīng)，值得臨床的推廣應(yīng)用。

左西孟坦； 膿毒癥休克； 心肌損傷

膿毒癥（sepsis）是導(dǎo)致急危重癥患者死亡的臨床主要原因，也是 ICU住院患者最常見的死亡原因。過(guò)去幾十年的臨床實(shí)踐也見證了膿毒癥、膿毒休克以及繼發(fā)的多器官功能不全治療方案的改善［1］。然而由于膿毒癥對(duì)心肌抑制而導(dǎo)致的心臟功能不全是目前膿毒癥主要的致死原因之一［2］。膿毒癥、膿毒癥休克誘導(dǎo)的心血管功能的異常以分布性休克以及膿毒性心肌病為特征，包括雙側(cè)心室的收縮和舒張的異常［3］。而膿毒性心肌病的特征主要包括左心室的舒張異常，射血分?jǐn)?shù)的下降，在 7～10d內(nèi)可有好轉(zhuǎn)。在嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒癥休克中，心肌的抑制主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、線粒體功能障礙以及心肌對(duì)鈣離子敏感性的下降［4-5］。左西孟坦是能增加心肌對(duì) Ca2＋的敏感性，在臨床上主要用于治療急性心衰。除了增加心肌的收縮以及血管舒張的作用，左西孟坦同時(shí)也具有抗炎以及抗凋亡的作用［6］。而研究也發(fā)現(xiàn)左西孟坦的應(yīng)用減少了重癥患者以及慢性心衰的患者死亡率［7-8］。然而在實(shí)際的臨床實(shí)踐中，左西孟坦并沒有在 ICU得到廣泛的應(yīng)用。因此，本研究將以我院2014年3月至2015年6月我院收治的膿毒癥休克合并心肌抑制的患者 94例作為研究對(duì)象，并采取前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析方法，分析將左西孟坦應(yīng)用于膿毒癥休克致心肌抑制的具體治療效果，以便能夠?yàn)榕R床治療工作提供參考。

材料和方法

1 研究對(duì)象

總共納入2014年 3月至2015年6月于我院治療的膿毒癥休克患者 94例。入組患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合2012年膿毒癥診治指南中的膿毒癥休克診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，血容量正常，在血管活性藥物的作用下血壓至少大于65mmHg；②在體液復(fù)蘇治療以及血管擴(kuò)張治療后射血分?jǐn)?shù) ＜45%；③毛細(xì)血管再充盈時(shí)間超過(guò)2s，且四肢皮膚出現(xiàn)花斑、厥冷等癥狀；④尿量明顯減少，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查后證實(shí)存在高乳酸血癥；⑤均需要予以機(jī)械通氣治療和入住 ICU救治。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒休克發(fā)病大于24h；②病人年齡小于18歲；③患者既往合并心肌病、心臟瓣膜疾病、心衰；④兩周內(nèi)診斷或者疑似冠脈綜合癥發(fā)作；⑤懷孕；⑥心室流出道梗阻。根據(jù)完全隨機(jī)數(shù)表方法將其劃分為觀察組（左西孟坦治療）、和對(duì)照組（多巴酚丁胺治療）各 47例。兩組的基線資料如表 1所示。

2 治療方法

常規(guī)治療：兩組患者在入組后采用機(jī)械通氣（容控模式下，潮氣量6～8mL／kg，咪達(dá)唑侖、芬太尼誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜）；在發(fā)生膿毒癥休克的 24h內(nèi)給予體液復(fù)蘇、水電解質(zhì)平衡；如果經(jīng)由體液復(fù)蘇尚不能維持血壓的患者，以去甲腎上腺素維持平均動(dòng)脈壓大于65mmHg。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以多巴酚丁胺靜脈泵入治療，維持泵入速率為10μg／（kg·min），維持治療6d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以左西孟坦泵入治療，初次給藥時(shí)維持靜脈泵入速率為 0.2μg／（kg·min），以此泵入速率治療24h，根據(jù)患者實(shí)際病況酌情調(diào)整給藥速率。

3 檢測(cè)指標(biāo)

入組24h內(nèi)、以及治療后 3、6d分別測(cè)量以下指標(biāo)：心室收縮末期容量指數(shù)（GESVI）、血清降鈣素原（PCT）、肌鈣蛋白I（cTn1）、乳酸（Lac）、腦利鈉肽（BNP）進(jìn)行檢測(cè)與記錄。同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后的APACHE II評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及ICU內(nèi)全因病死率。分別對(duì)兩組治療前比較以及兩組治療前后各指標(biāo)進(jìn)行比較。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)分析采用 SPSS17.0作為統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比（%）表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療前對(duì)兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)、APACHE II以及PCT進(jìn)行對(duì)比分析無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療3d以后：觀察組APACHE II評(píng)分、BNP水平、Lac以及 cTnl水平顯著低于對(duì)照組，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間GESVI對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。連續(xù)治療7d后，指標(biāo)觀測(cè)結(jié)果顯示：觀察組的 GL以及GESVI水平顯著高于對(duì)照組水平，BNP水平、Lac以及 cTnl水平顯著低于對(duì)照組，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BNP、cTnl、Lac、PCT水平在治療3d后較基線水平降低（P＜0.01），6d后進(jìn)一步降低（P＜0.01）。

表2 觀察組及對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較（±s）

表2 觀察組及對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較（±s）

注：與基線相比，*P＜0.01

項(xiàng)目 觀察組 對(duì)照組 t值P值GESVI（mL／m2） 基線水平3.94±2.05 2.97 0.003 982.56±188.24 978.34±175.32 0.11 0.91治療后3d 1129.58±206.39 1088.58±164.96 1.06 0.29治療后6d 1257.48±148.30 1136.74±214.5 3.17 0.002 BNP（ng／L） 基線水平 592.08±49.82 601.74±57.04 0.87 0.38治療后3d 287.58±45.39* 462.2±42.10 19.3 ＜0.001治療后6d 210.85±24.57* 325.67±13.85 27.9 ＜0.001 PCT（pg／mL） 基線水平 12.09±3.76 11.86±4.23 0.28 0.78治療后3d 9.21±2.37* 10.21±4.11 1.45 0.15治療后6d 6.45±1.86* 8.76±2.14 5.59 ＜0.001 cTnl（ng／L） 基線水平 2.79±1.04 2.36±1.15 1.90 0.06治療后3d 2.18±0.95* 3.37±1.28 5.12 ＜0.001治療后6d 1.37±0.54* 2.68±0.79 9.39 ＜0.001 Lac（mmol／L） 基線水平 5.12±2.12 5.11±2.01 0.02 0.98治療后3d 3.17±1.35* 4.69±1.98 4.35 ＜0.001治療后6d 2.76±1.80*

表3 兩組機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間和治療后APACHE II對(duì)比（±s）

表3 兩組機(jī)械通氣、ICU住院時(shí)間和治療后APACHE II對(duì)比（±s）

組別 機(jī)械通氣時(shí)間（d） ICU住院時(shí)（d） APACHE II ICU全因病死率（n，%）觀察組（n＝47） 5.0±2.0 6.5±2.0 13.79±3.57 13（27.7）對(duì)照組（n＝47） 8.0±1.0 11.0±2.05 16.39±5.07 19（40.0）T／χ2值 8.04 10.77 15.43 0.19 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.28

觀察組與對(duì)照組相比機(jī)械通氣時(shí)間（P＜0.05）、住院時(shí)間較短（P＜0.05），并且治療 6d后APACHE II評(píng)分觀察組也較對(duì)照組低（P＜0.05）。最終 ICU的全因病死率觀察組低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討 論

膿毒癥休克能導(dǎo)致膿毒性心肌病的發(fā)生，而膿毒性心肌病主要變現(xiàn)為心輸出量的降低，并且能增加膿毒癥休克患者的死亡率［10-11］。強(qiáng)心藥物如多巴酚丁胺以及左西孟坦對(duì)于膿毒癥引起的心功能抑制有較好的治療 作用［9，12-13］。我們 的 研究 發(fā) 現(xiàn)持 續(xù) 多巴酚丁胺以及左西孟坦都能改善膿毒癥患者的心功能。而接受左西孟坦治療的觀察組組較對(duì)照組心功能改善更為明顯。同時(shí)我們的研究也觀察到血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)以及炎癥因子水平在觀察組改善更為明顯，在治療3d血清 BNP、PCT、Lac以及 cTnl水平顯著低于對(duì)照組。治療 6d之后相同的趨勢(shì)更為明顯。GESVI在治療3d的時(shí)候兩組差異并不大，但在持續(xù)治療6d后可見到觀察組的 GESVI較對(duì)照組改善明顯。

研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者、尤其是合并心肌損害的患者BNP水平升高。Post等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比（LVEF＜0.5），膿毒癥休克合并心肌損害組（LVEF＞0.5）BNP升高更為明顯，并且5 d內(nèi)的BNP水平升高可作為患者預(yù)后不良的以及膿毒癥引發(fā)心衰的一個(gè)可靠的指標(biāo)。而Papanikolaou等［15］的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克的患者經(jīng)治療后BNP快速的下降到＜500 ng／L，提示較好的預(yù)后。而在我們的研究中觀察組患者BNP下降的速度較對(duì)照組更為迅速，治療3d幾乎降低到基線水平的50%，并且擁有更好的預(yù)后。因此在臨床實(shí)踐中檢測(cè)BNP并且監(jiān)測(cè)BNP的下降速度顯得尤為重要。PCT由甲狀腺 C細(xì)胞產(chǎn)生，是一種具有 116個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白質(zhì)。PCT一直以來(lái)都被認(rèn)是反映機(jī)體炎癥的理想指標(biāo)，并且研究也發(fā)現(xiàn)其與膿毒癥的預(yù)后相關(guān)［16-17］。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)在持續(xù)治療 6d后，左西孟坦組PCT的降低要優(yōu)于多巴酚丁胺組，也間接說(shuō)明了左西孟坦在抑制機(jī)體炎癥因子方面的優(yōu)勢(shì)。肌鈣蛋白cTnl是反應(yīng)心肌損害的敏感指標(biāo)，也被用于評(píng)價(jià)膿毒癥以及膿毒癥休克的預(yù)后［18］。同樣在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)在左西孟坦治療3d后，cTnl就較基線水平降低，并且與對(duì)照組相比就顯示出能降低 cTnl的優(yōu)勢(shì)。乳酸是機(jī)體無(wú)氧代謝的中間產(chǎn)物，乳酸含量在一定程度上反應(yīng)了機(jī)體微循環(huán)的缺氧情況。乳酸水平的升高也是許多危重疾病的伴隨癥狀和結(jié)果，而持續(xù)性升高的乳酸能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂。國(guó)內(nèi)徐鳳瑞等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸持續(xù)性升高是大面積燒傷患者發(fā)生膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在膿毒癥和膿毒癥休克的患者中，乳酸水平持續(xù)保持較高水平的提示預(yù)后差［20-21］。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)患者乳酸的升高，同樣在觀察組乳酸的下降程度和速度均較對(duì)照組明顯。左西孟坦等降低 PCT、BNP、cTnl、乳酸這一方面和左西孟坦正性肌力作用有關(guān)，左西孟坦直接作用于心肌細(xì)胞橫橋，使鈣結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo)被改變，具有磷酸二酯酶抑制劑的作用，增加了細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷酸水平，具有正性肌力的作用。并且左西孟坦增加心肌收縮功能，但不會(huì)影響收縮時(shí)間，可在不影響心率和心肌耗氧量情況下增加血流和脈搏量，因此改善了膿毒癥心肌病患者心肌的缺氧狀態(tài)。而另外一方面也與其抗炎癥作用有關(guān)，但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究，然而結(jié)合既往的研究以及我們的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟坦有利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。

此外，與對(duì)照組相比，觀察組有著較短的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間。雖然觀察組死亡人數(shù)較對(duì)照組低（13：19），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這主要可能與我們納入的樣本量相對(duì)較小有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步探討左西孟坦是否能夠降低膿毒癥休克心肌抑制患者的死亡率。

綜上所述，應(yīng)用左西孟坦治療膿毒癥休克患者的心肌抑制，有利于改善患者的心臟舒張和收縮功能，提高氧代謝，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和 ICU住院時(shí)間，減輕機(jī)制的炎癥反應(yīng)，值得臨床的推廣應(yīng)用。

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（潘子昂編輯）

Levosimendan Versus Dobutamine in Myocardial Injury Patients with Septic Shock.

WU Guan-qi1，CHANG Ping2
（1.The Affiliated Foshan Hospital of Southern Medical University，F(xiàn)oshan 528000，China；2.Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510280 China）

ObjectiveWe aimed to investigate the effect of levosimendan on biomarkers of myocardial injury and systemic hemodynamics in patients with septic shock.MethodsA total of 94 Patients diagnosis as septic shock and with a low cardiac output were recruited and then divided into two groups randomly：the observation group（given levosimendan）and control group（given dobutamine）.The biomarkers of hemodynamic were tested before treatment and 3 days，6 days after treatment.ResultsThe two groups had similar in APACHE II score，GESVI，BNP level，Lac and cTnl before treatment.Three days after treatment，the serum levels of BNP，Lac and cTnl were lower than that in control group（P＜0.05）.GESVI was similar between two groups（P＞0.05）.Six days after the treatment，GESVI，BNP，Lac and cTnl were lower than that in control group（P＜0.05）.ConclusionCompared with dobutamine，levosimendan reduces biomarkers of myocardial injury，improves systemic hemodynamics in patients with septic shock and reduces the time of mechanical ventilation and the duration of ICU stay.

Levosimendan； Septic shock； Myocardial injury

10.11748／bjmy.issn.1006-1703.2016.12.026

2016-10-10；

2016-10-21

吳冠祺（1980—），男，廣東佛山人，大學(xué)本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)方面的研究。Tel：13631435576